非手術非小細胞肺癌的大分割放射治療

李四鳳 綜述， 張鵬， 郎錦義審校

646000四川 瀘州，西南醫(yī)科大學(李四鳳,郎錦義)；610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心；電子科技大學醫(yī)學院(張鵬，郎錦義)

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非手術非小細胞肺癌的大分割放射治療

李四鳳 綜述， 張鵬， 郎錦義△審校

646000四川 瀘州，西南醫(yī)科大學(李四鳳,郎錦義)；610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心；電子科技大學醫(yī)學院(張鵬，郎錦義)

非小細胞肺癌約占原發(fā)肺癌的85%，對于不可手術或拒絕手術的非小細胞肺癌患者，放射治療成為治療的主要手段。隨著影像和放療技術的發(fā)展，大分割放療在非小細胞肺癌中的應用取得了較好的療效。本文旨在對非小細胞肺癌大分割放療的放射生物學基礎和非手術非小細胞肺癌大分割放療的最新臨床研究進行系統(tǒng)性回顧。

非小細胞肺癌; 大分割放療; 放射生物學; 臨床研究

肺癌是全球最常診斷的惡性腫瘤，也是癌癥相關的主要死因[1]，在我國惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率中均位列首位[2]。在原發(fā)肺癌中，非小細胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)的比例超過85%[3]，肺癌的5年生存率(overall survival)約17.4%[4]。NSCLC的治療采用手術、放療、化療、免疫治療和分子靶向治療等的綜合治療，對于可手術切除的患者，手術是首選的治療方法，然而超過半數(shù)患者在診斷時已屬中晚期，手術不可完全切除，還有部分患者拒絕手術，此時放射治療成為治療的主要手段。NSCLC的放射治療主要包括常規(guī)分割放療、大分割放療、超分割放療和立體定向放射治療。大分割放療是相對于常規(guī)1.8～2.0Gy/f的放療，將分次劑量大于2.0Gy的放療稱為大分割放療，臨床研究中的大分割放療的分次劑量常?！?.5Gy[5-6]。下面就NSCLC大分割放療的放射生物學基礎和非手術NSCLC大分割放療的最新臨床研究進行綜述。

1 NSCLC大分割放療的放射生物學基礎

電離輻射作用于生物體可引起一系列的物理、化學和生物效應，直接或間接導致細胞DNA的損傷，最終可導致細胞死亡。放射治療利用放射線的電離輻射殺滅腫瘤細胞，達到治療腫瘤的目的。放療分次照射可引起細胞損傷的修復(Repair)、再群體化(Repopulation)、周期內細胞的再分布(Redistribution)和乏氧細胞的再氧合(Reoxygenation)，上述放射生物學過程相互影響，導致不同組織在放療過程中表現(xiàn)各異，與放射敏感性(Radiosensitivity )一起構成了放射治療5R效應下的劑量分割基礎[7]。

大分割放療的應用是基于正常組織最大耐受毒性，提高治療增益比，其生物學基礎主要包括以下幾個方面：1)腫瘤控制率( tumor control probability，TCP)隨放療有效生物學劑量(biologically effective dose，BED)的提高而提高，大分割放療能夠精確的給予靶區(qū)高劑量，在正常組織耐受的情況下給予腫瘤更高的BED[8-9];2)大分割放療可以縮短治療時間，減少腫瘤再增殖的不利影響?；A研究表明隨放療時間的延長，尤其是放療超過4周，腫瘤倍增時間明顯縮短[10];3)腫瘤組織α/β值大于周圍正常組織，且和周圍組織為并聯(lián)關系，采用大分割的高劑量放療時，有研究表明正常組織能夠耐受比LQ模型預測的更多的劑量[11];4)不同氧合狀態(tài)的腫瘤細胞放射敏感性和單次照射劑量存在相關性，臨床上大分割放療的劑量通常不超過5Gy，主要造成放療敏感的富氧細胞死亡[12]。為保證大分割放療的療效，臨床上已采用多種策略提高組織的氧合以提高放療敏感性，包括：氧氣、氧模擬、替拉扎明等缺氧放療增敏劑的使用;5)常規(guī)分割放療腫瘤細胞的主要死亡方式是增殖性死亡，使用大分割放療還可以促進細胞凋亡和誘導細胞發(fā)生自噬性死亡；此外，大分割放療還可以誘導免疫原性，增強機體免疫系統(tǒng)多腫瘤細胞的識別和殺滅和攻擊，增強抗腫瘤療效[13]。

大分割放療和常規(guī)分割放療生物效應的評估和相互轉化是通過放療生物劑量實現(xiàn)的。目前最常用和普遍接受的生物有效劑量換算模型是LQ模型，它是通過分次劑量、α和β系數(shù)的二階多項式擬合而成的細胞生存曲線[14]。在LQ模型的基礎上發(fā)展出了等效生物劑量BED的計算公式(如下)，可以在臨床上精確的描述放療生物效應和重要放療參數(shù)之間的關系[15-16]，并突破性的用α/β值表示不同組織修復放射損傷的能力，較好的解釋了正常組織和腫瘤組織放療反應的差異。例如：常規(guī)分割放療2Gy/f，總劑量60Gy，放療次數(shù)為30次，生物有效劑量BED(α/β值=10)為72Gy；相同物理劑量60Gy，大分割放療2.5Gy/f，次數(shù)為24次，生物有效劑量BED(α/β值=10)為75Gy；當分次劑量增加到3Gy/f時，只需20次放療，而生物有效劑量BED(α/β值=10)為78Gy。因此在相同物理劑量的放療時，采用大分割放療不僅可以減少放療次數(shù)，還可以提高治療的有效劑量。

備注：n為分割總次數(shù)，d為分次劑量，腫瘤及早反應組織的α/β值=10，晚反應組織的α/β值=3。

2 非手術NSCLC大分割放療的臨床應用

基礎研究表明采用大分割放療保證BED的同時可縮短放療時間，減少腫瘤修復和再增殖，有利于提高患者OS，在臨床上還可節(jié)省治療費用。在過去的30年，我國放療技術的取得了長足的進步，到2015年，調強放射治療(IMRT)和圖像引導 調強放射治療(IGRT)所占比例分別達到了50.1%和31.5%[17]。放療技術的進步使得更高單次劑量的胸部放療得以實現(xiàn)，在提高靶區(qū)劑量的同時，可以嚴格限制危及器官的受量，可能有利于提高療效而不增加治療不良反應。大分割放療在非手術NSCLC中的主要應用包括cT1-3N0M0期患者的單純大分割放療，局部晚期NSCLC患者的大分割放療聯(lián)合化療及晚期NSCLC患者的大分割放療。

2.1 cT1-3N0M0期NSCLC的單純大分割放療

不可手術的早期NSCLC，使用大分割放療和SBRT優(yōu)于常規(guī)分割放療，而SBRT治療的腫瘤控制率高達90%，長期生存率與手術相當，因此被NCCN指南和ESMO指南推薦為該類患者的首選治療方法[3,18-19]。有研究報道對中央型或較大(>5cm)腫瘤行SBRT存在放射性肺炎和呼吸道狹窄的風險，并可能導致呼吸困難，患者耐受性低[20]。因此，有研究者使用大分割放療治療不適合手術或不能耐受SBRT的cT1-3N0M0期NSCLC患者。

Cho等[21]回顧性研究124位cT1-3N0M0期NSCLC患者，將其分為3組：組1(2001～2010年,n=79)放療60Gy/20f；依據(jù)放射性食管炎的發(fā)生風險將2011年后治療的患者分為兩組，組2放療60Gy/20f(n=20,靠近食管<1.5cm)，組3放療60Gy/15f(n=25，遠離食管≥1.5cm)。中位隨訪時間16.7個月，2年LC,無進展生存(progression-free survival， PFS)和OS分別為62.6%, 39.1%和59.1%，組3患者的OS明顯高于組1和組2(P=0.002)，而三組患者放射性肺炎的發(fā)生率和嚴重程度無顯著差異(P=0.596)。作者認為對遠離食管(≥1.5cm)的病灶行大分割放療時，采用60Gy/15f而不是60Gy/20f安全性更佳，方便且節(jié)省費用，據(jù)韓國醫(yī)保統(tǒng)計，組3每位患者的放療費較另兩組減少約22.5%。

Cheung等[22]進行了一項多中心研究評價大分割放療對周圍型cT1-3N0M0患者的療效(n=80)，采用三維適形放療(Three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)60Gy/15f，中位隨訪時間49個月，2年LC和OS分別為87.4%和68.7%；最常見的≥3級不良反應為：呼吸困難(13.8%)和肺炎(10%)。Dongryul等[23]則回顧分析大分割放療對于中央型cT1-3N0M0患者的療效(n=60)，放療3Gy/f，44位(73.3%)患者放療總劑量60Gy，14位(23.3%)患者放療總劑量54Gy，2位(3.3%)患者放療<54Gy，中位隨訪時間18個月，2年LC和OS分別為57.9%和59.6%，5年LC和OS分別為50.1%和33.5%，僅3位患者出現(xiàn)3級放射性肺炎。這兩項研究都報道了較好的腫瘤控制和OS，且嚴重放療不良反應發(fā)生較少。

對不可手術及不能耐受SBRT的中央型或較大的cT1-3N0M0期NSCLC患者，大分割放療可作為一種治療選擇，總劑量60Gy，放療20次的方案，在這類患者中獲得了較好的療效。此外，在放療總劑量不變的情況下，放療次數(shù)減少到15次時對遠離食管病灶仍是安全的，甚至療效更佳，但這仍需進一步的隨機研究以證實。

2.2 局部晚期NSCLC的大分割放療聯(lián)合化療

不可手術的局部晚期NSCLC常規(guī)放療60～66Gy，同步鉑類為基礎的雙藥化療是首選治療方法，報道的5年OS為16%[24-25]。多項大分割放療聯(lián)合化療治療局部晚期NSCLC的研究都取得了不錯的療效，放射不良反應可耐受，且嚴重放療不良反應的發(fā)生率低。

Maguire等[26]采用55Gy/20f的放療聯(lián)合3～4周期同步或序貫化療治療一般狀況好的III期不可手術NSCLC患者，比較治療相關死亡率、毒性及生存，結果同步組(n=70)和序貫組(n=60)患者2年OS分別為50%和46%，治療相關死亡率為2.9%和1.7%，且兩組毒性反應相似≥3級食管炎發(fā)生率為8.8%和8.5%。Zhu等[27]研究了加速大分割放療聯(lián)合序貫化療的安全性和有效性，納入34位局部晚期NSCLC患者，采用3D-CRT放療分2階段進行，分別給予50Gy/20f和15～18Gy/5～6f兩種處方劑量，總劑量65～68Gy(BED10=78～80Gy)，不進行選擇性淋巴結照射(elective nodal irradiation ENI)，所有患者行2周期誘導化療，放療結束后再輔助化療1～2個周期(n=31)。中位隨訪時間20個月，3年OS為32.1%，1,2,3年局部無進展生存(locoregional progression-free survival,LR-PFS )分別為69.6%，60.9%和60.9%，3位患者出現(xiàn)3級放射性不良反應。作者認為不進行ENI的加速3D-CRT聯(lián)合序貫化療可用于局部晚期NSCLC患者，研究中未行ENI可能是患者能夠對高劑量大分割放療聯(lián)合化療耐受的重要原因。

有中國研究者進行大分割3D-CRT聯(lián)合同步化療治療III期不可手術NSCLC患者的研究。I期[28]劑量爬坡試驗，同步鉑類為基礎的雙藥化療至少1個周期，患者最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)69Gy/23f。II期研究[29]中進一步評估該方案的安全性和療效，在納入12例患者時提早關閉，主要是由于觀察到嚴重的放射性食管炎(5/12)和放射性肺炎(2/7)。分析嚴重放射副反應的發(fā)生主要原因是：1)69Gy/23f(3Gy/f)的放療方案導致食管的單次和總受照劑量都很高；2)全組41.7%的患者伴有超過4站的淋巴結轉移，50%的患者淋巴結分期為N3，因此縱隔的放療范圍廣；3)41.7%的患者有7區(qū)淋巴結轉移，放療中鄰近的食管容易接受到過高的劑量。此外，研究中發(fā)生了2例3級放射性肺炎(16.7%)，由于目前尚無預防和減輕放射性肺炎的有效方法，因此對大分割放療中可能發(fā)生的嚴重放射性肺炎因高度警惕。

大分割放療在非手術局部晚期NSCLC的臨床研究中，多數(shù)顯現(xiàn)出了好的腫瘤控制和可耐受的副反應，為這類患者提供了新的治療選擇，但目前這些研究多局限為回顧性研究及I/II期臨床研究，樣本量少、缺乏隨機對照。對伴有廣泛縱隔淋巴結轉移的患者，大分割放療仍難以嚴格限制危及器官的受量，因此不建議對這類患者行高劑量的同步放化療。此外，進行大分割放射治療時還應不斷優(yōu)化放療計劃，保證放療質量[30]。

2.3 晚期NSCLC的大分割放療

晚期NSCLC的主要治療手段是姑息化療和生物靶向治療，中位生存時間約8～11個月，長期生存的機會小[31]。大分割放療在轉移性NSCLC中可用于上腔靜脈綜合征的處理，也可用于肺部病灶的姑息性或根治性治療。

李小明等[32]研究不同3D-CRT方案治療上腔靜脈綜合癥，研究中放療分別采用3.5Gy/f的大分割放療和2Gy/f的常規(guī)分割放療及大分割放療聯(lián)合常規(guī)分割放療三種方案。結果采用大分割放療1周患者的癥狀緩解率為96.6%，明顯高于常規(guī)分割放療53.3%(P<0.05)；大分割聯(lián)合常規(guī)分割放療3月后的復發(fā)率(6.6%)低于大分割組的(60.0%)及常規(guī)分割組(46.7%)(P<0.05)。認為使用大分割結合常規(guī)分割3D-CRT治療，癥狀緩解優(yōu)于常規(guī)分割放療，復發(fā)率低于大分割治療。

有研究表明對伴有寡轉移的NSCLC患者行根治性治療可獲得長期生存[33]。Ruysscher等[34]發(fā)現(xiàn)寡轉移NSCLC患者行根治性治療后PFS具有統(tǒng)計學意義的延長，認為有必要在治療前區(qū)分出這一有利亞組。Griffioena等[35]回顧兩個中心治療伴有1～3個轉移灶的NSCLC患者，對其所有病灶行根治性治療(n=61)。病灶手術切除或放療≥39Gy/13f時認為其根治，絕大多數(shù)患者(52/61人)行放化療，放療中位劑量60Gy。隨訪26.1個月，中位生存時間13.5個月，中位PFS時間6.6個月；1年和2年OS分別為54%和38%。研究發(fā)現(xiàn)選擇伴有1～3個轉移灶的NSCLC患者行根治性治療會帶來好的2年生存，多因素分析發(fā)現(xiàn)胸腔內疾病狀態(tài)、放療靶區(qū)的大小和病灶的可切除性是影響OS的陽性因素。

NCCN指南[3]認為對晚期NSCLC可采用姑息性放療，放療劑量和分次應根據(jù)治療目的、癥狀等個體化給予，短程的大分割放療在體能狀態(tài)差或預期壽命短的患者中為首選。對于體能狀態(tài)好的患者，更高的劑量、更長療程的胸部放療(如≥30Gy/10f)與患者的生存和癥狀改善相關。大分割放療雖然在非手術NSCLC的各個分期中都具有一定的使用價值并取得了不錯的療效，但是并未被常規(guī)推薦的原因主要有：1.對于早期不可手術的NSCLC，SBRT采用更高的單次劑量具有更高的BED，且副反應較少，因此大分割放療只能作為備選方案；2.對于不可手術的局部晚期NSCLC，高劑量的放療聯(lián)合化療尤其是同步化療存在放療副反應增加的風險，甚至具有潛在毒性，尤其是廣泛縱膈轉移的患者危及器官的受量過高出現(xiàn)嚴重副反應的可能性更大；3.晚期患者的治療仍以姑息化療和生物靶向治療為主，大分割放療的使用范圍有限，其應用主要針對上腔靜脈綜合征的處理，在提高患者長期生存和生活質量中的價值仍不明確。

3 結 語

隨著影像和放療技術的進步，大分割放療已成為非手術NSCLC患者的一種安全有效的治療選擇，基礎和臨床研究表明大分割放療相對于常規(guī)分割放療在保證放療等效生物劑量的同時可縮短放療時間，減少腫瘤修復和再增殖，提高腫瘤控制率，節(jié)省治療費用。大分割放療為早期不可手術及不能耐受SBRT治療的NSCLC患者提供了一種治療選擇；對于不可手術的局部晚期的NSCLC，大分割放療聯(lián)合化療已經(jīng)取得了一定的療效，但對于廣泛縱隔轉移的患者其應用仍需謹慎；此外大分割放療已應用于晚期NSCLC上腔靜脈綜合征的處理和根治性或姑息性的抗腫瘤治療。大分割放療的最佳分割次數(shù)和分割劑量變化較大，需進一步的臨床研究以明確。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應責任；

利益沖突：本文全部作者均認同文章無相關利益沖突；

學術不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學術不端文獻檢測系統(tǒng)學術不端檢測；

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。

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HypofractionatedRadiotherapyforNon-surgicalNonSmallCellLungCancer

Li Sifeng1，Zhang Peng2，Lang Jinyi1,2△

(1.Departmentofoncology,AffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou64600,Sichuan，China; 2.DepartmentofRadiationOncology,SichuancancerhospitalandResearchInstitution;SichuanCancerControlandPreventionCenter;MedicalCollegeofElectronicScienceandTechnologyUniversity,Chengdu610041,SichuanChina)

Non small cell lung cancer (NSCLC) accounts for 85% of primary lung cancer. For patients with inoperable or refused surgical NSCLC, radiotherapy has become the main therapeutic method. With the development of radiotherapy technology, hypofractionated radiotherapy has achieved good curative effect in NSCLC. This article aims to systematically review the basis of radiobiology and the latest clinical researches of non-surgical NSCLC treated by hypofractionated radiotherapy.

Non small cell lung cancer; Hypofractionated radiotherapy; Radiobiology; Clinical research

2017- 01- 21 [

] 2017- 04- 29

四川省科技廳支撐項目(編號：No2015SZ 0053，No2014SZ0148)

△郎錦義，Email:lang610@163.com

R737.9

A

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