張嚴(yán)嬌，李慕鵬，陽勇龍，陳小平

(1. 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所，湖南 長沙 410008; 2.中南大學(xué)臨床藥理研究所，遺傳藥理學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長沙 410078; 3.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院藥學(xué)部，海南 海口 570311)

嗎啡對P2Y12受體拮抗劑藥代及藥效動(dòng)力學(xué)的影響

張嚴(yán)嬌1,2，李慕鵬1,2，陽勇龍3，陳小平1,2

(1. 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所，湖南 長沙 410008; 2.中南大學(xué)臨床藥理研究所，遺傳藥理學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長沙 410078; 3.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院藥學(xué)部，海南 ?？?570311)

嗎啡聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑常用于急性心肌梗死患者的治療。P2Y12受體拮抗劑能快速、強(qiáng)效抑制血小板活性，并降低再發(fā)栓塞風(fēng)險(xiǎn)，嗎啡為心絞痛治療的常規(guī)用藥。既往有研究指出，嗎啡能降低急性冠脈綜合征患者氯吡格雷的血藥濃度、減弱其抗血小板作用，并可能導(dǎo)致較差的預(yù)后。基于健康受試者和急性心肌梗死患者的隨機(jī)試驗(yàn)也證實(shí)，嗎啡與新型P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛與普拉格雷同樣存在類似的藥物相互作用。盡管心肌梗死患者的治療中仍存在嗎啡合用P2Y12受體拮抗劑，然而，目前綜述兩藥物相互作用的報(bào)道較少。因此，該文基于既往實(shí)驗(yàn)性、觀察性和隨機(jī)臨床研究，概述嗎啡與P2Y12受體拮抗劑之間的藥物相互作用。

嗎啡；P2Y12受體拮抗劑；氯吡格雷；替格瑞洛；普拉格雷；藥物相互作用

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)包括不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina, UA)、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST elevation myocardial infarction, NSTEMI)和ST段抬高心肌梗死(ST elevation myocardial infarction, STEMI)，其病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，引發(fā)血小板活化與聚集，形成血栓。血小板在ACS血栓形成中起關(guān)鍵作用。P2Y12受體拮抗劑聯(lián)用阿司匹林的雙聯(lián)療法是ACS治療的主要策略。氯吡格雷作為常用的P2Y12受體拮抗劑，其療效存在較大個(gè)體差異，約30%的患者在接受常規(guī)劑量的氯吡格雷治療后，血小板仍未得到有效抑制。因此，最新指南推薦更有效的方法是替格瑞洛或普拉格雷用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)患者的治療[1]。

嗎啡常用于緩解疼痛癥狀，盡管目前尚無隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)評估嗎啡在心肌梗死患者中的療效和安全性，然而，臨床指南推薦使用嗎啡作為STEMI患者的常用鎮(zhèn)痛藥物[1]。急性心肌梗死伴有急性肺水腫患者靜脈使用嗎啡可以緩解疼痛與呼吸困難[2]。由于嗎啡可減慢胃腸蠕動(dòng)，延緩P2Y12受體拮抗劑的吸收，進(jìn)而減弱其療效，導(dǎo)致患者不良的預(yù)后[3]。因此，指南對于嗎啡的推薦僅基于專家共識，而非臨床試驗(yàn)證據(jù)。本綜述基于實(shí)驗(yàn)性、觀察性和隨機(jī)臨床研究的結(jié)果，探討口服P2Y12受體拮抗劑和嗎啡之間的藥物相互作用，給予臨床用藥指導(dǎo)性的建議，以使藥物治療達(dá)到更好的效果。

1 嗎啡的藥理作用及其在ACS患者中的應(yīng)用

嗎啡屬于阿片類受體激動(dòng)劑，通過模擬內(nèi)源性阿片樣活性物質(zhì)的作用，激活中樞神經(jīng)阿片受體而產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用；此外，嗎啡還具有明顯的鎮(zhèn)靜作用[4]。然而，嗎啡可興奮胃腸道平滑肌，提高其張力，使胃蠕動(dòng)減慢和排空延遲，并抑制消化腺的分泌，降低口服藥物的吸收及其血藥濃度峰值，進(jìn)而降低藥效，見Fig 1。嗎啡可通過降低中樞交感張力，擴(kuò)張阻力血管及容量血管，引起直立性低血壓；可促進(jìn)內(nèi)源性組胺釋放，抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞，引起心動(dòng)過緩。嗎啡可抑制呼吸，使體內(nèi)二氧化碳蓄積，擴(kuò)張腦血管，進(jìn)而增高顱內(nèi)壓[5]。因此，嗎啡可引起ACS患者呼吸、心率、血液動(dòng)力學(xué)的改變，進(jìn)而可能影響治療效果及預(yù)后[6]。

Fig 1 The possible route of interaction between morphine and P2Y12 receptor inhibitors

此外，嗎啡具有對抗心肌缺血/再灌注損傷的作用。在一項(xiàng)納入96例STEMI患者的單中心隨機(jī)研究中[7]，與遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理組相比，嗎啡注射合并遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理組具有較高比率的ST段回落及較低的肌鈣蛋白I峰值。嗎啡預(yù)處理的心臟保護(hù)作用可被阿片受體拮抗劑納洛酮預(yù)處理所對抗[8]。CRUSADE研究表明[9]，即使在傾向性評分匹配、基線資料校正后，單用嗎啡或嗎啡合用硝酸甘油的NSTE-ACS患者，死亡率均較高。目前尚無研究確證嗎啡可改善心肌梗死患者的臨床結(jié)局，因此，嗎啡對ACS患者短期和長期預(yù)后的影響仍然不明確[10]。

2 P2Y12受體拮抗劑的藥理作用及其在ACS患者中的應(yīng)用

P2Y12受體拮抗劑通過抑制血小板P2Y12受體，干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化，抑制血小板聚集，用于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件。按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為噻吩吡啶類和非噻吩吡啶類藥物。

2.1 噻吩吡啶類 氯吡格雷是第2代噻吩吡啶類前體藥物，需經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝形成活性代謝物，導(dǎo)致其起效緩慢，它與P2Y12受體呈不可逆結(jié)合而導(dǎo)致血小板功能恢復(fù)時(shí)間延長，并且存在較大個(gè)體差異[11-12]。

普拉格雷是第3代噻吩吡啶類前體藥物，同樣需經(jīng)肝藥酶代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚援a(chǎn)物而發(fā)揮抗血小板效應(yīng)。與氯吡格雷相比，普拉格雷的抗血小板作用更快、更持續(xù)、更強(qiáng)。TRITON-TIMI 38試驗(yàn)表明，普拉格雷組的主要終點(diǎn)事件 (心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中) 發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組，但致死性出血風(fēng)險(xiǎn)較高[13]。

2.2 非噻吩吡啶類 替格瑞洛為新型的環(huán)戊基三唑嘧啶類P2Y12受體拮抗劑。與氯吡格雷相比，替格瑞洛本身為活性藥物，無需經(jīng)肝酶代謝活化，故起效迅速，與P2Y12受體呈可逆性結(jié)合，故血小板功能恢復(fù)較快。替格瑞洛可明顯降低主要終點(diǎn)事件(心血管死亡、心肌梗死或腦卒中)的發(fā)生率，但其非CABG 相關(guān)的出血高于氯吡格雷，且可能引起呼吸困難、室性心律失常等不良反應(yīng)[14]。

3 嗎啡對氯吡格雷藥代及藥效動(dòng)力學(xué)的影響

CRUSADE研究中，共納入57 039例接受氯吡格雷治療的NSTE-ACS高?；颊撸渲?7 003例患者在住院后24 h內(nèi)接受嗎啡靜脈注射治療[9]。嗎啡治療組的不良心血管事件發(fā)生率高于對照組(包括心肌梗死、死亡、死亡或心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn))；在基線資料校正后，嗎啡治療組不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍然高于對照組；在傾向評分匹配后，所有亞組的死亡風(fēng)險(xiǎn)均較高。該研究對其可能的原因進(jìn)行了分析：靜脈注射嗎啡多用于持續(xù)胸痛或充血性心力衰竭的重癥患者，嗎啡可能僅能減弱心絞痛的疼痛程度，而并未從病理生理機(jī)制上阻斷心絞痛的發(fā)生。此外，嗎啡可引起直立性低血壓、心動(dòng)過緩、呼吸抑制，減弱心肌供氧并增加二氧化碳潴留，加劇心肌缺血，最終增加NSTE-ACS的死亡率[9]。

不同亞型的ACS具有類似的病理生理機(jī)制，在STEMI患者給予嗎啡也會導(dǎo)致不良結(jié)局。在一項(xiàng)觀察性研究中，De Waha等[15]對STEMI患者的研究表明，與對照組相比，嗎啡治療組的心肌梗死面積較大、微血管阻塞程度較高、心肌挽救指數(shù)較低。該發(fā)現(xiàn)與CRUSADE研究結(jié)果一致，推測阿片類受體制劑可能通過抑制胃排空，延遲氯吡格雷的吸收，并降低其血藥峰濃度。

一項(xiàng)基于24例健康志愿者的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了嗎啡對氯吡格雷藥代及藥效動(dòng)力學(xué)的影響。研究發(fā)現(xiàn)嗎啡可延遲氯吡格雷的達(dá)峰時(shí)間，降低活性代謝物的峰濃度，使活性代謝物的藥時(shí)曲線下面積降低34%，延遲血小板聚集抑制率的達(dá)峰時(shí)間，嗎啡注射后1～4 h內(nèi)的殘余血小板聚集率保持較高[16]。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)前瞻性的ETAMI研究表明，在31例接受氯吡格雷治療的STEMI患者中，注射嗎啡組氯吡格雷負(fù)荷劑量后的血小板反應(yīng)性指數(shù)較對照組高[17]。

然而，也有不一致的報(bào)道。Iakobishvili等[18]納入STEMI患者和NSTE-ACS患者，其中部分接受靜脈注射麻醉藥(intravenous narcotics，IVNs)治療。作者發(fā)現(xiàn)STE-ACS患者中IVNs治療組30 d死亡率較對照組低；而NSTE-ACS患者中IVNs治療組30 d死亡率跟對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)意義。據(jù)此作者認(rèn)為靜脈注射麻醉劑是安全的，甚至可能是有益的。

這些研究結(jié)果表明，嗎啡通過影響氯吡格雷的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)而影響其藥效動(dòng)力學(xué)，最終導(dǎo)致不良預(yù)后。因此，Hobl等[16]建議盡可能避免嗎啡與氯吡格雷合用，如果需要注射嗎啡，可以選擇更有效的P2Y12拮抗劑(替格瑞洛或普拉格雷)，但仍需進(jìn)一步評估它們與嗎啡的藥物相互作用。

4 嗎啡對普拉格雷/替格瑞洛藥代及藥效動(dòng)力學(xué)的影響

Parodi等[19]納入了50例行首次PCI術(shù)的STEMI患者，給予180 mg替格瑞洛或60 mg普拉格雷，部分接受嗎啡治療。作者發(fā)現(xiàn)嗎啡是服藥后2 h血小板高反應(yīng)性的獨(dú)立預(yù)測因素。在隨后的研究中，作者發(fā)現(xiàn)即使給予360 mg替格瑞洛或常規(guī)60 mg的普拉格雷，嗎啡仍是服藥后1 h血小板高反應(yīng)性的獨(dú)立預(yù)測因素[20]。作者推測嗎啡的延遲效應(yīng)可能與胃腸道平滑肌活動(dòng)受抑制引起的嘔吐或者藥物吸收減少有關(guān)，但并未得到證實(shí)。

為了證實(shí)嗎啡是否能延遲普拉格雷或替格瑞洛的起效時(shí)間，多項(xiàng)基于STEMI患者的觀察性研究對此進(jìn)行了探討。其中一項(xiàng)納入300例行首次PCI術(shù)的STEMI患者的研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡是服藥后2 h時(shí)高殘留血小板反應(yīng)性HRPR(PRU ≥ 208)的獨(dú)立預(yù)測因素，并且這一比率在替格瑞洛或普拉格雷兩組間沒有差異[21]。這一發(fā)現(xiàn)與Zeymer等[17]的結(jié)論一致：接受普拉格雷治療的STEMI患者中，合用嗎啡組2 h后的血小板反應(yīng)指數(shù)PRI高于對照組，但這一差異在服藥4 h后消失。

最近一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)探討了嗎啡對不同負(fù)荷劑量的替格瑞洛藥代及效動(dòng)力學(xué)的影響。作者發(fā)現(xiàn)合用嗎啡使替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物AR-C124910XX的血藥濃度達(dá)峰延遲；同時(shí)，嗎啡能增加負(fù)荷劑量后2 h的PRU，而并不影響負(fù)荷劑量后4～24 h的PRU；VASP測定法觀察到同樣的結(jié)果[22]。

一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲的ATLANTIC研究納入了1 862例STEMI患者，比較了行急診PCI的STEMI患者在救護(hù)車與在導(dǎo)管室應(yīng)用替格瑞洛的有效性與安全性[23]。在救護(hù)車給予替格瑞洛且未接受嗎啡注射的患者主要終點(diǎn)事件(ST段回落超過70%)明顯優(yōu)于對照組?？紤]到該研究有一半患者應(yīng)用了嗎啡，作者推測嗎啡可能通過延遲替格瑞洛的吸收，從而影響其療效[24]。然而，該研究并未闡明嗎啡延遲替格瑞洛起效時(shí)間的具體機(jī)制。另一項(xiàng)ATLANTIC子研究，即PRIVATE-ATLANTIC研究納入了37例STEMI患者，其中22例在PCI術(shù)前接受嗎啡注射。作者發(fā)現(xiàn)嗎啡組PCI術(shù)后1 h與6 h的PRI明顯高于對照組，這提示嗎啡能延遲替格瑞洛的起效時(shí)間[24]。

最近一項(xiàng)交叉研究將普拉格雷治療的STEMI患者隨機(jī)分配接受5 mg嗎啡或生理鹽水靜脈注射。作者發(fā)現(xiàn)負(fù)荷劑量后30～120 min嗎啡組的血小板活性明顯高于生理鹽水注射的對照組，普拉格雷血小板抑制的達(dá)峰時(shí)間也長于對照組。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)也表明嗎啡能延遲普拉格雷的吸收。因此，靜脈注射抗血小板藥物可能是降低合并嗎啡治療STEMI患者支架內(nèi)再栓風(fēng)險(xiǎn)的必要條件[25]。

以上研究均表明嗎啡與替格瑞洛或普拉格雷之間存在藥物相互作用，這一現(xiàn)象在隨后的基于AMI患者的隨機(jī)藥代、藥效動(dòng)力學(xué)研究中得到了證實(shí)[26-28]。IMPRESSION研究是一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)[26]。35例AMI患者在180 mg替格瑞洛服用前靜脈注射5 mg嗎啡，其余35例患者同時(shí)注射安慰劑[28]。嗎啡使服藥后12 h內(nèi)的替格瑞洛藥時(shí)曲線下面積降低36%，使AR-C124910XX的藥時(shí)曲線下面積降低37%；延遲替格瑞洛血漿濃度的達(dá)峰時(shí)間；降低替格瑞洛的峰濃度。多重回歸分析表明，嗎啡是AUC0-12降低的獨(dú)立預(yù)測因子。此外，3種血小板活性測定方法均發(fā)現(xiàn)嗎啡組血小板抑制效果更差。因此，嗎啡通過延遲替格瑞洛的吸收、降低替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物水平，降低替格瑞洛的峰濃度，進(jìn)而延緩、減弱替格瑞洛的抗血小板作用[28]。對IMPRESSION研究進(jìn)一步分析表明，嗎啡可能并不影響替格瑞洛向AR-C124910XX轉(zhuǎn)化，AR-C124910XX暴露量降低可能由替格瑞洛吸收減少導(dǎo)致[27]。

最近一項(xiàng)基于24例健康受試者隨機(jī)對照交叉試驗(yàn)證實(shí)了IMPRESSION研究的部分結(jié)果。研究表明，嗎啡注射明顯降低替格瑞洛及AR-C124910XX血漿濃度、藥時(shí)曲線下面積。但是，嗎啡并未影響替格瑞洛的抗血小板作用[29]。另一項(xiàng)在健康志愿者中探究嗎啡與普拉格雷相互作用的實(shí)驗(yàn)顯示，嗎啡只是降低普拉格雷活性代謝產(chǎn)物的達(dá)峰濃度[30]。這兩項(xiàng)健康人試驗(yàn)并不能真正評估心肌梗死患者的藥物環(huán)境以及血小板狀態(tài)，進(jìn)而不能完全評判嗎啡對P2Y12受體拮抗劑的影響效果。

5 嗎啡與P2Y12受體拮抗劑相互作用的臨床意義

多個(gè)臨床試驗(yàn)均證實(shí)嗎啡與P2Y12受體拮抗劑存在藥物相互作用(Tab 1)，因此，有必要在急性心肌梗死患者中開展大型隨機(jī)臨床研究?？紤]到這種相互作用可能導(dǎo)致不利的臨床后果，目前已有研究證實(shí)某些措施能降低其不良影響。最近的一項(xiàng)研究根據(jù)是否使用嗎啡和阿昔單抗，將32例接受60 mg普拉格雷治療的STEMI患者分為4組，與未接受嗎啡/阿昔單抗治療的患者相比，嗎啡組普拉格雷服藥后2 h的血小板聚集率明顯升高。然而，合用阿昔單抗后，嗎啡升高血小板聚集的作用消失。合用嗎啡且未合用阿昔單抗組HTPR發(fā)生率高達(dá)88%，而其他3組HTPR發(fā)生率僅有17%～20%。該研究提示在合用嗎啡和普拉格雷的STEMI患者中，加用糖蛋白(GP)IIb/IIIa受體抑制劑阿昔單抗能立即、有效地抑制血小板[31]。此外，有必要開展大型隨機(jī)臨床研究以評估克服或減少嗎啡負(fù)面影響的其他替代策略，例如使用坎格雷洛、合并使用其他糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑、使用甲氧氯普胺等胃腸動(dòng)力藥、使用破碎的替格瑞洛片或者用短效止痛劑阿芬太尼替代嗎啡[31-35]。

Tab 1 Studies regarding morphine-P2Y12 receptor antagonists’ interaction[9-30]

ACS: acute coronary syndromes; AMI: acute myocardial infarction; NSTE: ACS non-ST elevation acute coronary syndrome; NSTEMI: non-ST elevation myocardial infarction; STEMI: ST elevation myocardial infarction; PK: pharmacokinetics; PD: pharmacodynamics.

6 結(jié)語

大量研究已證實(shí)嗎啡能影響口服P2Y12受體拮抗劑的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)。嗎啡可能通過抑制胃腸蠕動(dòng)，減弱、延緩P2Y12受體拮抗劑的吸收，降低其血藥濃度峰值，進(jìn)而減弱其抗血小板作用，最終影響患者預(yù)后，而嗎啡的不良反應(yīng)可能加劇了這種不良影響。盡管嗎啡具有不良影響，然而，在具有充分效力的隨機(jī)對照試驗(yàn)完成之前，還不能建議取消嗎啡的常規(guī)使用。如必須合用嗎啡與P2Y12受體拮抗劑，加用阿昔單抗、促胃腸動(dòng)力藥或者將嗎啡更換為其他短效鎮(zhèn)痛藥，可能會改善嗎啡的不良影響；而這些策略是否可行，仍需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證據(jù)的支持。

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Effect of morphine on pharmacokinetics and pharmacodynamics of P2Y12 receptor antagonists

ZHANG Yan-jiao1,2, LI Mu-peng1,2, YANG Yong-long3, CHEN Xiao-ping1,2
(1.DeptofClinicalPharmacology,XiangyaHospital,CentralSouthUniversity,Changsha410008,China; 2.InstituteofClinicalPharmacology,CentralSouthUniversity,HunanKeyLabofPharmacogenetics,Changsha410078,China; 3.DeptofPharmacy,HaikouPeople'sHospitalandAffiliatedHaikouHospitalofXiangyaMedicalSchool,CentralSouthUniversity,Haikou570311,China)

P2Y12 receptor antagonists and morphine are often recommended in patients with acute myocardial infarction. P2Y12 receptor antagonists can rapidly and potently reduce the platelet activity and prevent future thrombotic events. Meanwhile, combined morphine is used to relieve symptoms of angina. A number of studies have confirmed that morphine can decrease plasma concentrations of clopidogrel and impair its anti-platelet activity, which may lead to poor response in clopidogrel-treated patients with acute coronary syndrome. The randomized trials in healthy volunteers and patients with acute myocardial infarction also confirmed the similar drug-drug interaction between morphine and ticagrelor or prasugrel. Although the P2Y12 receptor antagonists combined with morphine are still used for myocardial infarction patients, there are few report on the objective evaluation of this drug interaction. This review, based on the findings of experimental as well as observational and randomized clinical studies, summarizes completely the drug interactions between oral P2Y12 receptor antagonists and morphine.

morphine; P2Y12 receptor antagonists; clopidogrel; ticagrelor; prasugrel; drug interaction

2017-05-15,

2017-06-10

國家科技部“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)資助項(xiàng)目(No 2013ZX09509107)；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81373489，81422052，81403018)；湖南省杰出青年基金資助項(xiàng)目(No 13JJ1010)

張嚴(yán)嬌(1991-)，女，碩士生，研究方向：藥物基因組學(xué)與個(gè)體化醫(yī)學(xué)，E-mail：zhangyj287112687@163.com； 陳小平(1974-)，女，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向：藥物基因組學(xué)與個(gè)體化醫(yī)學(xué)，通訊作者，E-mail：chenxp74@hotmail.com

時(shí)間：2017-7-7 11:04 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170707.1104.004.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.08.002

A

1001-1978(2017)08-1041-05

R392.11；R542.22；R969.2；R971.2；R973