真實世界的參芎葡萄糖注射液治療缺血性腦血管病臨床聯(lián)合用藥特征分析

王桂倩　謝雁鳴　劉峘　張寅　賈萍萍　莊嚴(yán)

[摘要]為了分析真實世界的參芎葡萄糖注射液治療缺血性腦血管病的臨床用藥特征。提取全國19家三甲醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）數(shù)據(jù)庫中使用參芎葡萄糖注射液治療缺血性腦血管病的患者的基本信息、中西醫(yī)診斷信息、醫(yī)囑信息、實驗室檢查信息，采用Apriori算法建立模型，使用Clementine 120進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，分析真實世界中參芎葡萄糖注射液臨床用藥特征。結(jié)果符合納入標(biāo)準(zhǔn)的784例患者的聯(lián)合用藥中，共包含411種西藥和110種中藥。聯(lián)合用藥頻次最高的單個西藥是阿司匹林515例（6569%），單個中藥是銀杏葉提取物121例（1543%），2種西藥是阿托伐他汀+阿司匹林（關(guān)聯(lián)規(guī)則度為1015%），3種西藥是阿托伐他汀+氯吡格雷+阿司匹林（關(guān)聯(lián)支持度為556%），常與抗生素類、活血化瘀劑藥物聯(lián)合應(yīng)用。結(jié)果表明，參芎葡萄糖注射液在治療缺血性腦血管病時臨床上常與抗血小板藥和活血化瘀藥聯(lián)合應(yīng)用，有助于增強(qiáng)抗血小板聚集和活血化瘀作用，應(yīng)注意藥物聯(lián)合應(yīng)用時的配伍禁忌，保證臨床用藥安全性的前提下聯(lián)合用藥達(dá)到藥效增強(qiáng)的作用。

[關(guān)鍵詞]參芎葡萄糖注射液； 缺血性腦血管病； 聯(lián)合用藥； 真實世界； 醫(yī)院信息系統(tǒng)

[Abstract]To analyze the clinical drug use characteristics of Shenxiong glucose injection in the treatment of ischemic cerebrovascular disease From hospital information system （HIS） of 19 hospitals over China， the basic information of patients with Shenxiong glucose injection for ischemic cerebrovascular disease， traditional Chinese medicine and Western medicine diagnosis information， order information， and laboratory examination information were extracted Then Apriori algorithm was used to construct the model， and the association analysis was performed by using Clementine 12 to analyze the clinical drug use characteristics of Shenxiong glucose injection in the real world A total of 411 kinds of Western medicines and 110 kinds of traditional Chinese medicines were included in 784 cases of drug combination In the drug combination， aspirin had the highest frequency in Western medicine， which was used in 515 cases （6569%）； Ginkgo biloba extract had the highest frequency in Chinese medicine， which was used in 121 cases （1543%） Atorvastatin+aspirin （association rules of 1015%） was the most common Western medicine pairs； atorvastatin+clopidogrel+aspirin （association support 556%） was the most common triple Western medicine therapy， often combined with antibiotics and blood stasis drugs in use Results showed that Shenxiong glucose injection was often combined with antiplatelet drugs and blood stasis drugs in the treatment of ischemic cerebrovascular disease clinically， contributing to the enhancement of platelet aggregation and blood stasis The incompatibility of combined application of drugs shall be noted to ensure the clinical medication safety and efficacy of the combined drug use

[Key words]Shenxiong glucose injection； ischemic cerebrovascular disease； drug combination； real world； hospital information system

在我國，每年有新發(fā)腦血管病患者約270萬，每年死于腦血管病的患者約130萬，腦血管病已經(jīng)成為我國居民的“第一殺手”。腦血管病的高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率和高致殘率嚴(yán)重?fù)p害了腦血管病患者的生活質(zhì)量，隨著我國人口老齡化問題，這一疾病造成的各種負(fù)擔(dān)日益嚴(yán)重[1]。如何有效地防治腦血管疾病成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點，參芎葡萄糖注射液為復(fù)方制劑，由鹽酸川芎嗪和丹參組成，適應(yīng)癥為閉塞性腦血管疾病及其他缺血性血管疾病。為了解參芎葡萄糖注射液在真實世界中的聯(lián)合用藥情況，本研究選擇全國三甲醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）數(shù)據(jù)庫中使用參芎葡萄糖注射液患者的中西藥聯(lián)合應(yīng)用情況進(jìn)行回顧性分析，旨在更好的指導(dǎo)臨床聯(lián)合用藥，提高臨床聯(lián)合用藥的安全性、科學(xué)性、合理性。

1材料與方法

11數(shù)據(jù)來源

中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所基于全國39家三甲醫(yī)院HIS建立的數(shù)據(jù)倉庫[2]，使用參芎葡萄糖注射液的醫(yī)院共19家，提取至少使用過1次參芎葡萄糖注射液的患者共8 318人。按照排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥100歲，住院天數(shù)≥365 d，排除2例患者后為8 316例。從中再次提取2006年10月到2014年11月期間治療缺血性腦血管病至少使用過1次參芎葡萄糖注射液的醫(yī)院共16家，最終納入784例。納入患者的提取信息包括患者住院基本信息、中西醫(yī)診斷信息、醫(yī)囑信息、實驗室檢查信息4個主要模塊。

12數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

數(shù)據(jù)來自于19家不同醫(yī)院，各醫(yī)院在同1種項目中所采用的標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，為了便于統(tǒng)一分析，需要對數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范化。西醫(yī)診斷數(shù)據(jù)規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼ICD10對西醫(yī)疾病進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。對于數(shù)據(jù)庫中的西藥，將商品名稱轉(zhuǎn)化為化學(xué)通用名稱并合并相同項；對于中成藥，將成分相同但劑型不同的藥物進(jìn)行歸納合并，其他中成藥保留原始名稱，對合并用藥的分析均基于標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)據(jù)。藥物的分類根據(jù)《新編藥物學(xué)》第16版定義[3]。

對納入分析聯(lián)合用藥的界定原則如下：溶媒不納入分析；氯化鉀、維生素（維生素C除外）不納入分析；胰島素與葡萄糖或葡萄糖氯化鈉注射液合用時，不納入分析；肝素僅在給藥途徑為靜滴、靜脈注射、靜脈滴注、泵入或皮下注射時納入分析，否則剔除；聯(lián)合藥物之使用時間應(yīng)在參芎葡萄糖注射液使用時間范圍內(nèi)。

13統(tǒng)計學(xué)方法

采用SAS 93軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，對于合并用藥分析采用Apriori算法建立模型，使用Clementine 120對數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。

2結(jié)果

21一般信息

性別缺失80例，704例患者中男性445例（6321%），女性259例（3679%）?；颊咂骄挲g為（6517±1367）歲，平均住院天數(shù)為（1237±585） d。

患者的入院科室排名前5位的是：神經(jīng)外科251例（3202%）、神經(jīng)內(nèi)科133例（1696%）、急診和監(jiān)護(hù)室131例（1671%）、綜合科80例（1020%）、其他科室72例（918%），入院科室主要集中在神經(jīng)科和急診科。

患者西醫(yī)診斷排名前5位的是：腦梗死635例（8099%）、缺血性腦血管病189 例（2411%）、高血壓病154例（1964%）、冠心病73例（931%）、動脈粥樣硬化46例（587%），西醫(yī)診斷主要以心腦血管疾病為主，西醫(yī)診斷統(tǒng)計時可能有多個取值，所以對應(yīng)的人數(shù)會多于總?cè)藬?shù)。

22用藥信息

療程缺失8例，776例患者平均療程是（970±529） d，其中8～14 d 287例（3698%），4～7 d 234例（3015%），15～28 d 149例（1920%），3 d及以下89例（1147%），28 d以上17例（219%）?；颊叩挠盟巹┝壳闆r見表1。784人均有用藥記錄，共與411種西藥和110種中藥聯(lián)合使用。

221參芎葡萄糖注射液與1種藥物聯(lián)合用藥參芎葡萄糖注射液與1種藥物聯(lián)合用藥時，西藥與阿司匹林聯(lián)合用藥頻次最高515例（6569%），中藥與銀杏葉提取物聯(lián)合用藥頻次最高121例（1543%），見表2。

222參芎葡萄糖注射液與多種西藥聯(lián)合用藥參芎葡萄糖注射液與2，3，4種西藥聯(lián)合用藥時應(yīng)用頻次最高的分別是阿托伐他汀+阿司匹林（支持度1015%）、阿托伐他汀+氯吡格雷+阿司匹林（支持度556%）、阿托品+苯巴比妥+肌苷+頭孢唑林（支持度322%），與2，3種聯(lián)合用藥頻次最高中均有阿托伐他汀+阿司匹林，見表3。

223參芎葡萄糖注射液與多種中藥聯(lián)合用藥參芎葡萄糖注射液與2，3，4種中藥聯(lián)合用藥時應(yīng)用頻次最高的分別是仙靈骨葆膠囊+鹿瓜多肽（支持度255%）、丹紅注射液+黃葵膠囊+金水寶膠囊（支持度099%）、丹紅注射液+黃葵膠囊+金水寶膠囊+ 疏血通注射液（支持度030%），見表4。

224參芎葡萄糖注射液與西藥聯(lián)合用藥藥理關(guān)聯(lián)規(guī)則鈣通道阻滯藥、降血脂藥、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗生素類藥、抗心律失常藥、利尿藥、祛痰藥、腎上腺皮質(zhì)激素類藥、質(zhì)子泵抑制劑與參芎葡萄糖注射液的聯(lián)合使用較為常見，見圖1。

225參芎葡萄糖注射液與中藥聯(lián)合用藥藥理關(guān)聯(lián)規(guī)則安神劑、補益劑、化痰劑、活血化瘀劑、利濕劑、清熱劑、祛風(fēng)除濕劑、消食劑與參芎葡萄糖注射液的聯(lián)合使用較為常見，見圖2。

226參芎葡萄糖注射液與中西藥聯(lián)合用藥藥理關(guān)聯(lián)規(guī)則西藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗生素類藥、抗心律失常藥、腎上腺皮質(zhì)激素類藥、質(zhì)子泵抑制劑、中藥補益劑、活血化瘀劑與參芎葡萄糖注射液的聯(lián)合使用較為常見，見圖3。

3結(jié)論

31一般用藥及聯(lián)合用藥特征

參芎葡萄糖注射液臨床應(yīng)用單次劑量分段和日劑量分段主要以100～200 mL為主，大體符合說明書要求每天1次，每次100～200 mL的使用說明。

784例用藥記錄中，共與411種西藥和110種中藥聯(lián)合使用，西藥在數(shù)量上占有絕對優(yōu)勢，從一定程度上說明臨床在治療缺血性腦血管病的過程中以西藥為主，中藥為輔的現(xiàn)狀。

參芎葡萄糖注射液治療缺血性腦血管病聯(lián)合1種西藥時與阿司匹林聯(lián)合用藥頻率最高，在使用參芎葡萄糖注射液的8 316例人群中，與阿司匹林的聯(lián)合使用頻率也最高，可能是參芎葡萄糖注射液和阿司匹林均具有抗血小板聚集的作用，有研究顯示二者合用有增強(qiáng)療效的趨勢，王丹[4]研究發(fā)現(xiàn)參芎葡萄糖注射液聯(lián)合抗血小板藥有更好的抗血小板聚集的作用。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析來看，參芎葡萄糖注射液在治療缺血性腦血管病時常與抗血小板藥、抗凝藥、改善腦循環(huán)藥聯(lián)用?！吨袊毙云谌毖阅X卒中診治指南2014》[5]在特異性治療改善腦循環(huán)中，指出要進(jìn)行抗血小板、抗凝治療，從數(shù)據(jù)看出臨床常常將抗血小板藥（阿司匹林、氯吡格雷）及抗凝藥（阿托伐他?。┞?lián)合用藥，說明在腦梗死診治的過程中，指南的依從性較好，另一方面眾多學(xué)者對其合用效果進(jìn)行了觀察，如王躍慧等[6]研究阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀比單用阿司匹林治療缺血性腦血管病更能降低患者血清oxLDL，LpPLA2，hsCRP 水平，對延緩或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展有積極意義。崔莉紅等[7]研究阿司匹林、阿托伐他汀聯(lián)合氯吡格雷比單用阿司匹林、阿托伐他汀能有效改善患者凝血功能，降低腦梗死發(fā)生率，且不良反應(yīng)少。左鳳同等[8]發(fā)現(xiàn)阿司匹林聯(lián)合硫酸氯吡格雷及阿托伐他汀，比只用予阿司匹林和阿托伐他汀鈣治療，對伴有腦血管狹窄的老年缺血性腦血管病患者的短期二級預(yù)防有更好效果，且無明顯副作用發(fā)生。

從研究看出在符合適應(yīng)癥的前提下，雙抗聯(lián)合抗凝治療，效果更佳一點，可能與阿司匹林是最常用的抗血小板聚集藥物，可達(dá)到抑制血小板聚集的作用。但部分患者存在阿司匹林抵抗，對其無反應(yīng)。氯吡格雷是血小板聚集抑制劑，可選擇性地抑制二磷酸腺苷與血小板受體的結(jié)合及ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 復(fù)合物活化，發(fā)揮抗血小板聚集作用。有報道稱，二者聯(lián)用具有協(xié)同作用，能有效減小動脈粥樣硬化斑塊面積，降低血清C 反應(yīng)蛋白水平，增加斑塊穩(wěn)定性[9]。

腦梗死的發(fā)生有部分是多種炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子參與了缺血、缺氧及再灌注的病理生理過程，如何有效減輕神經(jīng)功能缺損，如何有效減輕卒中后炎性反應(yīng)已成為目前研究的熱點和難題。胡仁琳[10]通過研究得出血清S100β濃度可作為評估腦梗死后腦損傷嚴(yán)重程度的血清學(xué)指標(biāo)，血清HMGB1和ENA78可能參與了腦梗死后急性期炎性反應(yīng)過程。依參芎葡萄糖注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉具有減輕腦梗死后繼發(fā)炎性反應(yīng)、保護(hù)腦細(xì)胞和提高患者神經(jīng)功能的作用。參芎葡萄糖注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉治療可通過快速有效地降低腦梗死患者急性期血清HMGB1，ENA78，S100β水平來減輕腦梗死后繼發(fā)炎性反應(yīng)。杜雙霞等[11]發(fā)現(xiàn)參芎葡萄糖注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液治療進(jìn)展性腦梗死療效好，安全性高。

參芎葡萄糖注射液與奧扎格雷聯(lián)合用藥亦屬常見，趙妍等[12]將二者合用可以有效治療急性腦血栓，改善神經(jīng)功能，降低不良反應(yīng)及并發(fā)癥。這可能是奧扎格雷屬血栓素合成酶抑制劑，可對TXA2抑制并促進(jìn)患者體內(nèi)PGI2生成，對機(jī)體血小板血栓造成高效抑制作用，促進(jìn)血液黏稠度進(jìn)一步降低，促進(jìn)腦細(xì)胞功能恢復(fù)。川芎在治療腦血栓中可有效降低患者血小板聚集于血栓塞生成，改善血液流變學(xué)指標(biāo)，促進(jìn)患者機(jī)體微循環(huán)。丹參與川芎綜合使用可有效降低患者全血黏稠度，增強(qiáng)體內(nèi)紅細(xì)胞流動速度，增強(qiáng)腦部血液流量，改善腦部微循環(huán)。

參芎葡萄糖注射液與中藥制劑銀杏葉提取物聯(lián)合用藥頻次較高，臨床效果較好，但臨床上不鼓勵同類藥物聯(lián)合應(yīng)用，無依據(jù)的多藥聯(lián)合用藥，往往會導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，影響安全性及有效性[13]。參芎葡萄糖注射液說明書注意事項中說明不宜與堿性注射劑（如利多卡因等）一起配伍，不宜與其他藥物混合在同一容器內(nèi)使用，為了減少不良反應(yīng)的發(fā)生，在參芎葡萄糖注射液與其他注射液聯(lián)合用藥在換藥時注意輸液管的沖洗或更換新的輸液器。

32設(shè)計思路及局限性

本研究屬于回顧性研究，數(shù)據(jù)來源于大型醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)質(zhì)量較高，但臨床研究過程復(fù)雜，難免有數(shù)據(jù)缺失、重復(fù)等現(xiàn)象，使其研究結(jié)果具有一定的局限性。

HIS數(shù)據(jù)倉庫具有數(shù)據(jù)量大，數(shù)據(jù)類型多樣，數(shù)據(jù)更新及時且更新速度快，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)庫，在統(tǒng)計軟件及分析方法下，能很快發(fā)現(xiàn)藥品在治療某一疾病時的用藥特征及聯(lián)合用藥特征，發(fā)現(xiàn)其相關(guān)性，探索其聯(lián)合規(guī)律，發(fā)現(xiàn)新的用藥特點，探索新的治法模式，及后續(xù)進(jìn)一步深入分析，最后可以科學(xué)、合理、安全、有效的指導(dǎo)臨床用藥。

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[責(zé)任編輯張燕]