黃敏芳 張巧真 唐亞芳

我院6464例氯氮平血藥濃度日常監(jiān)測結(jié)果分析

黃敏芳 張巧真 唐亞芳

氯氮平；血藥濃度；推薦劑量

氯氮平是第一個用于臨床的非典型的抗精神病藥，屬二苯并二氮卓類藥，是20世紀(jì)90年代國內(nèi)治療精神分裂癥的最常用藥物之一。氯氮平對陽性、陰性癥狀療效都較顯著，且很少產(chǎn)生錐體外系癥狀（EPS），是迄今為止唯一一個不引起治療相關(guān)性遲發(fā)性運(yùn)動障礙的抗精神病藥[1]。由于氯氮平有引發(fā)粒細(xì)胞缺乏癥等副作用，目前各國治療指南已不將氯氮平作為精神分裂癥的首選藥物，僅將其作為難治性精神分裂癥的首選藥物，據(jù)文獻(xiàn)[2]報道，其他抗精神藥無效或部分有效的難治性精神分裂癥病例使用氯氮平治療，約30%～50%有效。由于氯氮平在難治性精神分裂癥中的地位，當(dāng)前國內(nèi)仍然有很多精神分裂癥患者在使用氯氮平治療。為避免或減少其不良反應(yīng)的發(fā)生，確保臨床療效，實(shí)現(xiàn)個體化給藥方案，我院多年來一直進(jìn)行氯氮平血藥濃度的日常監(jiān)測工作。為闡述不同性別、年齡、給藥劑量間氯氮平血藥濃度之間的關(guān)系，推算氯氮平治療最佳劑量，指導(dǎo)臨床使用，回顧性分析了我院6464例服用氯氮平治療精神分裂癥患者的血藥濃度。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇我院2012—2015年監(jiān)測氯氮平血藥濃度病例6464例，其中住院病例5570例，門診病例894例，男性3587例，女性2877例；年齡12～86歲，平均（44.24±13.24）歲，男性平均年齡（45.16± 13.54）歲，女性平均年齡（43.09±12.77）歲。用藥劑量25～600mg/d，平均（243.74±114.06）mg/d，血藥濃度21.32～1989.49ng/mL，平均（442.92±303.06）ng/mL。入組患者均服用氯氮平片（規(guī)格：50mg/片），以臨床常規(guī)劑量（25～600mg/d）治療，每日分1～2次口服。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國際疾病分類第10版（ICD-10）精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）性別不限；（3）年齡12～86歲；（4）病程1個月～40年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有軀體和神經(jīng)系統(tǒng)疾病；（2）患有嚴(yán)重肝腎疾病；（3）個別拒藥及服用過量氯氮平中毒的患者。

1.2 采血時間與方法患者服藥后，在血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后（服藥1周）[4]，清晨空腹服藥前靜脈采血4mL，不加抗凝劑。經(jīng)離心處理后，取血清待用。同時，記錄患者日用藥量和首次服藥、末次服藥時間、采血時間等。

1.3 氯氮平血藥濃度測定

1.3.1 儀器與試劑HP1200型高效液相色譜儀、色譜數(shù)據(jù)工作站（軟件版編號：B.04.01）均由美國Agilent公司提供；XW-80A型旋渦混合器（上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠）；80-2型離心機(jī)（上海手術(shù)器械廠）。氯氮平對照品（批號100323-201002，純度99.8%）由中國藥品食品檢定研究院提供；甲醇為色譜純，三乙胺、冰醋酸為分析純；水為重蒸餾水。

1.3.2 色譜條件色譜柱：Zorbax Eclipse XDB-C8柱（150mm×4.6mm，5μm）；流動相：甲醇-水（含0.5%三乙胺、0.27%冰醋酸，55:45，V/V）；流速：1.2mL/min；檢測波長：254nm，柱溫：35℃；進(jìn)樣量：20μL。

1.3.3 測定方法取全血4mL，以離心半徑為25cm、轉(zhuǎn)速為2000r/min離心5min，精密吸取上層清液0.5mL，加1N NaOH 200μL，混勻，加乙醚3mL，旋渦振蕩1min，靜置1h，精密吸取有機(jī)層2.1mL，于40℃水浴鍋中靜置30min，揮干，加流動相200μL復(fù)溶，精密吸取20μL，進(jìn)樣分析，記錄色譜圖。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，所有數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，結(jié)果以（） 表示。兩組間比較采用t檢驗(yàn)、相關(guān)性分析，多組間比較采用單因素方差分析。對有效濃度（350～600ng/mL）[4]所對應(yīng)給藥劑量范圍的推算采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同性別組患者平均服藥劑量與平均血藥濃度及兩者相關(guān)性分析不同性別間血藥濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對氯氮平血藥濃度與用藥劑量進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果兩者間呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.47，P=0.00）。見表1。

表1 不同性別組精神分裂癥患者平均服藥劑量、平均血藥濃度及兩者相關(guān)性分析（）

表1 不同性別組精神分裂癥患者平均服藥劑量、平均血藥濃度及兩者相關(guān)性分析（）

注：與男性比較，*P＜0.05

性別男女總體例數(shù)3587 2877 6464構(gòu)成比（%）55.50 44.50 100平均服藥劑量（mg/d）243.59±120.18 243.93±106.04 243.74±114.06平均血藥濃度（ng/mL）376.48±269.27 525.76±321.89* 442.92±303.06 r 0.47 P 0.00

2.2 不同年齡組患者平均服藥劑量與平均血藥濃度各年齡組平均血藥濃度：中年組（45～60歲）＞青年組（18～44歲）＞少年組（＜18歲）＞老年組（≥60歲），與其余3組比較，老年組（≥60）患者服藥劑量、血藥濃度較?。≒＜0.05）。各年齡組中女性平均血藥濃度均高于男性平均血藥濃度（P＜0.05）。見表2。

2.3 不同劑量組患者平均服藥劑量與平均血藥濃度6464例患者氯氮平服用劑量多在＞200～400mg/d范圍內(nèi)，其次在100～200mg/d范圍內(nèi)。四組間平均用藥劑量與平均血藥濃度均存在顯著差異（P＜0.05）。男性與女性在服用同等劑量情況下，女性患者的血清藥物濃度明顯高于男性患者（P＜0.05）。見表3。

2.4 不同濃度組患者平均服藥劑量與平均血藥濃度參照氯氮平有效血藥濃度范圍為350～600ng/mL，將病例分為低中高三組，三組間總平均用藥劑量與總平均血藥濃度間均存在顯著差異（P＜0.05）。見表4。

2.5 18～44歲患者給藥劑量與血藥濃度的ROC曲線分析本資料中18～44歲青壯年為使用氯氮平的主要人群，對該人群以給藥劑量評價血藥濃度進(jìn)行ROC曲線分析。以血藥濃度350ng/mL為最低有效濃度，對其給藥劑量進(jìn)行ROC分析，結(jié)果顯示，ROC曲線下面積為0.73，P=0.00，提示給藥劑量對血藥濃度的判斷有中等診斷價值；按患者不同性別進(jìn)行最低劑量的ROC分析，男性患者氯氮平維持治療的最低有效劑量為210.5mg/d（特異性0.43，敏感性0.75），女性患者為175.5mg/d（特異性0.65，敏感性0.57）。以血藥濃度600ng/mL為最高有效濃度，對其給藥劑量進(jìn)行ROC分析，結(jié)果顯示，ROC曲線下面積為0.75，P=0.00，提示也有中等程度的診斷價值；按患者不同性別進(jìn)行最高劑量的ROC分析，男性患者氯氮平維持治療的最高有效劑量為385mg/d（特異性0.62，敏感性0.45，女性患者為370mg/d（特異性0.75，敏感性0.52）。給藥劑量與氯氮平血藥濃度的ROC曲線見圖1。

表2 不同年齡組精神分裂癥患者平均服藥劑量與平均血藥濃度（）

表2 不同年齡組精神分裂癥患者平均服藥劑量與平均血藥濃度（）

注：與≥60組比較，*P＜0.05；與男性比較，△P＜0.05

年齡（歲）＜18 18～44 45～60≥60例數(shù)91 3022 2540 811構(gòu)成比（%）1.41 46.75 39.29 12.55總體男性女性平均服藥劑量（mg/d）248.08±111.19* 260.51±113.63* 241.80±113.67* 186.84±97.62平均血藥濃度（ng/mL）411.22±284.95* 454.35±304.97* 461.75±308.36* 344.90±259.91平均服藥劑量（mg/d）260.00±117.02 271.07±120.81 235.45±115.70 184.57±105.67平均血藥濃度（ng/mL）351.96±268.66 405.84±278.26 385.13±271.13 270.31±204.61平均服藥劑量（mg/d）229.86±100.50 249.49±104.52 250.32±110.39 191.19±79.96平均血藥濃度（ng/mL）501.76±288.94△505.02±322,.97△564.50±325.05△487.93±293.07△

表3 不同劑量組精神分裂癥患者平均服藥劑量與平均血藥濃度（）

表3 不同劑量組精神分裂癥患者平均服藥劑量與平均血藥濃度（）

注：四組間總平均服藥劑量、平均血藥濃度比較，P＜0.05；與男性比較，△P＜0.05

劑量（m g/d）＜100 100～200＞200～400＞400例數(shù)381 2517 3249 317構(gòu)成比（%）5.89 38.94 50.26 4.90總體男性女性平均服藥劑量（mg/d）51.64±10.05 152.58±40.53 313.07±55.01 487.85±45.38平均血藥濃度（ng/mL）175.97±177.68 311.64±218.18 558.68±306.77 619.65±319.18平均服藥劑量（mg/d）52.82±10.50 151.18±40.67 313.52±58.70 487.34±43.03平均血藥濃度（ng/mL）149.32±158.37 268.12±198.85 475.81±273.42 541.62±285.80平均服藥劑量（mg/d）49.65±8.93 154.38±40.30 312.59±50.69 489.38±51.98平均血藥濃度（ng/mL）220.83±198.79△367.52±228.99△649.19±315.60△850.81±301.86△

表4 不同濃度組精神分裂癥患者平均服藥劑量與平均血藥濃度（）

表4 不同濃度組精神分裂癥患者平均服藥劑量與平均血藥濃度（）

注：三組總平均用藥劑量、總平均血藥濃度比較，P＜0.05

濃度（ng/mL）＜350 350～600＞600例數(shù)2995 1836 1633構(gòu)成比（%）46.34 28.40 25.26總體男性女性平均服藥劑量（mg/d）188.51±104.94 271.69±99.54 313.63±94.06平均血藥濃度（ng/mL）198.93±88.73 465.33±71.15 865.20±235.25平均服藥劑量（mg/d）195.07±109.47 292.39±103.76 323.60±102.02平均血藥濃度（ng/mL）192.85±87.63 458.11.±71.60 838.00±229.27平均服藥劑量（mg/d）175.33±93.85 248.85±89.32 307.44±88.25平均血藥濃度（ng/mL）211.14±89.72 473.31±69.84 882.07±237.44

圖1 給藥劑量與氯氮平血藥濃度的ROC曲線

3 討論

目前，國內(nèi)外氯氮平血液濃度的測定方法包括液相紫外檢測法（HPLC-UV）、超高效液相色譜法（UPLC）、液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）、同位素質(zhì)譜法、氣相色譜法等，但操作較復(fù)雜。我院于1999年9月引進(jìn)高效液相色譜儀測定氯氮平血清濃度以來，經(jīng)過多次反復(fù)實(shí)驗(yàn)調(diào)整，最終確定目前的流動相組成及比例，摸索出了一個適合我院監(jiān)測氯氮平血藥濃度的方法。該方法具有簡便、靈敏、準(zhǔn)確度高等特點(diǎn)[5]。

3.1 性別、年齡、給藥劑量與血藥濃度的相關(guān)性分析

由表1可見，不同性別間氯氮平血藥濃度有顯著差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表2、3、4可見女性平均血藥濃度均高于男性，這與藥品說明書“在同等劑量情況下，女性患者的血清藥物濃度明顯示高于男性患者”相一致。但Couchman L等[6]研究發(fā)現(xiàn)，＜18歲的青少年患者，其性別對氯氮平血藥濃度無明顯影響（P＞0.05）。Bowskill等[7]研究表明，＞65歲的男、女性患者平均血藥濃度（分別為0.56、0.58mg/L）間無明顯差異（P＞0.05）?？赡埽?8歲及＞60歲的患者因生理機(jī)能原因，體內(nèi)激素水平較低下，藥物代謝較緩慢，故兩組不同性別患者體內(nèi)的血藥濃度差異不明顯?？偠灾曰颊哂捎谝资苌硪蛩氐挠绊?，可能導(dǎo)致女性患者對藥物較男性患者更敏感，對藥物代謝也有所不同。女性患者體內(nèi)雌二醇水平較高，可抑制肝藥酶活性，從而減慢藥物的代謝速率，降低藥物清除率，導(dǎo)致血藥濃度升高[7]。故提示臨床醫(yī)師可根據(jù)患者性別及其年齡段綜合考慮給藥劑量，實(shí)現(xiàn)個體化用藥。

表2提示老年組的劑量與濃度較小。由于老年患者隨著年齡的增長，其生理功能及代謝能力逐漸減退，對藥物的代償和排泄功能降低，對藥物耐受性較差，故用藥劑量一般低于成年人。且肝腎功能隨著年齡增長而自然減退，藥物清除率逐年下降，導(dǎo)致藥物血漿半衰期延長[8]。與Ismail等[9]研究結(jié)果一致。建議老年患者在服用氯氮平時，應(yīng)監(jiān)測其血藥濃度，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，這與Bowskill等[7]的建議一致。

表3可見，構(gòu)成比較高的劑量分布范圍為100～400mg/d，占總例數(shù)的89.20%，這與藥品說明書的“常用治療量200～400mg/d及維持量100～200mg/d”相符。本研究表1可見氯氮平的服藥劑量與血藥濃度有正相關(guān)性（r=0.47，P=0.00），這與田國強(qiáng)等[10]研究指出氯氮平血藥濃度和臨床給藥劑量間呈顯著正相關(guān)一致。各劑量組間血藥濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明可根據(jù)調(diào)整劑量來控制血藥濃度。建議臨床醫(yī)師根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果及臨床表現(xiàn)調(diào)整給藥劑量，制訂個體化給藥方案，與黎偉金等[11]研究基本一致。

3.2 氯氮平有效劑量與血藥濃度的相關(guān)性分析氯氮平的有效濃度為350～600ng/mL。本研究以血藥濃度350ng/mL為最低有效濃度，600ng/mL為最高有效濃度，對18～44歲患者的給藥劑量進(jìn)行ROC分析，初步獲得了青壯年組的男女最低有效劑量與最高有效劑量。建議我院臨床針對18～44歲青壯年精神分裂癥患者使用氯氮平維持治療的推薦劑量為男性210.5～385mg/d，女性175.5～370mg/d。多項(xiàng)國內(nèi)外研究明確了氯氮平的有效藥物濃度范圍與治療劑量范圍，但很少研究明確某年齡段的推薦用藥劑量范圍[12]。由于本研究考察的血藥濃度影響因素較少，仍需完善試驗(yàn)設(shè)計(jì)和檢測方法以進(jìn)一步探討各年齡段患者的推薦有效劑量。

由于本文是回顧性分析，一般資料中沒有收集吸煙、體質(zhì)量、合并用藥等影響因素，而在許多國內(nèi)外文獻(xiàn)中找到有關(guān)吸煙、合并用藥、精神狀態(tài)、基因多態(tài)性、食物、種族差異等因素影響氯氮平血藥濃度的報道[7，13-18]。故對我院氯氮平血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析涉及的影響因素較少，仍需進(jìn)一步的、大樣本的、長期的、多因素的研究加以確證。本文旨在通過我院近4年的有限數(shù)據(jù)分析，對影響氯氮平血藥濃度的已知因素進(jìn)行相關(guān)性描述，提出某年齡段的有效推薦治療劑量為臨床合理用藥及日后再研究提供參考。

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（收稿：2016-09-20修回：2017-01-18）

浙江省寧波市重大科技專項(xiàng)（生命健康科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)）（No.2015C110026）；浙江省寧波市科技計(jì)劃項(xiàng)目（No. 2012A22001）

浙江省寧波市康寧醫(yī)院藥劑科（寧波315201）

黃敏芳，Tel：0574-86690950；E-mail：hmf_566@163.com