任可欣

(吉林師范大學(xué)體育學(xué)院，吉林 四平 136000)

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運(yùn)動(dòng)與衰老、心血管健康相關(guān)研究進(jìn)展

任可欣

(吉林師范大學(xué)體育學(xué)院，吉林 四平 136000)

運(yùn)動(dòng)；衰老；血管內(nèi)皮功能；心血管健康

心血管疾病(CVD)是現(xiàn)代社會(huì)人口死亡的主要原因，超過90%的CVD發(fā)生在中老年人〔1，2〕。衰老增加CVD的風(fēng)險(xiǎn)，其原因之一是全身血管內(nèi)皮功能障礙〔3〕。研究表明，氧化應(yīng)激和炎癥是兩個(gè)引起血管內(nèi)皮功能衰老的重要機(jī)制。規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)心血管的健康非常有好處，但具體機(jī)制尚不清楚，本文重點(diǎn)討論運(yùn)動(dòng)通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥過程進(jìn)而改善衰老內(nèi)皮功能的機(jī)制。

1 血管內(nèi)皮功能

血管內(nèi)皮是覆蓋在血管內(nèi)表面的單層扁平細(xì)胞。血管內(nèi)皮細(xì)胞將血管壁和血液循環(huán)中的有形成分分隔開來(lái)，并通過不斷地自我更新、再生，修復(fù)由于血流沖擊所造成的血管壁機(jī)械損傷，防止血小板聚集損傷和低密度脂蛋白粥樣斑塊形成〔4〕。內(nèi)皮細(xì)胞除了是保護(hù)血管的物理屏障外，在控制血管張力、代謝、免疫功能、血栓形成、纖維蛋白溶解等方面都起著重要作用〔5，6〕。正常狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)為促/抗氧化物質(zhì)、促/抗炎物質(zhì)、血管收縮舒張物質(zhì)保持平衡，其結(jié)構(gòu)與功能異常在CVD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。人類的衰老很大程度上是從血管衰老開始的。內(nèi)皮功能失調(diào)不僅是血管衰老的特征性表現(xiàn)，也是血管衰老的啟動(dòng)和維持因素〔7〕。

2 血管內(nèi)皮衰老的機(jī)制

大量研究證明，衰老引起的血管內(nèi)皮功能失調(diào)的主要原因是血管舒張因子一氧化氮(NO)的生物活性降低〔8，9〕，而氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)在此過程中至關(guān)重要。

年齡增長(zhǎng)促使氧化應(yīng)激增強(qiáng)，包括增加超氧化物的產(chǎn)生〔通過線粒體、NADPH氧化和(或)內(nèi)皮型NO合酶(eNOS)解耦聯(lián)〕和降低內(nèi)源性抗氧化酶系統(tǒng)活性〔12，13〕。超氧化物與NO相互作用形成ONOO-而降低NO的生物活性。ONOO-是形成ROS的重要中間媒介，它引起酪氨酸殘基的硝化(硝基酪氨酸)和eNOS解耦聯(lián)，導(dǎo)致更多的超氧化物產(chǎn)生和NO活性進(jìn)一步降低〔14～16〕，進(jìn)而引起血管內(nèi)皮功能紊亂，如血管收縮、高凝、增殖和促炎狀態(tài)，有利于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生〔17〕?？寡趸毕菔莾?nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激的另一機(jī)制，一些研究已經(jīng)提出在老化過程中抗氧化防御系統(tǒng)機(jī)制衰減，如老年受試者血管內(nèi)皮祖細(xì)胞蛋白表達(dá)水平和GPx-1活性降低〔18〕。

氧化應(yīng)激與炎癥過程是相互依賴的，許多研究表明氧化應(yīng)激是炎癥的直接刺激物，反之亦然〔23〕。Wadley等〔24〕提出氧化應(yīng)激、炎癥和血管功能紊亂相互聯(lián)系的血管健康三聯(lián)體理論。氧化、炎癥和血管功能的整合是通過NF-κB和NO的生物活性介導(dǎo)的，且3者之間是循環(huán)模式，相互影響，相互促進(jìn)。

3 運(yùn)動(dòng)改善血管內(nèi)皮衰老的機(jī)制

氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能的關(guān)鍵途徑。隨著年齡的增長(zhǎng)，這些途徑失調(diào)，降低了NO的生物活性導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。而有氧運(yùn)動(dòng)可以通過逆轉(zhuǎn)衰老引起的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)來(lái)保護(hù)血管內(nèi)皮功能〔25〕。

3.1 運(yùn)動(dòng)對(duì)減輕氧化應(yīng)激的作用 Donato等〔26〕對(duì)年輕受試者和老年受試者6 w運(yùn)動(dòng)前后的肱動(dòng)脈血管舒張功能(FMD)進(jìn)行評(píng)估，期間或服用安慰劑，或服用抗氧化劑。運(yùn)動(dòng)前，老年受試者的肱動(dòng)脈FMD已經(jīng)損傷。運(yùn)動(dòng)后，老年受試者FMD恢復(fù)到年輕受試者的水平。但是運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下，抗氧化劑補(bǔ)充不但不增強(qiáng)肱FMD，反而減弱。說明運(yùn)動(dòng)是改善肱動(dòng)脈FMD的獨(dú)立因素，反復(fù)補(bǔ)充抗氧化劑對(duì)血管的反應(yīng)無(wú)影響，可能是由于老年受試者通過訓(xùn)練已經(jīng)增強(qiáng)抗氧化能力，因此外源性補(bǔ)充抗氧化劑無(wú)效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)支持這一觀點(diǎn)，久坐不動(dòng)小鼠，經(jīng)過10～14 w自主跑輪運(yùn)動(dòng)，主動(dòng)脈硝基絡(luò)氨酸和NADPH氧化酶的表達(dá)減少。并且NADPH氧化酶抑制劑能恢復(fù)久坐不動(dòng)小鼠內(nèi)皮依賴性舒張功能(EDD)到類似于年輕對(duì)照組和老年自主跑輪小鼠的水平，其機(jī)制為運(yùn)動(dòng)刺激SOD的抗氧化活性和減少NADPH氧化酶產(chǎn)生進(jìn)而抑制氧化應(yīng)激〔27〕。老年久坐男性的肱動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞活檢發(fā)現(xiàn)，硝基絡(luò)氨酸和NADPH氧化酶的表達(dá)高于年輕人和老年耐力運(yùn)動(dòng)的男性〔28〕。所有這些研究都說明，年齡的增加導(dǎo)致血管氧化應(yīng)激的發(fā)展，而有氧運(yùn)動(dòng)通過抑制氧化和刺激抗氧化途徑減少氧化應(yīng)激反應(yīng)。

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練還可以上調(diào)組織的抗氧化防御機(jī)制，可能是由于運(yùn)動(dòng)提高了氧化應(yīng)激的水平。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)產(chǎn)生ROS引起特殊的適應(yīng)機(jī)制，如增加氧化損傷的修復(fù)機(jī)制，增加抗氧化應(yīng)激，降低氧化損傷水平。此外，運(yùn)動(dòng)增加剪切應(yīng)力刺激血管產(chǎn)生ROS，進(jìn)而上調(diào)eNOS表達(dá)〔29〕，eNOS為生成體內(nèi)正常量NO的合成酶。內(nèi)皮NADPH氧化酶在此過程中起關(guān)鍵作用〔30〕。超氧化物在SOD的作用下快速轉(zhuǎn)變成H2O2，然后H2O2透過血管壁增加eNOS的表達(dá)和活性〔31〕，進(jìn)而恢復(fù)NO活性，減緩增齡引起的內(nèi)皮功能紊亂。

總之，運(yùn)動(dòng)上調(diào)組織抗氧化防御機(jī)制，減少氧化應(yīng)激；上調(diào)eNOS表達(dá)，恢復(fù)NO活性，進(jìn)而糾正衰老的內(nèi)皮功能。

3.2 運(yùn)動(dòng)的抗感染作用 運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生一個(gè)短期的炎癥反應(yīng)，伴有白細(xì)胞增多、氧化應(yīng)激和血漿C反應(yīng)蛋白(CRP)水平升高。這種炎癥反應(yīng)隨后是一個(gè)長(zhǎng)期的抗炎癥的適應(yīng)性反應(yīng)〔32〕。有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)可以降低CRP、白細(xì)胞介素(IL)-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α水平，同時(shí)增加抗炎物質(zhì)如IL-4和IL-10〔33〕。

Colbert等〔34〕確定經(jīng)常運(yùn)動(dòng)的老年人相對(duì)于久坐的老年人，具有較低水平的TNF-α、IL-6和CRP。Lesniewski等〔35〕通過嚙齒目動(dòng)物模型和人體研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)通過降低血管炎癥進(jìn)而改善EDD。例如，老年小鼠經(jīng)過10～14 w跑輪運(yùn)動(dòng)后，血管內(nèi)皮NF-κB的表達(dá)獲得和年輕小鼠相類似的水平，這與低表達(dá)的促炎因子及EDD恢復(fù)有關(guān)；老年耐力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的男性和久坐的對(duì)照組老年男性相比，炎癥細(xì)胞因子表達(dá)較低(如IL-6)，NF-κB細(xì)胞表達(dá)類似于年輕人水平，肱動(dòng)脈FMD無(wú)下降。當(dāng)分別給年輕的對(duì)照組、久坐老年組、耐力運(yùn)動(dòng)老年組口服雙水楊酯(NF-κB抑制劑)4 d后發(fā)現(xiàn)，久坐老年組內(nèi)皮細(xì)胞NF-κB的表達(dá)下降，且肱動(dòng)脈FMD恢復(fù)到類似于耐力運(yùn)動(dòng)老年組和年輕對(duì)照組的水平，而年輕對(duì)照組沒有變化〔36〕。維生素C輸注后不同組間肱動(dòng)脈FMD的差異消失，說明規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)可以抑制與年齡相關(guān)的、和炎癥聯(lián)系的肱動(dòng)脈FMD功能下降，其機(jī)制為降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，這也充分說明了氧化應(yīng)激與炎癥之間相互依賴。

綜上，衰老是CVD發(fā)展的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)作為老化過程的突出特征，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。在老齡化人群中進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉是一種非常有益的行為干預(yù)，運(yùn)動(dòng)可以預(yù)防和恢復(fù)與年齡相關(guān)的內(nèi)皮功能損害，其機(jī)制可能是通過恢復(fù)NO活性進(jìn)而抑制氧化應(yīng)激和減輕炎癥反應(yīng)。未來(lái)的研究需要確定運(yùn)動(dòng)預(yù)防內(nèi)皮功能紊亂的最佳運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間，以達(dá)到改善血管內(nèi)皮功能和減少與年齡有關(guān)的CVD風(fēng)險(xiǎn)的目的。

1 Lonn E，Bosch J，Teo KK,etal.The polypill in the prevention of cardiovascular diseases：key concepts，current status，challenges，and future directions〔J〕.Circulation,2010;122(20)：2078-88.

2 Roger VL，Go AS，Lloyd-Jones DM,etal.Heart disease and stroke statistics-2011 update：a report from the American Heart Association〔J〕.Circulation,2011;123(4)：e18-e209.

3 Lakatta EG，Levy D.Arterial and cardiac aging：major shareholders in cardiovascular disease enterprises：part Ⅰ：aging arteries：a “set up” for vascular disease〔J〕.Circulation,2003;107(1)：139-46.

4 黃雅莉.衰老與血管內(nèi)皮功能障礙〔J〕.心血管病學(xué)進(jìn)展,2007;28(5)：766-70.

5 Cines DB，Pollak ES，Buck CA,etal.Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders〔J〕.Blood,1998;91(10)：3527-61.

6 Sandoo A，van Zanten JJ，Metsios GS,etal.The endothelium and its role in regulating vascular tone〔J〕.Open Cardiovasc Med J,2010;4(1)：302-12.

7 師丹娜，馮 娟，王 憲.衰老機(jī)體中血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷調(diào)控機(jī)制〔J〕.生理科學(xué)進(jìn)展,2014;45(3)：161-6.

8 Choi BJ，Prasad A，Gulati R，etal.Coronary endothelial dysfunction in patients with early coronary artery disease is associated with the increase in intravascular lipid core plaque〔J〕.Eur Heart J,2013;34(27)：2047-54.

9 Deanfield JE，Halcox JP，Rabelink TJ.Endothelial function and dysfunction：testing and clinical relevance〔J〕.Circulation,2007;115(10)：1285-95.

10 陳 波，陸燕蓉，陳又南，等.血管內(nèi)皮衰老和氧化應(yīng)激〔J〕.生理科學(xué)進(jìn)展，2015;46(1)：23-7.

11 毛文星，李 冰，王志梅，等.氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能障礙與高血壓〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2014;14(19)：3770-4.

12 Seals DR，Jablonski KL，Donato AJ.Aging and vascular endothelial function in humans〔J〕.Clin Sci(Lond),2011;120(9)：357-75.

13 Seals DR，Kaplon RE，Gioscia-Ryan RA,etal.You′re only as old as your arteries：translational strategies for preserving vascular endothelial function with aging〔J〕.Physiology(Bethesda),2014;29(4)：250-64.

14 Bachschmid MM，Schildknecht S，Matsui R,etal.Vascular aging：chronic oxidative stress and impairment of redox signaling-consequences for vascular homeostasis and disease〔J〕.Ann Med,2013;45(1)：17-36.

15 El Assar M，Angulo J，Vallejo S,etal.Mechanisms involved in the aging-induced vascular dysfunction〔J〕.Front Physiol,2012;3：132.

16 Herrera MD，Mingorance C，Rodriguez-Rodriguez R,etal.Endothelial dysfunction and aging：an update〔J〕.Ageing Res Rev,2010;9(2)：142-52.

17 Anderson TJ.Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans〔J〕.J Am College Cardiol,1999;34(3)：631-8.

18 He T，Joyner MJ，Katusic ZS.Aging decreases expression and activity of glutathione peroxidase-1 in human endothelial progenitor cells〔J〕.Microvascular Res,2009;78(3)：447-52.

19 Salminen A，Hyttinen JM，Kauppinen A,etal.Context-dependent regulation of autophagy by IKK-NF-κB signaling：impact on the aging process〔J〕.Int J Cell Biol，2012；2012：849541.

20 Donato AJ，Black AD，Jablonski KL，etal.Aging is associated with greater nuclear NFkappaB，reduced I-B，and increased expression of proinflammatory cytokines in vascular endothelial cells of healthy humans〔J〕.Aging Cell，2008；7(6)：805-12.

21 Donato AJ，Eskurza I，Silver AE,etal.Direct evidence of endothelial oxidative stress with aging in humans：relation to impaired endothelium-dependent dilation and upregulation of nuclear factor-kappaB〔J〕.Circ Res，2007；100(11)：1659-66.

22 Donato AJ，Pierce GL，Lesniewski LA，etal.Role of NF-κB in age-related vascular endothelial dysfunction in humans〔J〕.Aging，2009；1(8)：678-80.

23 Kim JA，Montagnani M，Koh KK，etal.Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction：molecular and pathophysiological mechanisms〔J〕.Circulation，2006；113(15)：1888-904.

24 Wadley AJ,Veldhuijzen van Zanten JJ, AIdred S.The interactions of oxidative stress and inflammation with vascular dysfunction in ageing：the vascular health triad〔J〕.Age(Dordr)，2013;35(3):705-18.

25 De van AE，Seals DR.Vascular health in the ageing athlete〔J〕.Exp Physiol，2012；97(3)：305-10.

26 Donato AJ，Uberoi A，Bailey DM，etal.Exercise-induced brachial artery vasodilation：effects of antioxidants and exercise training in elderly men〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2010；298(2)：H671-8.

27 Durrant JR，Seals DR，Connell ML，etal.Voluntary wheel running restores endothelial function in conduit arteries of old mice：direct evidence for reduced oxidative stress，increased superoxide dismutase activity and down-regulation of NADPH oxidase〔J〕.J Physiol，2009；587(13)：3271-85.

28 Pierce GL，Donato AJ，LaRocca TJ，etal.Habitually exercising older men do not demonstrate age-associated vascular endothelial oxidative stress〔J〕.Aging Cell，2011；10(6)：1032-7.

29 Laurindo FR，Pedro Mde A，Barbeiro HV，etal.Vascular free radical release.Ex vivo and in vivo evidence for a flow-dependent endothelial mechanism〔J〕.Circ Res，1994；74(4)：700-9.

30 de Keulenaer GW，Chappell DC，Ishizaka N，etal.Oscillatory and steady laminar shear stress differentially affect human endothelial redox state：role of a superoxide-producing NADH oxidase〔J〕.Circ Res，1998；82(10)：1094-101.

31 Drummond GR，Cai H，Davis ME，etal.Transcriptional and posttranscriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase expression by hydrogen peroxide〔J〕.Circ Res，2000；86(3)：347-54.

32 Kasapis C，Thompson PD.The effects of physical activity on serum C-reactive protein and inflammatory markers：a systematic review〔J〕.J Am College Cardiol，2005；45(10)：1563-9.

33 Plaisance EP，Grandjean PW.Physical activity and high sensitivity C-reactive protein〔J〕.Sports Med，2006；36(5)：443-58.

34 Colbert LH，Visser M，Simonsick EM，etal.Physical activity，exercise，and inflammatory markers in older adults：findings from the health，aging and body composition study〔J〕.J Am Geriatr Soc，2004；52(7)：1098-104.

35 Lesniewski LA，Connell ML，Durrant JR，etal.B6D2F1 mice are a suitable model of oxidative stress-mediated impaired endothelium-dependent dilation with aging〔J〕.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2009；64(1)：9-20.

36 Walker AE，Kaplon RE，Pierce GL，etal.Prevention of age-related endothelial dysfunction by habitual aerobic exercise in healthy humans：possible role of nuclear factor-κB〔J〕.Clin Sci(Lond)，2014；127(11)：645-65.

〔2016-11-10修回〕

(編輯 王一涵)

吉林省教育廳“十二五”社會(huì)科學(xué)研究課題〔吉教科文合字(2015)第155號(hào)〕

任可欣(1976-)，女，碩士，副教授，主要從事老年人體育保健與康復(fù)研究。

R804.5

A

1005-9202(2017)14-3633-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.14.111