吳金春，常榮

指南解讀

慢性心力衰竭患者的心率管理策略

吳金春1，常榮1

自2012年ESC心力衰竭（心衰）指南、2013年ACCF/AHA心衰診斷與管理指南、2014年中國心力衰竭診斷與治療指南以及2016年ESC急性與慢性心力衰竭診治指南的發(fā)布，心衰的診治理念也逐步更新，最新ESC指南根據(jù)患者左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）值，將心衰分成3種類型：射血分?jǐn)?shù)降低型心衰（HFrEF）、射血分?jǐn)?shù)中間范圍型心衰（HFmrEF）以及射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（HFpEF），并根據(jù)癥狀、BNP或NT-proBNP等數(shù)值更加細(xì)化了診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。在治療原則上，基本圍繞“黃金三角”藥物治療，即以腎素血管緊張素系統(tǒng)（RASS）抑制劑改善心室重塑、β受體阻滯劑降低心臟耗氧、利尿劑減輕液體潴留的推薦治療方案。除此之外，恰當(dāng)使用輔助器械的綜合治療也是重要治療手段。在心衰病生理中，交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）和RASS激活是癥狀加重進(jìn)展、病情反復(fù)的主因。具體表現(xiàn)為體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，作用于心臟和腎臟的β受體，可引起心肌收縮力增加、耗氧量增加、心率加快、水鈉潴留等變化，引起患者胸悶、氣憋、勞力受限或者平臥受限，各種罹患因素相互疊加甚至互為因果，引起射血分?jǐn)?shù)明顯下降及嚴(yán)重的臨床癥狀和后果[2,3]。在這一病生理變化中，心率變化既是判斷心衰是否控制的指標(biāo)，其控制不佳也是心衰加重的重要誘因。新公布的2016 ESC心衰指南中對(duì)心衰患者的心率管理策略作出了進(jìn)一步的推薦。本文結(jié)合該指南建議，從心衰患者心率控制的意義，心率管理的目標(biāo)，以及心率管理手段方法等方面進(jìn)一步闡釋解讀。

1 心率控制的意義

近觀心血管疾病研究歷史，經(jīng)典的Framingham研究中對(duì)5209例男性隨訪36年的資料表明，隨著心率增快，無論是冠心病死亡率、心血管病死亡率還是全因死亡率的發(fā)生都逐漸升高[4]。INVEST研究明確了冠狀動(dòng)脈（冠脈）疾病中靜息心率與不良事件發(fā)生率的關(guān)系，結(jié)果顯示，心率每提高5 次/min，心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加6%，心率大于75 次/min與心血管事件增加相關(guān)；此外，SHIFT研究及BEAUTIFUL研究通過倍他樂克、伊伐布雷定等藥物試驗(yàn)證實(shí)，認(rèn)為單純降低心率對(duì)心衰患者是有益的[5,6]。從心衰發(fā)生發(fā)展的病生理過程中可看出，早期由于交感神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活及各種血管活性物質(zhì)的激活而使心率加快，通過加快心率這一代償機(jī)制來提高心排血量，以維持臟器及代謝需求，早期代償通常是有益的；但長期神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活會(huì)對(duì)心臟產(chǎn)生直接毒性作用，增加心肌耗氧、縮短心肌灌注時(shí)間，加重心肌缺血，惡化心室收縮運(yùn)動(dòng)，使心肌細(xì)胞增厚、凋亡、壞死，促進(jìn)心臟重塑，引起心律失常，從而加重心衰進(jìn)程[7,8]。因此，病理性心率增快是心血管病死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，心率是反應(yīng)交感激活的窗口，已經(jīng)成為慢性心衰治療的新靶點(diǎn)，近年來的醫(yī)學(xué)研究及指南推薦也明確提出了心衰患者心率控制的臨床意義及具體建議?？梢?，心衰患者心率控制，即可作為臨床治療的一項(xiàng)監(jiān)測指標(biāo)，同時(shí)也可作為預(yù)測改善預(yù)后的指標(biāo)，其最終目的是通過控制較快的心率，改善患者的臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、降低住院率及死亡率，改善長期預(yù)后。

2 心衰患者心率管理的目標(biāo)

依據(jù)近年來的循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)，對(duì)于心衰患者，維持較慢的心率和較低的心率變異是可行的，且較低的心率可視為心衰是否控制的一項(xiàng)重要指標(biāo)。對(duì)于竇性心律患者的心率控制，2012 ESC心衰指南、2013 ACCF/AHA心衰診斷與管理指南、2014年中國心衰診斷與治療指南及2016年ESC指南均指出，總體目標(biāo)靜息心率維持在55～60次/min為宜，未強(qiáng)調(diào)心率的進(jìn)一步降低[9-11]。對(duì)于心房顫動(dòng)患者，新指南對(duì)其進(jìn)行了詳細(xì)解讀，應(yīng)用藥物或射頻消融等介入手術(shù)治療恢復(fù)并維持竇性心律是最佳方案，然而，對(duì)于高齡、心房結(jié)構(gòu)已發(fā)生嚴(yán)重改變（如左心房前后徑＞55 mm）、合并其他嚴(yán)重合并癥等無法行復(fù)律治療或很難維持竇性心律的，建議靜息心率控制在＜80 次/min，6 min步行心率＜110次/min可能更好，并把預(yù)防血栓和腦卒中發(fā)生放在首位。同時(shí)指出，對(duì)于房顫患者，由于其心功能已發(fā)生明顯下降，嚴(yán)格的心室率控制勢必進(jìn)一步降低心排出量，進(jìn)而影響心功能。研究指出[12-14]，心室率低于70 次/min與預(yù)后不良相關(guān)，對(duì)心率過快或過慢的患者，可能需要房室結(jié)消融或起搏，同時(shí)，對(duì)于收縮性心衰患者，可考慮用CRT代替雙心室起搏（Ⅱa類推薦）。

3 心衰患者心率管理的藥物策略

3.1 β受體阻滯劑 β受體阻滯劑是能選擇性地與β腎上腺素受體結(jié)合，拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對(duì)β受體的激動(dòng)作用的一種藥物類型，降低交感神經(jīng)興奮性，從而起到減少心臟做功、降低心臟耗氧、延緩和改善心室結(jié)構(gòu)重塑的作用。早期國內(nèi)《β腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應(yīng)用專家共識(shí)》對(duì)β受體阻滯劑在慢性收縮性心衰中的應(yīng)用做出了相應(yīng)推薦[15]，但需注意治療宜個(gè)體化。然而β受體阻滯劑目前在臨床使用中仍存在障礙，主要是一些患者達(dá)不到β受體阻滯劑的目標(biāo)劑量，尤其在急性心力衰竭和伴有血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的早期。新指南指出，所有有癥狀（NYHAⅡ～Ⅳ級(jí)）的慢性收縮性心衰，除非有禁忌或不能耐受外，均需長期應(yīng)用β受體阻滯劑（推薦Ⅰ類，A級(jí)證據(jù)）。目前對(duì)于心衰患者的心率控制，治療達(dá)標(biāo)的靜息心率仍以55～60 次/min為宜，輕度活動(dòng)后心率增加幅度不超過20 次/min。在治療幅度方面，平均心率降低8～10 次/min時(shí)效果較好，降低＞14 次/min時(shí)，患者死亡率顯著下降[16,17]。在心衰患者治療過程中，應(yīng)盡早達(dá)到能耐受的最大劑量，降低靜息心率，使其最大獲益，同時(shí)需注意發(fā)生心動(dòng)過緩、房室阻滯，心衰加重等問題，尤其在用藥早期以及增加劑量時(shí)需特別注意。

3.2 洋地黃類藥物 洋地黃類藥物主要包括地高辛、西地蘭、毒毛旋花子甙K等，由于其正性肌力和負(fù)性頻率，被用于治療心衰和房顫，能較快緩解癥狀，減少住院次數(shù)，曾在心衰治療中上處于較高地位。新指南指出，應(yīng)用地高辛的主要益處在于減輕患者心衰的臨床癥狀，降低患者再次住院率，但不影響生存率。同時(shí)指出，竇性心律患者心率偏快，在應(yīng)用β受體阻滯劑后仍不能控制到目標(biāo)心率的患者，可選用伊伐布雷定。但指南中將β受體阻滯劑與地高辛是否合用來控制心率，暫未找出明確的臨床證據(jù)。因此，對(duì)于接受了地高辛治療的患者，其臨床研究終點(diǎn)（死亡和增加住院風(fēng)險(xiǎn)）在部分研究中是有爭議的。另外，地高辛治療有癥狀的心衰并發(fā)房顫患者，對(duì)減慢快速心室率是有用的，指南中僅被推薦應(yīng)用地高辛治療射血分?jǐn)?shù)下降心衰（HFrEF）并伴快速心室率的房顫患者，推薦靜息心室率在70～90 次/min之間，活動(dòng)后心室率不超過110 次/min，這與2014中國心衰指南推薦一致。可見，洋地黃治療心衰或在總體評(píng)價(jià)上處于中立地位，被認(rèn)為是不太受肯定治療作用的。需要指出，應(yīng)用地高辛?xí)r需注意禁忌證和慎用情況，如嚴(yán)重的竇房傳導(dǎo)阻滯、Ⅱ度或高度房室阻滯、急性心肌梗死（AMI）后、合用胺碘酮、β受體阻滯劑等，不適當(dāng)應(yīng)用洋地黃類藥物，或者與負(fù)性傳導(dǎo)作用藥物合用，可能會(huì)帶來較嚴(yán)重的臨床風(fēng)險(xiǎn)，需加以注意。

3.3 伊伐布雷定 伊伐布雷定是一種選擇性竇房結(jié)細(xì)胞起搏離子流（If）通道阻滯劑，通過抑制起搏電流降低竇房結(jié)的自律性，從而起到減慢竇性心率的作用，因此，它只應(yīng)用于竇性心律的患者[18]。2012年2月9日歐洲藥品監(jiān)管局（EMEA）正式批準(zhǔn)單純降低心率的新藥伊伐布雷定用于合并收縮功能異常的慢性心衰治療，2015年4月15日，美國FDA宣布批準(zhǔn)伊伐布雷定用于慢性心衰的治療，以減少心衰惡化而住院的風(fēng)險(xiǎn)。2016心衰指南繼續(xù)對(duì)其進(jìn)行應(yīng)用推薦。其適應(yīng)證主要為使用最大耐受劑量β受體阻滯劑的情況下心率仍≥70 次/min的穩(wěn)定型心衰患者。該適應(yīng)證的獲批主要基于SHIFT研究結(jié)果。SHIFT研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定使心率下降10.9 次/min，使主要終點(diǎn)事件下降18%。但是，需要指出這些臨床獲益是在合理的β受體阻滯劑、ACEI/ARB、醛固酮受體拮抗劑治療下獲得的[19]。新指南推薦，已經(jīng)應(yīng)用了目標(biāo)劑量或最大劑量的β受體阻滯劑、ACEI或ARB和醛固酮拮抗劑充分治療后仍有癥狀的LVEF≤35%，且竇性心率仍≥70 次/min，應(yīng)考慮應(yīng)用伊伐布雷定降低心衰住院和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（Ⅱa，B）；對(duì)于不能耐受β受體阻滯劑或存在禁忌癥的有癥狀且LVEF≤35%、竇性心率≥70 次/min應(yīng)考慮接受伊伐布雷定治療（Ⅱb，B）。然而，在實(shí)際臨床中，心衰患者中很大一部分到中后期都出現(xiàn)各種心律失常及難以控制的心衰，如房顫、室性心律等，真正能保持癥狀穩(wěn)定，且維持竇性心律的心衰患者較少，因此，其臨床廣泛應(yīng)用具有一定的局限性，仍需要進(jìn)一步拓展探討[20]。

4 心衰患者心率管理的器械治療策略

心衰患者器械治療主要包括雙腔起搏器植入治療（DDD）、心臟再同步化治療（CRT）、 植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD） 或CRT-D的植入治療，起到糾正緩慢心率，改善心衰癥狀，糾正快速心律失常，輔助維持心臟正常心電活動(dòng)及機(jī)械活動(dòng)，減少心臟惡性事件發(fā)生，增加存活率，延長壽命的作用。

4.1 常規(guī)起搏器植入治療 ESC起搏指南推薦，當(dāng)心臟停搏超過6 s時(shí)，甚至與癥狀無關(guān)時(shí)，要進(jìn)行干預(yù)。然而，這些推薦主要是對(duì)沒有明顯心功能不全的患者提出的，對(duì)于HFrEF患者，更短的停搏就可能需要干預(yù)。在ECG監(jiān)測中，如果檢出停搏大于3 s，首先應(yīng)檢查所用的藥物，并減量或停用相關(guān)藥物，如倍他樂克、胺碘酮、地高辛和伊伐布雷定等。對(duì)于有竇性停搏的患者，可以考慮停用β受體阻滯劑和雙心室起搏，優(yōu)選間隔部位起搏，以起到改善癥狀、防止心衰加重[21]。目前研究較多的希氏束旁起搏也取得了較多的證據(jù)，但由于其操作復(fù)雜，手術(shù)時(shí)間長，需要特定的電極，以及無法保證希氏束以下阻斷的患者正常應(yīng)用，因此具有一定局限性。對(duì)于心動(dòng)過緩或停搏的病因是竇房結(jié)病變而房室傳導(dǎo)正常時(shí)，應(yīng)當(dāng)首選維持正常的房室收縮順序的起搏模式，并鼓勵(lì)自身起搏；對(duì)伴有高度房室傳導(dǎo)阻滯的HFrEF患者，CRT優(yōu)于右室起搏；已經(jīng)植入了傳統(tǒng)起搏器或ICD，之后盡管優(yōu)化藥物治療，或因?yàn)楦弑壤挠沂移鸩l(fā)生了心衰惡化的HFrEF患者，應(yīng)當(dāng)考慮升級(jí)到CRT。需要植入ICD進(jìn)行一級(jí)或二級(jí)預(yù)防的心衰患者，則可直接選擇CRT-D治療，以改善癥狀，改善預(yù)后，降低猝死。新指南更加突出心衰的分級(jí)分類管理，細(xì)化適應(yīng)癥。因此，心衰患者器械治療的獲益，在于根據(jù)最新指南推薦，選擇合適的患者，應(yīng)用最佳臨床證據(jù)的治療器械，使其最大獲益。

4.2 CRT植入治療 CRT主要作用在于通過雙心室起搏糾正房室不同步、室間不同步或心室內(nèi)不同步，增加心室充盈與排空，提高射血分?jǐn)?shù)，優(yōu)化房室傳導(dǎo)時(shí)間，增加心室充盈時(shí)間，減少二尖瓣返流，改善心衰癥狀的作用[22,23]。CRT-D為帶有心臟轉(zhuǎn)復(fù)功能的CRT。在選擇器械治療之前，須慎重衡量獲益與風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)指南推薦，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥與推薦級(jí)別，讓患者獲益最大。與2012年指南相比，新指南對(duì)CRT適應(yīng)證進(jìn)行了修改，新指南指出，在使用ACEI、倍他樂克、利尿劑等優(yōu)化藥物治療至少3個(gè)月前提下，在中到重度心衰患者中，用CRT治療效果較好的患者中，2/3歸因于生活質(zhì)量的改善，1/3歸因于延長的壽命。新指南指出，HFrEF患者，無論NYHA分級(jí)，若存在心室起搏適應(yīng)證以及高度房室傳導(dǎo)阻滯，推薦使用CRT而不是右心室起搏，以降低發(fā)病率（Ⅰ類）；對(duì)于房顫患者， LVEF≤35%，NYHAⅢ-Ⅳ（藥物優(yōu)化后），QRS≥130 ms，使用適當(dāng)方法確保雙室起搏比例或者能夠轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的患者應(yīng)考慮使用CRT改善癥狀，以降低發(fā)病率和死亡率（Ⅱa類）。然而，當(dāng)QRS波＜130 ms時(shí)植入CRT可能有害，因此對(duì)于QRS波時(shí)限＜130 ms的患者，新指南不推薦CRT植入。指南通過幾項(xiàng)臨床研究的結(jié)論指出，心電圖呈LBBB圖形的患者，對(duì)CRT更可能發(fā)生有利反應(yīng)，而非LBBB圖形的患者，反應(yīng)則不太確定。關(guān)于究竟是QRS波時(shí)限還是QRS波形態(tài)，是對(duì)CRT有利反應(yīng)的主要預(yù)測指標(biāo)，還存在爭議[24]。

4.3 ICD植入治療ICD在心率管理方面，主要是進(jìn)行惡性心律失常的監(jiān)測，予以電復(fù)律、電除顫治療，從而降低猝死風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率[25,26]。新指南更加強(qiáng)調(diào)ICD一級(jí)及二級(jí)預(yù)防治療。一級(jí)預(yù)防適應(yīng)癥患者主要包括缺血性心臟病（40天內(nèi)有心梗發(fā)生則不被推薦）和擴(kuò)張性心臟病。二級(jí)預(yù)防適應(yīng)癥主要是從室性心律失常所致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定中恢復(fù)良好功能狀態(tài)下，預(yù)期生存時(shí)間＞1年的患者[27]。不推薦的主要包括兩方面，一是40 d內(nèi)有心肌梗死史患者不推薦，因?yàn)槠洳⒉荒芨纳祁A(yù)后，并有可能發(fā)生心臟破裂等風(fēng)險(xiǎn)，二是NYHA Ⅳ級(jí)并伴藥物治療效果欠佳的患者不推薦，除非其是CRT、心室輔助裝置或者心臟移植適應(yīng)證[28]。總之，對(duì)于癥狀性心衰（NYHAⅡ-Ⅲ），優(yōu)化藥物治療3個(gè)月后仍然LVEF≤35%，預(yù)期良好生存＞1年的患者，推薦使用ICD降低猝死風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率。

5 結(jié)語

最新的2015年《中國心血管病報(bào)告》指出，心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，農(nóng)村為44.6%，城市為42.51%。隨著社會(huì)老齡化速度加快，心衰的預(yù)防治療更加刻不容緩，診治任務(wù)更加艱巨[29,30]。2016年歐洲心衰指南較2012年版增加了新內(nèi)容，提出了新理念，包含內(nèi)容更加全面、清晰，旨在幫助醫(yī)務(wù)人員把最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)應(yīng)用到心衰診治決策中。根據(jù)最新指南推薦進(jìn)行心衰的規(guī)范化診治，讓患者最佳獲益，并在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)問題，綜合分析，通過臨床實(shí)踐尋找循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并反饋于臨床研究及應(yīng)用。

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R541.61

A

1674-4055(2017)10-1153-03

1810007 西寧,青海省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

常榮,E-mail：qhschangrong@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.10.01

本文編輯：楊新穎，姚雪莉