曹雪+廖加群+魯亮

摘要：目的 評價局部晚期宮頸癌術前新輔助化療（NACT）的近期療效并探討其對臨床病理特征的影響。方法 以2010年2月～2014年7月貴州省人民醫(yī)院收治的168例IB-IIB期宮頸癌初治患者為研究對象進行回顧性非隨機對照研究，根據(jù)是否行術前新輔助化療分為研究組（NACT+S組）45例和對照組（S組）123例。以RECIST1.1為標準評價新輔助化療的近期療效，然后收集兩組的手術時間、術中出血量及多項臨床病理特征結果進行比較研究。結果 兩組的年齡、病理類型構成及手術方式等基線指標相當，具可比性。NACT+S組患者新輔助化療的臨床總有效率為73.33%（33/45），均為部分緩解（PR）。NACT+S組的平均手術時間和術中出血量與S組相比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。NACT+S組中IIB期患者比例（44.44%）明顯高于S組（7.32%），然而其中-低/低分化病例所占的比例（24.44%）明顯低于S組（45.53%），且深間質浸潤（64.44% vs 81.30%）、宮旁浸潤（6.67% vs 20.33%）、神經侵犯/脈管癌栓（22.22% vs 39.84%）、陰道殘端/壁切緣陽性（6.67% vs 20.33%）、盆腔淋巴結轉移（22.22% vs 40.65%）的發(fā)生率均顯著低于S組。結論 局部晚期宮頸癌患者術前行新輔助化療后大部分可獲得部分緩解的療效，并可降低深間質浸潤、宮旁浸潤、神經侵犯/脈管癌栓、切緣陽性、盆腔淋巴結轉移的發(fā)生率。

關鍵詞：宮頸癌；新輔助化療；臨床病理特征

中圖分類號：R737.33 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）13-0059-04

Abstract：Objective To evaluate the short-term efficacy of neoadjuvant chemotherapy（NACT）in locally advanced cervical cancer and to explore its effect on clinicopathological features.Methods 168 patients with stage IB-IIB cervical cancer in February 2010～July 2014 in Guizhou People's Hospital were initially treated as a research object of retrospective non randomized studies，according to whether the preoperative neoadjuvant chemotherapy were divided into study group（NACT+S group）45 cases and control group（S group）123 cases.The recent curative effect evaluation based on RECIST1.1 standard neoadjuvant chemotherapy，and then collected the operation time of the two groups，the amount of intraoperative bleeding and other clinical and pathological features were compared between two groups.Results The age，pathological type and surgical approach of the two groups were comparable and comparable.The total effective rate of neoadjuvant chemotherapy in patients with NACT+S group was 73.33%（33/45），which was partial remission（PR）.There was no significant difference in the average operation time and intraoperative blood loss between the NACT+S group and the S group（P>0.05）.The percentage of patients with stage IIB in the NACT+S group（44.44%）was significantly higher than that in the S group （7.32%）. However， the proportion of low/low differentiated cases accounted for （24.44%）was significantly lower than that of S group （45.53%），and deep stromal invasion（64.44%vs81.30%），parametrial infiltration（6.67%vs20.33%），nerve invasion/cancer embolus （22.22%vs39.84%），vaginal stump/wall positive margin（6.67%vs20.33%），pelvic lymph node metastasis（22.22%vs40.65%）and the incidence were significantly lower than S group.Conclusion Patients with locally advanced cervical cancer before surgery after neoadjuvant chemotherapy most therapeutic effect can be obtained partial remission，and can reduce the depth of stromal invasion，parametrial invasion，perineural invasion/vascular invasion，positive margin，the incidence of pelvic lymph node metastasis.

Key words：Cervical cancer；Neoadjuvant chemotherapy；Clinicopathological features

宮頸癌是全球婦女第四常見惡性腫瘤[1-2]，85%的宮頸癌病例出現(xiàn)在發(fā)展中國家，為婦女癌癥死亡的首要原因[3]。在我國宮頸癌位列婦女惡性腫瘤發(fā)病第5位、死亡第8位，近年來隨著宮頸癌篩查的廣泛普及和診治水平的提高，我國宮頸癌死亡率呈下降趨勢，但是發(fā)病率呈上升趨勢，宮頸癌仍是一個主要且重要的健康問題[4-5]。局部晚期宮頸癌廣義上指IB2-IVA期，狹義上指局部腫瘤大于等于4 cm的臨床早期（IB-IIA期）宮頸癌[6]，該類患者雖然病期早，但由于局部腫瘤體積大，易局部復發(fā)及遠處轉移，預后較差[7]，目前仍無公認的最佳治療模式。

新輔助化療（Neoadjuvant chemotherapy，NACT）是指在實施局部治療（手術或放療）之前給予的化療，1983年Friedlander首次報道了NACT在宮頸癌中的應用[8]，此后NACT逐漸應用于局部晚期宮頸癌，然而NACT在宮頸癌治療中的作用尚存在爭議。本文回顧性分析了我院168例IB-IIB期宮頸癌患者的臨床資料，以期探討新輔助化療在局部晚期宮頸癌治療中的作用。

1 資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2010年2月～2014年7月貴州省人民醫(yī)院收治的168例IB-IIB期（FIGO 2009臨床分期）宮頸癌初治患者的臨床資料。研究組為新輔助化療聯(lián)合手術治療的45例患者（以下簡稱為NACT+S組），對照組為直接行手術治療的123例患者（以下簡稱為S組）。所有患者均在手術治療后于該院腫瘤科行輔助放療/放化療。

1.2方法

1.2.1新輔助化療 45例接受新輔助化療的患者中有14例行經皮雙側子宮動脈介入栓塞化療術，其中行表/吡柔比星+順鉑方案5例、博來霉素+異環(huán)磷酰胺+順鉑方案1例、紫杉醇單藥方案4例、順鉑單藥方案4例；有31例行全身靜脈化療，其中行紫杉醇+鉑類（順鉑/卡鉑/洛鉑/奈達鉑）29例、氟尿嘧啶+卡鉑1例、順鉑+異環(huán)磷酰胺+氟尿嘧啶1例?；熤芷跀?shù)：1～2周期。

1.2.2手術治療 NACT+S組在接受新輔助化療后2～3 w行手術治療。手術方式：經腹/腹腔鏡下廣泛性子宮切除術+盆腔淋巴結清掃術。

1.3研究指標

以患者的年齡、臨床分期、病理類型、手術方式（經腹/腹腔鏡下）作為基線指標評估兩組的可比性。以RECIST 1.1作為新輔助化療的近期療效評價標準，臨床總有效率=完全緩解（CR）率+部分緩解（PR）率[9]。另外比較了兩組資料的手術時間及術中出血量有無差異。最后收集兩組患者的臨床病理特征進行比較分析，包括：組織學分級、間質浸潤深度、宮體、宮旁浸潤、神經侵犯/脈管癌栓、陰道殘端/壁切緣情況、盆腔淋巴結轉移等。

1.4統(tǒng)計學方法

統(tǒng)計軟件為SPSS 19.0。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗判斷定量資料是否服從正態(tài)分布。兩組獨立定量資料的比較運用Student's t檢驗（正態(tài)分布）或Mann-Whitney U檢驗（非正態(tài)分布）。兩組獨立二分類、有序多分類資料的比較運用卡方（χ2）檢驗，無序多分類資料的比較運用Kruskal-Wallis檢驗。P值<0.05被認為是具有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1兩組資料的基線評估

NACT+S組患者的平均年齡為（44.61±8.05）歲，S組為（44.86±8.05）歲，兩組比較P=0.86，無統(tǒng)計學差異。NACT+S組患者的病理類型構成為：鱗癌80%、腺癌15.56%、腺鱗癌4.44%，S組為鱗癌78.05%、腺癌13.82%、腺鱗癌8.13%，兩組比較P=0.70，無統(tǒng)計學差異。NACT+S組中經腹手術占60%、腹腔鏡下手術占40%，S組中分別為73.98%和26.02%，兩組比較P=0.09，無統(tǒng)計學差異。綜上所述，兩組患者在年齡、病理類型構成及手術方式方面的差異無統(tǒng)計學意義，可認為上述基線狀態(tài)相當。另外，NACT+S組中IB期占20%、IIA期35.56%、IIB期44.44%，S組中三期構成比分別為53.66%、39.02%、7.32%，兩組比較P<0.001，具有統(tǒng)計學差異；具體來看，NACT+S組中的IB期比例明顯少于S組，而IIB期比例明顯多于S組，兩組的IIA期比例相近，見表1。

2.2新輔助化療的近期療效評價

NACT+S組患者共45例，行新輔助化療后達到完全緩解（CR）0例，部分緩解（PR）33例，穩(wěn)定（SD）12例，進展（PD）0例，臨床總有效率為73.33%。

2.3手術時間及術中出血量

NACT+S組的平均手術時間為（230.38±41.57）min，S組為（220.15±41.71）min，NACT+S組用時稍多，但兩組比較P=0.28，差異無統(tǒng)計學意義。NACT+S組術中出血量的中位數(shù)為400ml（150～2500ml），S組為600ml（100～2800ml），NACT+S組術中出血量少于S組，但兩組比較P=0.548，差異無統(tǒng)計學意義。由此可推斷術前新輔助化療不會延長手術時間，亦不會增加術中出血量。

2.4術后病理特征

NACT+S組中高-中/中分化病例占75.56%、中-低/低分化占24.44%，S組中分別為54.57%、45.53%，兩組比較P=0.02，差異有統(tǒng)計學意義。NACT+S組中出現(xiàn)深間質浸潤（在本研究中癌浸潤深度>1/2肌層或侵及宮頸壁中、外1/3均被視為深間質浸潤，余為淺間質浸潤）的患者占64.44%、淺間質浸潤35.56%，而S組中分別為81.30%、18.70%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，P=0.038。NACT+S組宮體浸潤陽性比例為13.33%，S組為18.70%，P=0.50，無統(tǒng)計學差異。NACT+S組宮旁浸潤陽性比例為6.67%，S組為20.33%，兩組比較P=0.037，差異具有統(tǒng)計學意義。NACT+S組中出現(xiàn)神經侵犯和/或脈管癌栓的病例數(shù)占22.22%，S組中此比例為39.84%，兩組比較P=0.037，具有統(tǒng)計學差異。NACT+S組中術后陰道殘端/壁切緣陽性比例為6.67%，S組為20.33%，P=0.037，差異具有統(tǒng)計學意義。NACT+S組中出現(xiàn)盆腔淋巴結轉移的患者占22.22%，而S組中占40.65%，兩組比較P=0.03，具有統(tǒng)計學差異，見表2。

總體來說，NACT+S組與S組相比，中-低/低分化患者的比例以及出現(xiàn)深間質浸潤、宮旁浸潤、神經侵犯和/或脈管癌栓、切緣陽性、盆腔淋巴結轉移的患者比例較低。

3 討論

目前新輔助化療后再行手術已經在放射治療不可實施的地方應用，大多數(shù)學者認為術前新輔助化療主要適用于IB2-IIA期巨塊型宮頸癌患者[10-11]。而應用術前新輔助化療的目的在于：①在局部治療（手術或放療）之前，腫瘤的血管網尚未被破壞，化療藥物易進入瘤體，更能發(fā)揮藥物的殺瘤作用。②縮小腫瘤體積，為不能手術者創(chuàng)造手術機會，并可改善腫瘤的局部情況，有利于腫瘤的完全切除、提高手術質量；③降低腫瘤細胞活力，清除或抑制亞臨床病灶（包括微轉移灶），從而降低術中腫瘤播散、術后轉移及局部復發(fā)的幾率。④減少腫瘤中乏氧細胞的比例，增加腫瘤的放射敏感性。⑤客觀評價腫瘤對化療的反應性，從而為預后評估及下一步治療方案的選擇提供依據(jù)[10，12-13]。

但是對于新輔助化療的作用目前仍存在較大爭議。就近期療效而言，作用較為肯定，有文獻報道以鉑類為基礎的聯(lián)合化療方案有效率在80%以上，其中完全緩解率可達9%～18%[14-15]，另有報道顯示以順鉑為基礎的諸多聯(lián)合化療方案總有效率在45%～95%[12]，而本研究中45例行新輔助化療患者的臨床總有效率為73.33%（33/45），與文獻報道相近，但本研究中患者的化療給藥途徑、方案不盡相同，分析上可能存在一定偏差，但是新輔助化療能夠縮小腫瘤體積這一作用是明確的。除了縮小瘤體，亦有報道顯示新輔助化療可以減少盆腔淋巴結轉移、宮旁浸潤、脈管受侵、深肌層浸潤等不良預后相關病理特征的發(fā)生率[10，12-13，16-17]，而本研究的分析結果與其相一致，有趣的是本研究中雖然NACT+S組中IIB期患者的比例明顯高于S組、IB期患者的比例明顯低于S組，但中-低/低分化患者的比例及出現(xiàn)深間質浸潤、宮旁浸潤、神經侵犯和/或脈管癌栓、切緣陽性、盆腔淋巴結轉移這些不良預后病理特征的患者比例卻低于S組，由此佐證術前新輔助化療可減少局部晚期宮頸癌患者出現(xiàn)上述不良預后病理特征的發(fā)生率。就遠期療效而言，爭議較大，一部分研究顯示術前應用新輔助化療可使患者獲益。例如Sardi等人的研究發(fā)現(xiàn)術前新輔助化療可延長IB2期患者的總生存期及無瘤生存期[18]；Cai等人的研究發(fā)現(xiàn)術前新輔助化療組的5年總生存率為84.6%，而對照組為75.9%，差異具有統(tǒng)計學意義[19]；另有一項針對106例IB期宮頸癌的研究，對術前聯(lián)合順鉑+氟尿嘧啶化療和單純手術治療進行了比較，結果顯示術前新輔助化療可改善患者的5年生存率[20]。另一部分研究表明術前新輔助化療并未顯示出在改善遠期療效上的優(yōu)勢。如美國婦科腫瘤協(xié)作組的一項隨機對照臨床試驗納入了288例IB2期患者，隨訪了62個月后發(fā)現(xiàn)術前新輔助化療+手術組和單純手術組相比在復發(fā)率、生存率上相近；Katsumatea等人對134例IB2-IIB期患者進行了前瞻性的臨床隨機試驗，結果發(fā)現(xiàn)新輔助化療聯(lián)合手術與單純手術治療相比，在提高生存率方面有并無益處[13]；另一項對IB1-IIA期宮頸癌患者數(shù)據(jù)的Meta分析發(fā)現(xiàn)新輔助化療雖然可減少腫瘤的大小和轉移，但在總生存期方面無明顯優(yōu)勢；本研究由于時間關系在遠期療效評價上尚未得到相關數(shù)據(jù)，有待擴大樣本量及更長時間的追蹤隨訪。

綜上所述，術前新輔助化療可縮小瘤體、降低不良預后病理特征的發(fā)生率，但其應用仍存在風險和爭議，一方面對于化療不敏感的患者將會延誤其手術時機，甚至會加速腫瘤生長，導致病情進展，另一方面由于術前新輔助化療會影響術后病理特征，使得評價術后是否需輔助治療的指標更加復雜化，亦可能導致過度治療。筆者認為需合理看待新輔助化療在宮頸癌中的作用，不能盲目地對所有患者進行新輔助化療，也不能將新輔助化療的作用全盤否定，未來的研究方向可著重于找出宮頸癌新輔助化療的最佳適應人群，例如可進行基礎研究找出術前新輔助化療敏感性的分子預測指標，評價各種化療方案的優(yōu)劣找出相對敏感、有效的方案，或進行生物信息學研究建立新輔助化療有效性的預測分析模型等，以期為新輔助化療在宮頸癌中的應用找到最合適的位置，為患者帶來最大的生存獲益。

參考文獻：

[1]Kamangar F，Dores G M，Anderson W F.Patterns of cancer incidence，mortality，and prevalence across five continents：defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world[J].J Clin Oncol，2006，24（14）：2137-2150.

[2]Parkin D M，Bray F，F(xiàn)erlay J，et al.Global cancer statistics，2002[J].CA Cancer J Clin，2005，55（2）：74-108.

[3]Jemal A，Bray F，Center M M，et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

[4]陳萬青，鄭榮壽，張思維，等.2012年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J].中國腫瘤，2016（01）.

[5]應倩，夏慶民，鄭榮壽，等.中國2009年宮頸癌發(fā)病與死亡分析[J]. 中國腫瘤，2013（08）.

[6]邢艷，吳玉梅.局部晚期宮頸癌新輔助化療研究進展[J].腫瘤學雜志， 2014（12）.

[7]趙群，邢艷，耿宇寧，等.局部晚期宮頸癌新輔助化療后臨床病理分析[J].北京醫(yī)學，2015（07）.

[8]Friedlander M L，Atkinson K，Coppleson J V，et al.The integration of chemotherapy into the management of locally advanced cervical cancer：a pilot study[J].Gynecol Oncol，1984，19（1）：1-7.

[9]陳慧君，吳緒峰，梁川，等.新輔助化療在局部晚期宮頸癌中的療效觀察[J].中國腫瘤臨床，2007（04）.

[10]郝敏，張娜.宮頸癌新輔助化療與同步放化療[J].中國實用婦科與產科雜志，2010（03）.

[11]Mousavia A S，Vahidi S，Karimi-Zarchi M，et al.Response to neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel and cisplatin in locally advanced cervical cancer[J].Eur J Gynaecol Oncol，2013，34（6）：527-531.

[12]劉繼紅，熊櫻.對宮頸癌新輔助化療臨床價值的評價[J].中國婦產科臨床雜志，2008（03）.

[13]黃清華，李力.宮頸癌新輔助化療臨床研究現(xiàn)狀[J].國際婦產科學雜志，2009（05）.

[14]Aoki Y，Tomita M，Sato T，et al.Neoadjuvant chemotherapy for patients younger than 50 years with high-risk squamous cell carcinoma of the cervix[J].Gynecol Oncol，2001，83（2）：263-267.

[15]Benedetti-Panici P，Greggi S，Colombo A，et al.Neoadjuvant chemotherapy and radical surgery versus exclusive radiotherapy in locally advanced squamous cell cervical cancer：results from the Italian multicenter randomized study[J].J Clin Oncol，2002，20（1）：179-188.

[16]程曉東，呂衛(wèi)國，葉楓，等.局部晚期子宮頸癌新輔助化療價值的評估[J].中華婦產科雜志，2006（02）.

[17]王光，黃玲惠，魏麗惠，等.宮頸癌新輔助化療療效分析[J].中國婦產科臨床雜志，2013（01）.

[18]Sardi J E，Giaroli A，Sananes C，et al.Long-term follow-up of the first randomized trial using neoadjuvant chemotherapy in stage Ib squamous carcinoma of the cervix：the final results[J].Gynecol Oncol，1997，67（1）：61-69.

[19]Cai H B，Chen H Z，Yin H H.Randomized study of preoperative chemotherapy versus primary surgery for stage IB cervical cancer[J].J Obstet Gynaecol Res，2006，32（3）：315-323.

[20]Cormio G，Loizzi V，Carriero C，et al.Is there a role for neoadjuvant chemotherapy in early invasive cervical carcinoma[J].Eur J Gynaecol Oncol，2009，30（3）：249-254.

編輯/成森