鄧光輝 高 源 馬 莎

(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500)

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·綜 述·

同型半胱氨酸與偏頭痛發(fā)病的相關(guān)性研究進(jìn)展

鄧光輝 高 源 馬 莎1

(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500)

偏頭痛；同型半胱氨酸；動(dòng)脈粥樣硬化

根據(jù)有無先兆癥狀可以把偏頭痛分為無先兆偏頭痛(MO)和有先兆偏頭痛(MA)。MO的臨床表現(xiàn)為中重度、單側(cè)或雙側(cè)、搏動(dòng)性頭痛，反復(fù)發(fā)作，并伴有惡心、嘔吐、畏聲、畏光等癥狀，持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天不等；MA往往在出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)之前還伴有其他的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如視野缺損，構(gòu)音障礙，一側(cè)的輕偏癱，面部或四肢末梢的麻木等。臨床上以MO最為常見。最近的一項(xiàng)基于人群的流行病學(xué)調(diào)查顯示，在中國(guó)〔1〕，偏頭痛的年患病率為9.3%，年花費(fèi)可達(dá)3 317億元人民幣，而在美國(guó)〔2〕，女性偏頭痛患病率為18.2%，男性為6.5%，大約23%家庭至少有一位偏頭痛患者。目前針對(duì)偏頭痛的治療主要為急性期的治療和預(yù)防性的治療，以緩解頭痛發(fā)作或減輕頭痛發(fā)作的頻率，但這兩種治療方法都不是最佳治療手段，只對(duì)大約1/2的患者有效〔3〕。因而越來越多的研究者深入地探索著偏頭痛的發(fā)病機(jī)制，力求找到開發(fā)新型抗偏頭痛藥物的突破性靶點(diǎn)。試驗(yàn)研究、臨床資料和流行病學(xué)調(diào)查提示，作為心腦血管疾病重要且獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，血漿同型半脫氨酸(HCY)可能同樣參與偏頭痛的發(fā)病。眾所周知，HCY升高引起的高同型半胱氨酸血癥(HHCY)可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化(AS)，而最新的研究〔4〕也表明偏頭痛與AS有關(guān)聯(lián)。本文就(HCY)與偏頭痛發(fā)病之間的關(guān)系研究結(jié)論作一綜述。

1 偏頭痛發(fā)病機(jī)制

1.1 三大學(xué)說的基本內(nèi)容 偏頭痛的發(fā)病機(jī)制，目前占主要地位的學(xué)說包括血管源學(xué)說、三叉神經(jīng)血管學(xué)說及神經(jīng)源學(xué)說。1938年Woff等〔5〕提出偏頭痛發(fā)病機(jī)制的血管源學(xué)說認(rèn)為顱內(nèi)動(dòng)脈收縮引起先兆，然后顱外血管擴(kuò)張，血管周圍組織產(chǎn)生血管活性多肽，從而導(dǎo)致無菌性炎癥并誘發(fā)頭痛。1990年Olsen〔6〕進(jìn)一步發(fā)展了血管源學(xué)說，他提出MA和MO偏頭痛是血管痙攣程度不同的同一疾病。1990年Moskowitz〔7〕發(fā)現(xiàn)電刺激三叉神經(jīng)節(jié)后能導(dǎo)致硬膜血管無菌性炎癥，并提出偏頭痛的三叉神經(jīng)血管學(xué)說，認(rèn)為偏頭痛是三叉神經(jīng)傳入纖維末梢釋放P物質(zhì)(SP)及其他神經(jīng)遞質(zhì)，傳出神經(jīng)作用于顱內(nèi)外血管，引起頭痛和血管擴(kuò)張。而神經(jīng)源學(xué)說認(rèn)為偏頭痛是由不同神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的腦內(nèi)不同區(qū)域神經(jīng)元活動(dòng)所致，此學(xué)說認(rèn)為偏頭痛發(fā)作時(shí)神經(jīng)功能的變化是首要的，血流量的變化是繼發(fā)的。其重點(diǎn)是用擴(kuò)布性皮層抑制(CSD)現(xiàn)象解釋偏頭痛先兆的發(fā)生〔8〕。CSD是指各種因素刺激使大腦皮質(zhì)局部神經(jīng)元去極化，并導(dǎo)致皮質(zhì)電活動(dòng)的抑制，由刺激局部向周圍組織呈波浪式擴(kuò)展的一種腦電病理生理性改變。而且，在典型偏頭痛發(fā)作中閃光暗點(diǎn)常從視野中央開始，隨后以大約3 mm/min 的速度逐漸變大并向周圍顳部蔓延；另外，許多軀體先兆癥狀也有類似緩慢進(jìn)展的特征性表現(xiàn)〔9〕。

1.2 偏頭痛與AS性疾病發(fā)病相關(guān)的研究進(jìn)展 近年來，在三大學(xué)說的研究基礎(chǔ)上，有一定數(shù)量的研究〔4〕表明偏頭痛可以間接地提高AS的風(fēng)險(xiǎn)，但是尚無定論。偏頭痛患者當(dāng)中AS與炎癥存在關(guān)系。而反復(fù)發(fā)病的偏頭痛患者，其頸動(dòng)脈炎癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。Besir等〔10〕研究結(jié)果也支持偏頭痛患者頻繁的發(fā)病和發(fā)病持續(xù)時(shí)間在AS的發(fā)展中很重要。并且指出，偏頭痛可能影響AS性疾病的進(jìn)展，而且這種影響甚至在年輕時(shí)就已經(jīng)開始了，因此他們認(rèn)為偏頭痛患者與AS性疾病的早期發(fā)展是密切相關(guān)的。偏頭痛與AS特定的血管風(fēng)險(xiǎn)，如：內(nèi)皮損傷、內(nèi)皮血管反應(yīng)性受損及頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)相關(guān)。Hamed等〔11〕做了相關(guān)研究指出，偏頭痛患者存在內(nèi)皮損傷、內(nèi)皮血管反應(yīng)性受損，同時(shí)IMT增加，證明偏頭痛的發(fā)生是與AS特定的血管危險(xiǎn)因素相關(guān)聯(lián)的，并強(qiáng)烈建議偏頭痛可能是AS的風(fēng)險(xiǎn)因素。另一方面，偏頭痛與AS也可能存在共同的代謝途徑和危險(xiǎn)因素。最近一些研究通過對(duì)內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)記物如氧化應(yīng)激和炎癥的檢查，強(qiáng)烈提示偏頭痛發(fā)生了內(nèi)皮功能障礙〔1〕。而引起內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)記物炎癥和氧化應(yīng)激與AS的發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系亦是目前的研究熱點(diǎn)。研究表明，炎癥是AS性疾病的始動(dòng)因子和基本特征。同時(shí)大量的臨床研究也證實(shí)炎癥參與了不同的臨床背景的AS性疾病的所有階段〔12〕，貫穿AS的啟動(dòng)、形成和發(fā)展及不穩(wěn)定斑塊的形成。而氧化應(yīng)激導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的同時(shí)，也會(huì)影響平滑肌細(xì)胞遷移、血管平滑肌收縮等AS形成的病理過程。另外，C反應(yīng)蛋白(CRP)亦是新近研究最多的炎癥介質(zhì)之一。CRP具有直接的促炎效應(yīng)，可能是AS的致病因子，現(xiàn)已被視為AS發(fā)生發(fā)展的機(jī)制之一。而CRP與偏頭痛的關(guān)系在最近的一項(xiàng)較大的前瞻性研究中同樣被證明〔13〕，MO或MA 發(fā)作期CRP水平均比對(duì)照組高。由此推測(cè)偏頭痛與AS可能存在共同的代謝途徑和危險(xiǎn)因素，如內(nèi)皮功能障礙、血管炎癥和氧化應(yīng)激等代謝途徑及這些途徑中的一些危險(xiǎn)因素。

2 HHCY是AS性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

2.1 HCY與AS性疾病的相關(guān)性 研究〔14〕表明血漿HCY水平升高與AS性疾病密切相關(guān)。有學(xué)者〔15〕認(rèn)為，HHCY可能是造成和加速AS性血管病變重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雖然HCY致AS的機(jī)制至今尚未明確，但不可否認(rèn)的是HHCY與AS的緊密相關(guān)性。于弋水等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)HHCY與AS的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，且血漿HCY濃度水平與AS關(guān)系密切。楊帆等〔17〕通過小鼠模型和細(xì)胞模型的方法，進(jìn)行了血漿HCY水平升高與AS的研究表明HCY不僅與AS性疾病相關(guān)，而且具有致病效應(yīng)。

2.2 HCY的代謝產(chǎn)物與AS性疾病的相關(guān)性 1969年，McCully〔18〕首次發(fā)現(xiàn)由于維生素B12的代謝障礙及胱硫醚β合酶(CBS)缺陷可導(dǎo)致HHCY和類似AS的病變，故提出HHCY與AS有關(guān)的假說。HCY是一個(gè)簡(jiǎn)單的含硫分子(HSCH2CH2CH(NH2)CO2H)，這種化合物是人類通過前體蛋氨酸經(jīng)過復(fù)雜的代謝途徑合成的，其中包括幾個(gè)重要的酶和因子，即亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)，蛋氨酸合成酶(MS)、CBS、葉酸(維生素B9)、維生素吡哆醇(維生素B6)和維生素B12〔19〕。最近流行病學(xué)研究表明HHCY和AS的高危險(xiǎn)性緊密相連是由于HCY代謝過程異常引起的。嚴(yán)重的HHCY是由于稀少的基因缺失導(dǎo)致的CBS、MTHFR或者與B12甲基合成及HCY甲基化相關(guān)酶的缺乏?？崭箷r(shí)輕微HHCY是由于甲基化途徑輕微的損害如維生素B12缺乏或MTHFR非耐熱性；而餐后由蛋氨酸負(fù)載導(dǎo)致HHCY可能是因?yàn)镃BS缺陷或維生素B6缺乏所引起。代謝周期的紊亂時(shí)繼承或獲得一個(gè)或多個(gè)缺陷的酶和因子，并且常伴有不同程度的HHCY。

3 HCY與偏頭痛發(fā)病之間的相關(guān)性

由以上研究結(jié)論可以看出，雖然偏頭痛發(fā)病與HCY血漿濃度于流行病學(xué)研究上的直接因果聯(lián)系尚無統(tǒng)一定論，但是，也不可否認(rèn)HCY血漿濃度與偏頭痛無任何相關(guān)性。另外，研究〔31〕也表明血漿HCY水平取決于遺傳和環(huán)境雙方面因素的相互作用。因此，以上研究結(jié)果不一致也可能是由于所選擇的人群地域分布和營(yíng)養(yǎng)狀況不同或選擇病例和對(duì)照的差異及缺少充足的HCY、葉酸水平的數(shù)據(jù)資料而造成。所以，HCY血漿濃度升高可能是偏頭痛發(fā)病過程中的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

3.2 偏頭痛與HCY基因多態(tài)性 最近一項(xiàng)總計(jì)44 147例的全基因組關(guān)聯(lián)研究的薈萃分析已得出結(jié)論，HHCY的遺傳基礎(chǔ)，它有13個(gè)位點(diǎn)與血漿HCY濃度相關(guān)。以下基因的多態(tài)性被檢測(cè)到重要的相互作用見表1〔32〕。值得注意的是，HCY基因多態(tài)性與已研究的偏頭痛遺傳基因存在重疊之處，如MTHFR是一種調(diào)節(jié)HCY代謝的酶，純合型C677T突變可導(dǎo)致HHCY，體內(nèi)HCY作為一種興奮性氨基酸可能會(huì)影響偏頭痛閾值。Lea等〔33〕研究了高加索人群中MTHFR基因C677T突變與偏頭痛易感性的關(guān)系。該研究包括652例偏頭痛患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)純合型C677T突變與MA具有關(guān)聯(lián)性。

表1 血漿HCY濃度水平相關(guān)基因多態(tài)性

3.3 偏頭痛患者服用維生素補(bǔ)充劑的療效與HCY濃度水平的關(guān)系 Di Rosa等〔34〕對(duì)青少年偏頭痛患者進(jìn)行了研究，讓他們每天服用5 mg的維生素B9補(bǔ)充劑6個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者病情得到很大的緩解甚至完全解決，并且治療后血漿HCY的水平降低了50%。另外，Lea等〔35〕對(duì)偏頭痛的患者進(jìn)行了連續(xù)6個(gè)月每天服用維生素補(bǔ)充劑(維生素B9 2 mg，維生素B6 25 mg和維生素B12 400 μg)的試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素補(bǔ)充劑不僅能夠有效降低39%的血漿HCY水平，而且能夠減少偏頭痛患者嚴(yán)重殘疾的頻率。Menon等〔36〕研究也發(fā)現(xiàn)，維生素補(bǔ)充劑能夠顯著降低約25%血漿HCY水平，也能夠減輕疼痛程度和高發(fā)偏頭痛的殘疾率。Pizza等〔37〕研究同樣發(fā)現(xiàn)，血漿HCY的濃度顯著降低了大約50%，而且也能減輕疼痛的程度和降低偏頭痛的殘疾率。潘燕〔24〕研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者HCY水平與維生素B12(r=-0.33，P<0.05)、維生素B9(r=-0.4，P<0.001)，對(duì)照組HCY與維生素B12(r=-0.43，P<0.001)、維生素B9(r=-0.4，P<0.001)呈負(fù)相關(guān)。并認(rèn)為HCY水平提高可能是偏頭痛的相對(duì)危險(xiǎn)因素，與偏頭痛有關(guān)，且對(duì)偏頭痛患者補(bǔ)充維生素B9，維生素B12可能對(duì)預(yù)防偏頭痛的發(fā)作和治療有益。

綜上，HCY血漿濃度的升高可能是偏頭痛發(fā)病過程中的一個(gè)危險(xiǎn)因素，而且與偏頭痛的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。由于偏頭痛的詳細(xì)發(fā)病機(jī)制尚不明確，所以探索HCY在偏頭痛中所起到的作用及其所參與的具體遺傳途徑，必將是研究者們接下來的研究重點(diǎn)。而且進(jìn)一步研究偏頭痛發(fā)病中HCY的代謝異常既有利于偏頭痛的防治，也有利于找到開發(fā)新型抗偏頭痛藥物的突破性靶點(diǎn)。此外，及早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)HCY血漿濃度，也可能有利于降低偏頭痛的發(fā)生率并減輕疼痛程度,甚至可以降低偏頭痛患者的致殘率。例如，早期適當(dāng)添加維生素B9、B12，可能對(duì)偏頭痛的預(yù)防有效。

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〔2016-01-27修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)

國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81160162,U1202227)；昆明理工大學(xué)自然科學(xué)研究資助基金(KKSY201460064)

馬 莎(1962-)，女，主任醫(yī)師，主要從事腦血管疾病及頭痛研究。

鄧光輝(1989-)，男，碩士，主要從事偏頭痛研究。

R747.2

A

1005-9202(2017)14-3617-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.14.105

1 云南省第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科