黃玉平，李章坤，賴應(yīng)昌，葉燕文，揭小梅

(東莞市人民醫(yī)院，廣東東莞523000)

雷利度胺聯(lián)合化療治療非M 3型急性髓細(xì)胞白血病療效觀察

黃玉平，李章坤，賴應(yīng)昌，葉燕文，揭小梅

(東莞市人民醫(yī)院，廣東東莞523000)

目的觀察雷利度胺聯(lián)合化療治療非M 3型急性髓細(xì)胞白血病(AML)的臨床療效。方法選取2012年1月至2014年1月我院血液科收治的40例初發(fā)非M 3型AML患者作為研究對象，所有患者均經(jīng)誘導(dǎo)及強(qiáng)化鞏固化療后獲得完全緩解，采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為雷利度胺組和安慰劑組，每組20例。于治療后第3、6、12、18、24個(gè)月分別對兩組患者進(jìn)行骨髓細(xì)胞學(xué)及流式細(xì)胞學(xué)等檢查，隨訪統(tǒng)計(jì)兩組患者的無進(jìn)展生存率(PFS)及總生存率(OSR)。結(jié)果隨訪3、6、12、18、24個(gè)月時(shí)，雷利度胺組患者的PFS、OSR均高于同期安慰劑組，其中隨訪3、6、12、18個(gè)月時(shí)兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，隨訪24個(gè)月時(shí)兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者的各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論雷利度胺能有效延長非M 3型AML患者的PFS及OSR，且無明顯藥物不良反應(yīng)，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

雷利度胺；急性髓細(xì)胞白血病；非M 3型；無進(jìn)展生存率；總生存率

急性髓細(xì)胞白血病(acute myelocytic leukem ia，AML)是具有高度侵襲性的血液系統(tǒng)惡性疾病，以成年人為高發(fā)人群。蒽環(huán)類藥物與阿糖胞苷聯(lián)合治療是AML標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)化療方案，但經(jīng)誘導(dǎo)化療結(jié)束后仍有20%～40%的患者療效達(dá)不到完全緩解，而即便是達(dá)到完全緩解的患者，其復(fù)發(fā)率也高達(dá)50%以上，其中以非M 3型AML最易復(fù)發(fā)[1]。復(fù)發(fā)難治性AML由于缺乏有效的治療手段，患者的預(yù)后多較差，是目前AML治療的難點(diǎn)與重點(diǎn)[2-3]。因此，對于初治非M 3型AML患者，給予有效的方法減少復(fù)發(fā)、延長患者的無進(jìn)展生存率(progression free survival，PFS)及總生存率(OSR)具有重要意義。目前已有研究將雷利度胺聯(lián)合應(yīng)用于非M 3型AML患者的化療過程中，并證實(shí)雷利度胺能有效提高AML患者的臨床療效[4]。但雷利度胺用于經(jīng)化療完全緩解后的初治非M 3型AML患者的維持治療尚未見報(bào)道。為進(jìn)一步探討雷利度胺維持治療對于延長非M 3型AML患者的PFS、OSR的應(yīng)用效果，筆者對我院血液科收治的40例初發(fā)非M 3型AML患者分別給予了雷利度胺與安慰劑維持治療，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2012年1月至2014年1月東莞市人民醫(yī)院血液科收治且符合以下納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的40例初發(fā)非M 3型AML患者作為研究對象，其中男性27例，女性13例，年齡15～60歲，白血病類型為M 1型6例，M 2型7例，M 4型14例，M 5型13例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)血象、骨髓象、細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫分型等檢查符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)均為非M 3型初治患者；(3)經(jīng)誘導(dǎo)、強(qiáng)化鞏固化療后獲得安全緩解；(3)年齡14～60歲，性別不限；(4)ECOG體能狀況評分0～2分；(5)對此次研究知情，自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)M 3型、復(fù)發(fā)AML；(2)合并出現(xiàn)肺部感染等嚴(yán)重并發(fā)癥；(3)合并未能控制的糖尿病等基礎(chǔ)疾病；(4)合并心肺肝腎等重要臟器功能疾??；(5)慢性粒細(xì)胞白血病急變；(6)妊娠及哺乳期婦女；(7)合并精神及神經(jīng)系統(tǒng)疾病。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分成兩組，每組20例。其中雷利度胺組男性13例，女性7例；年齡16～59歲，平均(42.6±9.9)歲；白血病類型為M 1型3例，M 2型4例，M 4型7例，M 5型6例。安慰劑組男性14例，女性6例；年齡15～60歲，平均(44.5± 10.6)歲；白血病類型為M 1型3例，M 2型3例，M 4型7例，M 5型7例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 化療方案所有患者的化療方案相同，采取的是DA方案：柔紅霉素45 mg/m2靜脈滴注，第1～3天；阿糖胞苷100 mg/m2靜脈滴注，第1～7天。40例患者均是經(jīng)DA方案化療后獲得完全緩解的患者。完全緩解標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]：血紅蛋白(Hb)男＞100 g/L，女＞90 g/L；中性粒細(xì)胞絕對值(NEU)＞1.5×109/L；血小板計(jì)數(shù)(PLT)＞100×109/L；外周血中檢查不到白血病細(xì)胞；早幼粒細(xì)胞與原粒細(xì)胞之和＜5%；臨床未出現(xiàn)由白細(xì)胞浸潤引起的癥狀與體征，患者基本可恢復(fù)正常生活。

1.2.2 維持治療雷利度胺組給予雷利度胺維持治療，10 mg/d，21 d為一個(gè)療程，連續(xù)治療12個(gè)療程。治療過程中，若外周血中性粒細(xì)胞(NEU)＜0.5×109/L時(shí)停止用藥，并于皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子；血小板(PLT)＜25×109/L時(shí)停止用藥，并輸單采血小板；若血紅蛋白(Hb)＜60 g/L時(shí)給予同型紅細(xì)胞輸注。安慰劑組給予安慰劑維持治療，療程同雷利度胺組。于治療后第3、6、12、18、24個(gè)月分別對兩組患者進(jìn)行骨髓細(xì)胞學(xué)及流式細(xì)胞學(xué)等檢查，隨訪患者PFS、OSR，末次隨訪時(shí)間為2016年1月30日。

1.3 觀察指標(biāo)(1)隨訪統(tǒng)計(jì)兩組患者的PFS、OSR；(2)治療過程中統(tǒng)計(jì)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、深靜脈血栓形成、肺栓塞、肝腎損害等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用GraphPad Prism5.0和SPSS19.0軟件處理數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采取t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采取χ2檢驗(yàn)，PFS、OS采用Log-rank(Mantel-Cox)檢驗(yàn)，均以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者隨訪PFS、OSR比較隨訪3、6、12、18、24個(gè)月時(shí)，雷利度胺組患者的PFS、OSR均高于同期安慰劑組，其中隨訪24個(gè)月時(shí)兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見圖1、圖2。

圖1 兩組患者隨訪無進(jìn)展生存率比較

圖2 兩組患者隨訪總生存率比較

2.2 兩組患者的不良反應(yīng)比較兩組治療后不良反應(yīng)主要包括發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血，未出現(xiàn)深靜脈血栓形成、肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，也未出現(xiàn)明顯的肝腎損害及其他不適癥狀。兩組患者的各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

AML是一類源自髓系造血干祖細(xì)胞的克隆性疾病，以細(xì)胞異常增殖與成熟障礙為主要表現(xiàn)。AML白血病細(xì)胞出現(xiàn)惡性增殖后，可對肝、脾及淋巴等組織器官產(chǎn)生廣泛浸潤，導(dǎo)致病程迅速進(jìn)展，患者多預(yù)后不良[6]。盡管近年來臨床對于AML的診療取得了較大進(jìn)展，但在AML的分型中，除了M 3型外，其余類型患者化療效果欠佳，且即便是化療后獲得完全緩解，復(fù)發(fā)率也可高達(dá)50%～80%[7]。其原因是M 3型AML目前有靶向藥物治療，而其他類型AML缺乏明確靶向藥物，故患者的療效及預(yù)后多較差。由于非M 3型AML患者存在高復(fù)發(fā)率、低PFS與OSR，故臨床治療起來十分棘手。非M 3型AML患者由于未能及時(shí)采取造血干細(xì)胞移植治療，經(jīng)強(qiáng)化鞏固化療后，一旦白血病細(xì)胞未能完全清除，易遺留微小殘存病灶，引起復(fù)發(fā)[8]。因而臨床若能采取有效的治療手段，預(yù)防非M 3型AML復(fù)發(fā)、延長患者的生存期具有重要意義。本研究將雷利度胺應(yīng)用于經(jīng)化療后病情完全緩解的非M 3型AML患者的維持治療中取得了滿意效果。

雷利度胺為沙利度胺衍生物，是一種新型免疫調(diào)節(jié)劑，與沙利度胺相比，其對于神經(jīng)系統(tǒng)的毒副反應(yīng)小，目前被證實(shí)在多種血液與淋巴系統(tǒng)疾病中具有療效好、不良反應(yīng)少、安全性高等優(yōu)點(diǎn)[9]。雷利度胺能促使抗原提呈細(xì)胞有效攝取抗原，促進(jìn)樹突細(xì)胞功能的恢復(fù)，增強(qiáng)其免疫應(yīng)答，使調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活性受到抑制，促使IL-2、IFN釋放，進(jìn)而激活T細(xì)胞與NK細(xì)胞，發(fā)揮有效的抗癌作用。雷利度胺還可直接抗腫瘤、抗腫瘤細(xì)胞血管增生、調(diào)節(jié)骨髓瘤微環(huán)境等。既往研究表明，雷利度胺在治療各種難治性淋巴瘤、老年急性髓系白血病等疾病中可取得滿意療效，也為某些惡性血液疾病的治療提供了新的途徑[10-11]。Goy等[12]采用雷利度胺治療套細(xì)胞淋巴瘤，患者的完全緩解率為7.5%，總體反應(yīng)率為28%，提示雷利度胺對于治療套細(xì)胞淋巴瘤具有一定的效果。梁哲彬等[13]對1例自體造血干細(xì)胞移植后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，該例患者經(jīng)以雷利度胺為主的治療方案治療后，病情再次完全緩解，隨訪6個(gè)月未見再次復(fù)發(fā)。楊學(xué)文等[4]在常規(guī)化療治療基礎(chǔ)上聯(lián)合雷利度胺治療非M 3型初發(fā)急性髓系白血病，經(jīng)治療后，有效率高達(dá)87.9%，與未加用雷利度胺治療組比較，有效率提高了近10個(gè)百分點(diǎn)，且加用雷利度胺治療后患者的血漿VEGF、bFGF水平相對于治療前顯著下降，且下降幅度明顯大于常規(guī)化療組。這表明雷利度胺能通過降低血管新生因子水平，進(jìn)而提高臨床緩解率。

總結(jié)起來，雷利度胺治療白血病的可能機(jī)制主要有以下幾方面：(1)抗血管增生：白血病患者的骨髓內(nèi)存在不同程度的血管增生，白血病細(xì)胞能分泌出包括VEGF在內(nèi)的多種細(xì)胞生長因子。而雷利度胺則能有效抑制VEGF及其受體表達(dá)，故能起到有效的抑制血管增生的作用[14]。(2)調(diào)節(jié)免疫：雷利度胺目前被證實(shí)能增強(qiáng)T細(xì)胞功能，促使慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞膜上CD154表達(dá)，促使B細(xì)胞分泌抗體，進(jìn)而發(fā)揮療效。此外，其還可激活NK細(xì)胞，提高TNF-α水平，從而起到調(diào)節(jié)免疫的作用。(3)改變白血病細(xì)胞生長微環(huán)境：雷利度胺可通過減少為白血病細(xì)胞提供支持的NLCs細(xì)胞，進(jìn)而降低癌細(xì)胞生存能力[15]。本研究中，雷利度胺組在采用雷利度胺治療非M 3型AML后，經(jīng)24個(gè)月隨訪得出，隨訪3、6、12、18、24個(gè)月時(shí)，雷利度胺組PFS、OSR均高于同期安慰劑組，其中隨訪24個(gè)月時(shí)兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后兩組患者的發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。提示，對經(jīng)化療后完全緩解的非M 3型AML患者給予雷利度胺長期維持治療能有效延長患者的生存期，且不增加藥物不良反應(yīng)。但目前尚缺乏其他研究佐證本研究的觀點(diǎn)，且本研究也存在一定的缺陷(樣本量較小，且為單一中心樣本)，后續(xù)仍有待多中心隨機(jī)對照研究證實(shí)。

綜上所述，對于非M 3型AML，在誘導(dǎo)及強(qiáng)化鞏固化療基礎(chǔ)上聯(lián)合雷利度胺維持治療能有效延長患者的PFS及OSR，且不增加藥物不良反應(yīng)，療效好且安全性高，有望在臨床中推廣使用。

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2013年廣東省東莞市科技局立項(xiàng)項(xiàng)目(編號：201310515000300)

黃玉平。E-mail：3519410998@qq.com