吳琪，王志維

? 綜述 ?

血管中膜與主動脈夾層發(fā)病機制的研究進(jìn)展

吳琪1，王志維1

1 主動脈中膜與血管平滑肌細(xì)胞

1.1 血管平滑肌細(xì)胞特點 血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）是血管中膜中最重要的細(xì)胞成分，具有維持主動脈血管壁正常功能與結(jié)構(gòu)的作用[3]。Lacolley證實VSMC的表型轉(zhuǎn)化對胸主動脈夾層、高血壓等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有著極其重要的作用[4]。影響VSMC表型轉(zhuǎn)化的因素眾多，新近研究表明，MicroRNA（miRNA）對VSMC的表型轉(zhuǎn)化具有重要作用[5]。

1.2 microRNA參與平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化影響中膜功能

miRNA是一組短?。s20～25個核苷酸）的單鏈非編碼RNA，衍生于miRNA前體（pre-miRNA）的一種酶切消化產(chǎn)物，成熟的miRNA組裝到RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物（RNA-induced silencing complex，RISC）中，通過堿基互補配對的方式識別靶mRNA，根據(jù)堿基互補配對的方式不同指導(dǎo)沉默復(fù)合體降解靶mRNA或者阻遏靶mRNA翻譯，調(diào)控靶蛋白的表達(dá)，起到調(diào)節(jié)組織、器官、細(xì)胞的生長的作用[6]。研究發(fā)現(xiàn)，各類miRNA通過影響不同靶基因調(diào)控VSMC的表型轉(zhuǎn)化。Claudio Iaconetti等通過對大鼠頸動脈平滑肌研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-23b通過FOXO4顯著促進(jìn)VSMC中平滑肌α-肌動蛋白（α-actin）及平滑肌肌球蛋白重鏈（MYH11）標(biāo)記基因的表達(dá)，從而促進(jìn)VSMC由合成型向收縮型轉(zhuǎn)化[7]（表1）。Rangrez AY等通過用PI處理VSMC使miRNA223高表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Mef2c及RhoB表達(dá)明顯升高，從而促進(jìn)VSMC由收縮型轉(zhuǎn)化為合成型[8]（表2）。Song等[8]發(fā)現(xiàn)miRNA223通過P13KAKT信號通路，上調(diào)IGF-1R的表達(dá)，從而使VSMC由合成型向收縮型轉(zhuǎn)化[9]。由此可見，同種miRNA可以通過調(diào)控不同的靶蛋白表達(dá)，對VSMC的表型轉(zhuǎn)化起到截然不同的效果。miRNAs與VSMC表型轉(zhuǎn)化的研究，對于進(jìn)一步探究主動脈夾層的發(fā)病機制具有重要意義，同時也為該病的治療提供了新的治療靶點和方法。但是，在主動脈夾層患者中膜VSMC中影響各類miRNAs表達(dá)改變的原因及分子機制還不明了，尚需進(jìn)一步的研究。

表1 各類miRNA介導(dǎo)VSMC由合成型向收縮型轉(zhuǎn)化

表2 各類miRNA介導(dǎo)VSMC由收縮型轉(zhuǎn)化為合成型

2 血管中膜細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白與主動脈夾層

2.1 血管中膜SM22α與主動脈夾層 細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白通過參與VSMC表型轉(zhuǎn)化和主動脈中膜炎癥反應(yīng)等方式影響主動脈中膜的功能和組織結(jié)構(gòu)。Lees Miller等于1987年首次從雞的胃平滑肌中分離出SM22α蛋白[10]。是一種重要的細(xì)胞骨架蛋白，通過與α肌動蛋白相互作用而實現(xiàn)對細(xì)胞骨架重構(gòu)的調(diào)節(jié)。具有嚴(yán)格的細(xì)胞表型特異性和組織特異性。Fu 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，SM22α有actin結(jié)合區(qū)域，SM22α羧基端的154～161位氨基酸序列與羥基端單-C型凝集素受體（CLR）175～195位氨基酸對SM22α的actin結(jié)合活性非常重要，形成一個較大的actin結(jié)合區(qū)域，共同決定SM22α的actin結(jié)合活性，SM22α使actin集結(jié)成束，使得VSMC由合成型向收縮型轉(zhuǎn)化。Morgan等在野生型或G/C阻遏突變的SM22α啟動子LacZ轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)現(xiàn)，KLF4、pELK-1、HDAC2與G/C阻遏原件具有協(xié)同抑制SM22α啟動子的作用，使SM22α表達(dá)下調(diào)，促使VSMC向合成型轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致主動脈中膜功能狀態(tài)降低，主動脈彈性減弱，促進(jìn)主動脈夾層的發(fā)生發(fā)展[12]。Shen 等[13]通過鼠頸動脈剝脫作為動脈損傷模型發(fā)現(xiàn)：SM22基因敲除的（SM22 - / - ）小鼠VCAM1、ICAM1、CX3CL1、CCL2和PTGS2促炎基因表達(dá)增強，且VSMC的SM22α下調(diào)可以通過ROS介導(dǎo)NF-κB途徑的激活，促使主動脈炎癥反應(yīng)的發(fā)生。也為細(xì)胞骨架的重構(gòu)與主動脈炎癥反應(yīng)之間的聯(lián)系提供了證據(jù)[13]?？梢奡M22α可通過影響VSMC表型轉(zhuǎn)換及激活相應(yīng)炎癥反應(yīng)對主動脈中膜的形態(tài)和功能產(chǎn)生影響。

2.2 血管中膜骨橋蛋白與主動脈夾層 骨橋蛋白（OPN）是種磷酸化糖蛋白，主要表達(dá)于合成型VSMC中。Yuan等[14]發(fā)現(xiàn)主動脈夾層患者血清OPNmRNA與正常組相比明顯上升，表明OPN在主動脈疾病的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用。Kyo等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，在人工誘發(fā)的高血壓小鼠或自發(fā)性高血壓小鼠中，當(dāng)VSMC受到機械牽拉時OPN表達(dá)明顯上調(diào)，可見血流動力學(xué)引起的VSMC機械拉伸（MS）可以調(diào)高OPN的表達(dá)。進(jìn)一步用PI3K-Akt抑制劑處理VSMC，OPN表達(dá)降低，可見，PI3K-Akt極可能為OPN的表達(dá)的通路之一。正常高血壓小鼠與自發(fā)性高血壓小鼠中OPN和基質(zhì)金屬蛋白酶-2 （MMP-2）的表達(dá)在主動脈組織明顯提升，OPN與MMP-2表達(dá)在高血壓OPN缺失小鼠明顯降低，MS極有可能通過OPN進(jìn)而影響MMP-2的表達(dá)。總之，MS主要通過PI3K-Akt通路調(diào)控OPN表達(dá)，進(jìn)而通過提高M(jìn)MP-2的表達(dá)導(dǎo)致血管的重塑，影響主動脈中膜的功能狀態(tài)[15]。

細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白通過對VSMC表型及炎癥因子的調(diào)節(jié)，對主動脈中膜甚至主動脈壁全層的結(jié)構(gòu)和功能變化產(chǎn)生重要作用，影響主動脈夾層的發(fā)生發(fā)展。對細(xì)胞骨架蛋白的相應(yīng)研究，在一定程度上對血流動力學(xué)不穩(wěn)定成為主動脈夾層的誘因提供了一定的理論基礎(chǔ)。這不僅為主動脈夾層的治療以及預(yù)防提供了新思路，也為主動脈夾層發(fā)病時快速準(zhǔn)確的篩查提供了新的檢測指標(biāo)。

3 血管中膜炎癥因子與主動脈夾層

隨著對主動脈夾層研究的深入，發(fā)現(xiàn)炎癥因子對于主動脈夾層的發(fā)病具有重要作用。并且，炎癥細(xì)胞及炎癥因子大部分聚集于血管中膜，其可能是主動脈夾層的始動原因之一，也可能是主動脈夾層病發(fā)后的必然結(jié)果。多項研究已證實白介素-6（IL-6）、干擾素-γ（INF-γ）、腫瘤壞死因子（TNF-α），組織生長因子（TGF-β）等炎癥因子與主動脈夾層的發(fā)病有著重要的聯(lián)系[16,17]。

3.1 血管中膜轉(zhuǎn)化生長因子β與主動脈夾層 轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）超家族是一類分泌多肽。其參與了心血管疾病與纖維增生性疾病的發(fā)生發(fā)展[18-20]。Wang等[21]發(fā)現(xiàn)TGF-β可以通過抑制主動脈組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-12的活性進(jìn)而減少基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的生成，同時Jr等[22]發(fā)現(xiàn)TGF-β還可以抑制VSMC分泌MMP-2。TGF-β除了參與血管炎癥反應(yīng)進(jìn)程外，還可以通過PI3K-AKT-ID2信號通路促進(jìn)中膜VSMC細(xì)胞由收縮型轉(zhuǎn)化為合成型。導(dǎo)致血管中膜彈性及收縮能力降低，血管壁薄弱。誘導(dǎo)主動脈夾層的發(fā)生[23]。TGF-β通過激活2種不同的受體：ALKl與ALK5，以2種不同的信號通路調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[24]。同時，由于TGF-β在促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖時會增加主動脈內(nèi)膜與中膜的距離，影響主動脈中膜血供，導(dǎo)致中膜層VSMC的凋亡與壞死。促進(jìn)主動脈夾層的發(fā)生發(fā)展[25,26]。炎癥因子可通過炎癥反應(yīng)以外的方式促進(jìn)主動脈夾層的發(fā)生發(fā)展。

3.2 血管中膜其他炎癥因子與主動脈夾層 Liang等[27]在人氣管平滑肌中的研究發(fā)現(xiàn)磷酸化的p38和JNK途徑是IL-1β誘導(dǎo)MMP-9表達(dá)的主要信號通路，通過該途徑進(jìn)一步激活NF-kB，在形成促炎放大環(huán)的同時，誘使MMP-9的表達(dá)增加，加劇彈性蛋白與纖維蛋白的降解，使得主動脈中膜彈性降低，組織結(jié)構(gòu)薄弱。體外實驗表明，INF-γ可以誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生MMP-9[28]。Chang等[29]研究發(fā)現(xiàn)，INF-γ可通過磷酸化的p38-JNK通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其可能通過該通路誘導(dǎo)主動脈中膜VSMC的凋亡，從而導(dǎo)致主動脈夾層的發(fā)生。細(xì)胞炎癥細(xì)胞因子對主動脈中膜的影響主要通過相應(yīng)細(xì)胞通路實現(xiàn)對基質(zhì)金屬蛋白酶家族（MMPs）的表達(dá)調(diào)控而實現(xiàn)，MMPs通過降解細(xì)胞外基質(zhì)，引起主動脈彈性降低，促進(jìn)主動脈重塑，從而影響主動脈中膜的功能狀態(tài)[30]。

4 血管中膜細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白與主動脈夾層

細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白Fibulin家族共有七位已知成員，均有串聯(lián)重復(fù)的鈣結(jié)合表皮生長因子（cbEGF）樣結(jié)構(gòu)域及一個C末端纖維蛋白模塊[31]。隨著主動脈夾層發(fā)病機制研究的深入，F(xiàn)ibulin在維持主動脈中膜正常形態(tài)以及VSMC的移行、表型轉(zhuǎn)化和分化的作用也逐漸明了。

4.1 血管中膜Fibrillin-1與主動脈夾層 Fibrillin-1分子量為350 kDa，含有2871個氨基酸且富含半胱氨酸的糖蛋白[32]，其合成異常是馬凡綜合征（MFS）發(fā)病的主要原因之一。Fibrillin-1主要通過影響微纖維的合成與裝配從而影響主動脈中膜的結(jié)構(gòu)功能。彈性收縮單位是主動脈中膜的一種功能結(jié)構(gòu)性單位，為SMC和彈性纖維提供了直接的聯(lián)系[30]。其包括47個EGF樣基序和7個TGF-β1結(jié)合蛋白樣基序，大部分EGF樣基序包含一個鈣結(jié)合序列，TGF-β1蛋白樣基序包括8個半胱氨酸[33]。Dietz等[34]研究發(fā)現(xiàn)，一些基因突變通過替換一個半胱氨酸和破壞二硫鍵配對，破壞EGF樣結(jié)構(gòu)域。Whiteman等[35]發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)域的錯誤折疊將影響Fibrilin-1組裝成微纖維及其分泌到ECM中[35]。Suk等[36]在研究在cb-EGF結(jié)構(gòu)域中C1977Y和C1977R的兩個FBN1的錯義突變發(fā)現(xiàn)，突變片段對水解酶敏感性增高，cb-EGF改變了Fibrillin-1結(jié)構(gòu)，使其更易被蛋白酶降解。Fibrillin-1結(jié)構(gòu)發(fā)生改變時，微纖維結(jié)構(gòu)變化，主動脈中膜彈性收縮單位結(jié)構(gòu)功能退化，主動脈中膜功能降低，易致主動脈夾層發(fā)生。

4.2 血管中膜Fibrillin-3與主動脈夾層 以往觀點認(rèn)為Fibulin-3在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中并無明顯作用[37-39]。但最近研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibulin-3與心血管系統(tǒng)有著極大的聯(lián)系，其表達(dá)上調(diào)有益于血管正常功能狀態(tài)維持[40]。但其在血管重構(gòu)中的作用機制并不清楚。在最近研究中，ZHONGWEI LIN將10只 Wistar-Kyoto（WKY）老鼠（對照組）和30只自發(fā)性高血壓的老鼠（SHRs）進(jìn)行針對Fibulin-3研究的實驗。發(fā)現(xiàn)安慰組較注射Fibulin-3對照組的fibulin-3和MMP2/9在蛋白及mRNA在胸主動脈的表達(dá)水平明顯上調(diào)。安慰劑組較對照組活性氧（ROS）明顯上升。這些結(jié)果表明，F(xiàn)ibulin-3可能會通過降低MMP-2/MMP-9的表達(dá)、減輕氧化應(yīng)激從而起到保護(hù)主動脈壁的作用[41]。

4.3 血管中膜Fibrillin-4與主動脈夾層 Huang等通過敲除小鼠編碼Fabulin-4的基因，發(fā)現(xiàn)Fbln4基因突變的小鼠與VSMC收縮基因突變所導(dǎo)致的胸主動脈瘤的血管表型非常相似，認(rèn)為VSMC的內(nèi)在性能和體內(nèi)主動脈瘤發(fā)展存在潛在的聯(lián)系。在主動脈中膜，F(xiàn)abulin-4具有促進(jìn)彈性纖維的形成以及VSMC最終分化、變異等多重作用。在Fbln4缺陷的情況下，VSMC不能完全分化成熟。其正常的表達(dá)對與主動脈壁中膜的功能及組織形態(tài)具有重要作用。該研究為Fibulin-4在主動脈夾層中介導(dǎo)VSMC表型轉(zhuǎn)化進(jìn)而對主動脈夾層的影響提供了證據(jù)。同時在主動脈病變中，先天的Fibulin-4缺失明顯的上調(diào)SMC中p-ERK1/2 的表達(dá)，以及VSMC收縮表型的下調(diào)，并且為ERK1/2作為潛在的升主動脈瘤和主動脈夾層治療和預(yù)防的靶點提供了一個基礎(chǔ)[42]。

4.4 血管中膜Fibrillin-5與主動脈夾層 Fibulin-5是一種細(xì)胞外基質(zhì)中大小為55kD的糖蛋白，主要表達(dá)于富含彈性纖維的組織中，起調(diào)節(jié)血管細(xì)胞行為及彈性纖維沉積作用[43,44]。存在于整個主動脈中膜，對于彈性纖維的形成具有重要作用[45-50]。最新研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibulin-5主要通過整合素α5β1和α4β1與VSMC相結(jié)合，并調(diào)控VSMC行為，抑制其增生，移行、轉(zhuǎn)化[51]。在主動脈夾層患者主動脈免疫組化結(jié)果顯示，F(xiàn)ibulin-5陽性表達(dá)于主動脈壁平滑肌細(xì)胞胞質(zhì)中[52]。且主動脈夾層組與對照組比較，F(xiàn)ibulin-5表達(dá)明顯較少[53]。多項研究表明Fibulin-5與主動脈夾層的發(fā)病及其進(jìn)展有著重要的聯(lián)系，但是現(xiàn)在對于引起Fibulin-5下調(diào)的分子機制尚不明確，進(jìn)一步的研究可促進(jìn)主動脈夾層的預(yù)防以及治療。細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白家族對主動脈中膜的形態(tài)結(jié)構(gòu)具有極其重要的作用，于主動脈夾層的發(fā)病有著緊密的聯(lián)系，在主動脈中膜彈性收縮單位功能的維持、調(diào)控氧化應(yīng)激、炎癥，調(diào)節(jié)VSMC的轉(zhuǎn)化、增殖移行等方面均具有重要作用，現(xiàn)對于其研究尚不廣泛，關(guān)于引起細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白改變的原因尚不清楚，需要進(jìn)行更為深入的研究。

5 結(jié)語

主動脈夾層的發(fā)病是由多種原因?qū)е碌慕Y(jié)果，主動脈中膜作為歷來的研究熱點在一些方面已經(jīng)較為透徹，且現(xiàn)今對主動脈發(fā)病機制的研究已不僅僅局限于主動脈中膜。但是，主動脈中膜在主動脈夾層發(fā)病過程中的重要性不言而喻，并且關(guān)于其發(fā)病機制研究的最終突破點還是存在于中膜研究中，隨著研究水平的不斷深入和新興技術(shù)如蛋白質(zhì)組學(xué)，基因芯片等的提出，有助于對中膜在主動脈夾層發(fā)病機制中的作用進(jìn)行更為深入的探討。

[1] Tang PC,Coady MA,Lovoulos C,et al. Hyperplastic Cellular Remodeling of the Media in Ascending Thoracic Aortic Aneurysms[J]. Circulation,2005,112(8):1098-105.

[2] Schlatmann TJ,Becker AE. Pathogenesis of dissecting aneurysm of aorta. Comparative histopathologic study of significance of medial changes[J]. Am J Cardiol,1977,39(1):21-6.

[3] Waldmüller S,Müller M,Warnecke H,et al. Genetic testing in patients with aortic aneurysms/dissections: a novel genotype/ phenotype correlation[J]. Eur J Cardio Thorac,2007, 31(6):970-5.

[4] Lacolley P,Regnault V,Nicoletti A,et al. The vascular smooth muscle cell in arterial pathology: a cell that can take on multiple roles[J]. Cardiovasc Res,2012,95(2):194-204.

[5] Li P,Zhu N,Yi B,et al. MicroRNA-663 Regulates Human Vascular Smooth Muscle Cell Phenotypic Switch and Vascular Neointimal Formation[J]. Circ Res,2013,113(10):1117.

[6] Zhao Y,Srivastava D. A developmental view of microRNA function[J]. Trends Biochem Sci,2007,32(32):189-97.

[7] Iaconetti C,Rosa SD,Polimeni A,et al. Down-Regulation of miR-23b Induces Phenotypic Switching of Vascular Smooth Muscle Cells in vitro and in vivo[J]. Cardiovasc Res,2015,107(4):522-33.

[8] Song L,Duan P,Guo P,et al. Downregulation of miR-223 and miR-153 mediates mechanical stretch-stimulated proliferation of venous smooth muscle cells via activation of the insulin-like growth factor-1 receptor[J]. Arch Biochem Biophys,2012,528(2):204-11.

[9] Rangrez AY,M'Bayamoutoula E,Metzingerle MV,et al. Inorganic phosphate accelerates the migration of vascular smooth muscle cells: evidence for the involvement of miR-223[J]. Plos One,2011,7(10):397-400.

[10] Lees-Miller JP,Heeley DH,Smillie LB,et al. Isolation and characterization of an abundant and novel 22-kDa protein (SM22) from chicken gizzard smooth muscle[J]. J Biol Chem,1987,262(7):2988-93.

[11] Fu Y,Liu HW,Forsythe SM,et al. Mutagenesis analysis of human SM22: characterization of actin binding[J]. J Appl Physiol,2000,89(5): 1985-90.

[12] Salmon M,Gomez D,Greene E,et al. Cooperative binding of KLF4, pELK-1, and HDAC2 to a G/C repressor element in the SM22α promoter mediates transcriptional silencing during SMC phenotypic switching in vivo[J]. Circ Res,2012,111(6):685-96.

[13] Shen J,Yang M,Ju D,et al. Disruption of SM22 promotes inflammation upon artery injury via NF-κB activation[J]. Circ Res,2010,106(8):1351-62.

[14] Yuan SM,Wang J,Huang HR,et al. Osteopontin expression and its possible functions in the aortic disorders and coronary artery disease[J]. Rev Bras Cir Cardiov,2011,26(2):173-82.

[15] Seo KW,Lee SJ,Ye BH,et al. Mechanical stretch enhances the expression and activity of osteopontin and MMP-2 via the Akt1/AP-1 pathways in VSMC[J]. J Mol Cell Cardiol,2015,85:13-24.

[16] Müller BT,Modlich O,Prisack HB,et al. Gene Expression Profiles in the Acutely Dissected Human Aorta[J]. Eur J Cardiov Prev R,2002,24(4):356-64.

[17] Weis-Müller BT,Modlich O,Drobinskaya I,et al. Gene expression in acute Stanford type A dissection: a comparative microarray study[J]. J Transl Med,2006,4(1):1-16.

[18] Shi Y,Massagué J. Mechanisms of TGF-beta signaling from cell membrane to the nucleus[J]. Cell,2003,113(6):685-700.

[19] Weiss A,Attisano L. The TGFbeta Superfamily Signaling Pathway[J]. Wires Dev Biol,2013,2(1):47-63.

[20] Choi JC,Lemaire SA. Thoracic aortic dissection: genes, molecules, and the knife[J]. Tex Heart Inst J,2011,39(39):838-9.

[21] Wang Y,Hherbin AO. TGF-beta activity protects against inflammatory aortic aneurysm progression and complications in angiotensin II-infused mice[J]. J Clin Invest,2010,120(2):422.

[22] Jr RG,Updike DL,Bullen EC,et al. TGF-beta suppresses the upregulation of MMP-2 by vascular smooth muscle cells in response to PDGF-BB[J]. Am J Physiol-Cell Ph,2010,298(1):191-201.

[23] Zhu SB,Zhu J,Zhou ZZ,et al. TGF-β1 induces human aortic vascular smooth muscle cell phenotype switch through PI3K/AKT/ ID2 signaling[J]. Am J Transl Res,2015,7(12):2764-74.

[24] Goumans MJ,Valdimarsdottir G,Itoh S,et al. Activin receptor-like kinase (ALK)1 is an antagonistic mediator of lateral TGFbeta/ALK5 signaling[J]. Mol Cell,2003,12(4):817-28.

[25] Li D,Zhang C,Song F,et al. VEGF regulates FGF-2 and TGF-beta1 expression in injury endothelial cells and mediatessmooth muscle cells proliferation and migration[J]. Microvasc Res,2009,77(77):134-42.

[26] Moonen JR,Krenning G,Brinker MG,et al. Endothelial progenitor cells give rise to pro-angiogenic smooth muscle-like progeny[J]. Cardiovasc Res,2010,86(3):506-15.

[27] Liang KC,Lee CW,Lin WN,et al. Interleukin-1beta induces MMP-9 expression via p42/p44 MAPK, p38 MAPK, JNK, and nuclear factorkappaB signaling pathways in human tracheal smooth muscle cells[J]. J Cell Physiol,2007,211(3):759-70.

[28] Xiong W,Zhao Y,Prall A,et al. Key roles of CD4+ T cells and IFN-gamma in the development of abdominal aortic aneurysms in a murine model[J]. J Immunol,2004,172(4):2607-12.

[29] Chang YH,Chao Y,Hsieh SL,et al. Mechanism of LIGHT/interferongamma-induced cell death in HT-29 cells[J]. J Cell Biochem,2004, 93(6):1188-202.

[30] Dumont O,Loufrani L,Henrion D. Key role of the NO-pathway and matrix metalloprotease-9 in high blood flow-induced remodeling of rat resistance arteries[J]. Arterioscl Throm Vas,2007,27(2):317-24.

[31] Kobayashi N,Kostka G,Garbe JH,et al. A comparative analysis of the fibulin protein family. Biochemical characterization, binding interactions, and tissue localization[J]. J Biol Chem,2007,282(16): 11805-16.

[32] Davis EC. Smooth muscle cell to elastic lamina connections in developing mouse aorta. Role in aortic medial organization[J]. Lab Invest,1993,68(1):89-99.

[33] Milewicz DM. Identification of defects in the fibrillin gene and protein in individuals with the Marfan syndrome and related disorders[J]. Tex Heart I J,1994,21(1):22-9.

[34] Dietz HC,Saraiva JM,Pyeritz RE,et al. Clustering of fibrillin (FBN1) missense mutations in Marfan syndrome patients at cysteine residues in EGF-like domains[J]. Hum Mutat,1992,1(5):366-74.

[35] Whiteman P,Hutchinson S,Handford PA. Fibrillin-1 misfolding and disease[J]. Antioxid Redox Sign,2006,8(3-4):338-46.

[36] Suk JY,Jensen S,McGettrick AWillis AC,et al. Structural consequences of cysteine substitutions C1977Y and C1977R in calcium-binding epidermal growth factor-like domain 30 of human fibrillin-1[J]. J Biol Chem,2005,279(49):51258-65.

[37] Miosge N,Sasaki T,Chu ML,et al. Ultrastructural localization of microfibrillar fibulin-1 and fibulin-2 during heart development indicates a switch in molecular associations[J]. Cmls-Cell Mol Life S,1998,54(6):606-13.

[38] Giltay R,Timpl R,Kostka G. Sequence, recombinant expression and tissue localization of two novel extracellular matrix proteins, fibulin-3 and fibulin-4[J]. Matrix Biol,1999,18(5):469-80.

[39] Nakamura T,Ruiz-Lozano P,Lindner V,et al. DANCE, a novel secreted RGD protein expressed in developing, atherosclerotic, and balloon-injured arteries[J]. J Biol Chem,1999,274(32):22476-83.

[40] Kobayashi N,Kostka G,Garbe JH,et al. A comparative analysis of the fibulin protein family. Biochemical characterization, binding interactions, and tissue localization[J]. J Biol Chem,2007,282(16): 11805-16.

[41] ?sa Str?m,Olin AI,Aspberg A,et al. Fibulin-2 is present in murine vascular lesions and is important for smooth muscle cell migration[J]. Cardiovasc Res,2006,69(3):755-63.

[42] Huang J,Davis ES. Fibulin-4 deficiency results in ascending aortic aneurysms: a potential link between abnormal smooth muscle cell phenotype and aneurysm progression[J]. Circ Res,2009,106(3):583-92.

[43] Chu Mon Li,Tsuda Takeshi. Fibulins in development and heritable disease[J]. Birth Defects Res A,2004,72(72):25-36.

[44] Argraves WS,Greene LM,Cooley MA,et al. Fibulins: physiological and disease perspectives[J]. Embo Rep,2003,4(12):1127-31.

[45] Starcher BC. Fibulin-5 is an elastin-binding protein essential for elastic fibre development in vivo[J]. Nature,2002,415(6868):168-71.

[46] Qian Z,Davis EC,Richardson JA,et al. Molecular Analysis of Fibulin-5 Function during De Novo Synthesis of Elastic Fibers[J]. Mol Cell Biol,2007,27(3):1083-95.

[47] Freeman LJ,Lomas A,Hodson N,et al. Fibulin-5 interacts with fibrillin-1 molecules and microfibrils[J]. Biochem J,2005,388(1):1-5.

[48] Elhallous E,Sasaki T,Hubmacher D,et al. Fibrillin-1 interactions with fibulins depend on the first hybrid domain and provide an adaptor function to tropoelastin[J]. J Biol Chem,2007,282(12):8935-46.

[49] Kobayashi N,Kostka G,Garbe JH,et al. A comparative analysis of the fibulin protein family. Biochemical characterization, binding interactions, and tissue localization[J]. J Biol Chem,2007,282(16): 11805-16.

[50] Spencer JA,Hacker SL,Davis EC,et al. Altered vascular remodeling in fibulin-5-deficient mice reveals a role of fibulin-5 in smooth muscle cell proliferation and migration[J]. P Natl Acad Sci Usa,2005,102(8):2946-51.

[51] Amanda C,Lomas,Kieran T,et al. Fibulin-5 binds human smoothmuscle cells through α5β1 and α4β1 integrins, but does not support receptor activation[J]. Biochem J,2007,405(3):417-28.

[52] Nakamura T,Lozano PR,Ikeda Y. Fibulin-5/DANCE is essential for elastogenesis in vivo[J]. Nature,2002,415(6868):171-5.

[53] Starcher BC. Fibulin-5 is an elastin-binding protein essential for elastic fibre development in vivo[J]. Nature,2002,415(6868):168-71.

本文編輯：阮燕萍

R543.1

A

1674-4055(2017)05-0625-04主動脈夾層（AD）是一種極其兇險的大血管疾病，起病急驟，死亡率高。典型的主動脈夾層表現(xiàn)為主動脈內(nèi)膜撕裂，血液涌入中膜內(nèi)，主動脈中膜沿長軸分離，形成假腔。其發(fā)病機制尚不明確?，F(xiàn)普遍認(rèn)為主動脈夾層的主要病理改變包括：彈性纖維的碎片化和丟失；蛋白多糖沉積；平滑肌細(xì)胞（SMC）的凋亡與丟失[1]。主動脈中膜存在潛在的結(jié)構(gòu)缺陷可能是主動脈夾層發(fā)生的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)，而隨后的血流動力學(xué)改變對其進(jìn)展起著重要的作用[2]。隨著研究的深入，血管中膜在主動脈夾層發(fā)病中的機制日益受到重視。本文現(xiàn)就主動脈中膜的組織結(jié)構(gòu)及生理功能與主動脈夾層發(fā)病機制的研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)的分析及綜述。

國家自然科學(xué)基金(8157020938)

1430060 武漢,武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管外科

王志維,E-mail:wangzhiwei@whu.edu.cn

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.05.33