趙馨 王逾男 盧建 郭莉 黃偉偉 陳漢彪 何天文 尹愛(ài)華

（廣東省婦幼保健院醫(yī)學(xué)遺傳中心，廣東廣州 510010）

超聲異常胎兒的染色體微陣列分析

趙馨 王逾男 盧建 郭莉 黃偉偉 陳漢彪 何天文 尹愛(ài)華

（廣東省婦幼保健院醫(yī)學(xué)遺傳中心，廣東廣州 510010）

目的 探討不同超聲異常種類與胎兒染色體重復(fù)／缺失的關(guān)系。方法 回顧性分析2012年1月1日至2014年12月31日，在本院產(chǎn)前診斷中心就診的1274例產(chǎn)前超聲異常胎兒的aCGH檢測(cè)結(jié)果及核型分析結(jié)果，分層統(tǒng)計(jì)不同系統(tǒng)超聲異常種類檢出染色體異常的陽(yáng)性率。結(jié)果 常規(guī)染色體核型分析檢出9.2%胎兒染色體異常，而aCGH檢測(cè)檢出13.8%染色體異常。多系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形與多發(fā)非結(jié)構(gòu)異常胎兒組檢出染色體異常＞20%，檢出致病性染色體重復(fù)／缺失10.3%～18.7%；單系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形與單發(fā)非結(jié)構(gòu)指標(biāo)異常胎兒組檢出染色體異常9.3%～11.3%，檢出致病性染色體重復(fù)／缺失3.6%。結(jié)論 超聲異常胎兒可檢出9.3%～18.7%致病性染色體重復(fù)／缺失，臨床咨詢中，應(yīng)根據(jù)畸形情況合理推薦CMA檢測(cè)，避免漏診或過(guò)度檢查。

染色體微陣列分析技術(shù)；染色體核型分析；超聲異常；產(chǎn)前診斷

胎兒G顯帶核型分析是診斷胎兒染色體異常的金標(biāo)準(zhǔn)，但它無(wú)法檢測(cè)出＜10Mb的染色體重復(fù)和缺失［1］。而染色體微陣列分析技術(shù)（chromosom al microarray analysis，CMA）可用于檢測(cè)這類染色體微重復(fù)或缺失引起的各種微缺失和微重復(fù)綜合征［2］。近年來(lái)，歐美及我國(guó)先后發(fā)表聲明，推薦染色體微陣列分析技術(shù)為產(chǎn)前超聲異常胎兒遺傳學(xué)檢測(cè)的首選診斷方法［3 6］。本研究旨在回顧性分析1274例產(chǎn)前超聲異常胎兒的染色體CMA檢測(cè)結(jié)果，分層統(tǒng)計(jì)不同系統(tǒng)超聲異常種類胎兒染色體異常檢出陽(yáng)性率，探討不同超聲異常種類與胎兒染色體重復(fù)／缺失的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2012年1月至2014年12月因產(chǎn)前超聲異常，在本院行胎兒CMA檢測(cè)及染色體核型檢測(cè)的1274例孕婦。孕婦年齡15～45歲，孕周11～39周。其中1063位孕婦同時(shí)接受產(chǎn)前CMA檢測(cè)與核型分析，221位孕婦僅接受產(chǎn)前CMA檢測(cè)。

產(chǎn)前超聲異常包括超聲結(jié)構(gòu)畸形及非結(jié)構(gòu)異常，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照李勝利《胎兒畸形產(chǎn)前超聲診斷學(xué)》［7］及相關(guān)文獻(xiàn)指南［8，9］，涉及畸形種類見(jiàn)表1、2，并根據(jù)超聲結(jié)構(gòu)畸形涉及系統(tǒng)數(shù)目及是否合并非結(jié)構(gòu)異常分為：①單系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形：441例，僅含有孤立性單個(gè)結(jié)構(gòu)畸形及單系統(tǒng)內(nèi)多發(fā)畸形，不包含非結(jié)構(gòu)異常；②單系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形合并非結(jié)構(gòu)異常：140例，包含孤立性單個(gè)結(jié)構(gòu)畸形及單系統(tǒng)內(nèi)多發(fā)畸形同時(shí)合并非結(jié)構(gòu)異常；③多系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形：48例；④多系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形合并非結(jié)構(gòu)異常組：38例。也根據(jù)超聲結(jié)構(gòu)畸形發(fā)生解剖系統(tǒng)不同分為：①神經(jīng)系統(tǒng)畸形；②頭面部畸形；③呼吸系統(tǒng)畸形；④心血管系統(tǒng)畸形；⑤腹壁畸形；⑥消化系統(tǒng)畸形；⑦泌尿系統(tǒng)畸形；⑧骨骼系統(tǒng)畸形；⑨其他畸形（胎兒水腫及腫瘤）。非結(jié)構(gòu)異常分為：①軟指標(biāo)陽(yáng)性；②胎兒生長(zhǎng)發(fā)育受限；③羊水量異常。

表1 超聲結(jié)構(gòu)畸形分類

表2 超聲非結(jié)構(gòu)異常種類及超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2 研究方法

1.2.1 胎兒微陣列比較基因組雜交技術(shù) 本實(shí)驗(yàn)室使用比較基因組雜交的微陣列（array based com parative genomic hybridization，aCGH）平臺(tái)，agi lent公司生產(chǎn)的8×60k的芯片進(jìn)行全基因組掃描檢測(cè)，數(shù)據(jù)分析參照DECIPHER、ISCA、OMIM、DGV、UCSC數(shù)據(jù)庫(kù)資料。

1.2.2 胎兒染色體核型分析技術(shù) 按照操作常規(guī)進(jìn)行培養(yǎng)、收獲、制片和G顯帶，全自動(dòng)掃描儀掃描、拍照。依據(jù)人類細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名體制（ISCN2009）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行G顯帶染色體核型分析診斷。必要時(shí)加做C顯帶、N顯帶。

2 結(jié)果

2.1 超聲異常胎兒的染色體核型分析及aCGH檢測(cè)結(jié)果 1274例超聲異常胎兒的aCGH檢測(cè)檢出176例染色體異常，陽(yáng)性率13.8%，其中致病性染色體異常156例，陽(yáng)性率12.24%（圖1）。

同時(shí)接受胎兒染色體核型分析1063例，染色體核型分析檢出98例異常核型，陽(yáng)性率約9.2%。其中染色體數(shù)目異常64例，陽(yáng)性率6.02%。包括38例21 三體，陽(yáng)性率3.57%；13例18 三體，陽(yáng)性率1.22%；7例13 三體，陽(yáng)性率0.66%；6例性染色體數(shù)目異常，陽(yáng)性率0.56%。合計(jì)34例染色體結(jié)構(gòu)異常，陽(yáng)性率3.20%。而aCGH檢測(cè)檢出115例染色體異常，陽(yáng)性率10.8%，其中染色體數(shù)目異常64例，數(shù)目異常種類及相應(yīng)檢出例數(shù)同染色體核型分析。檢出51例染色體重復(fù)或缺失，陽(yáng)性率4.80%。

aCGH檢出而核型分析漏檢22例，染色體重復(fù)或缺失片段均＜5Mb，其中包括13例致病性的染色體微重復(fù)微缺失，以及9例不明確致病的染色體微重復(fù)微缺失。染色體核型分析檢出而aCGH漏檢5例，其中4例嵌合體，異常染色體嵌合比例分別為10%、8%、10.4%、8%；1例可疑不平衡易位，經(jīng)aCGH檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)染色體重復(fù)和缺失，判斷結(jié)果為非致病性。

在僅接受aCGH檢測(cè)的超聲異常胎兒211例中，檢出61例染色體異常，陽(yáng)性率為28.9%，明顯高于同時(shí)接受兩種檢查的胎兒組。因這部分病例來(lái)自于本院aCGH檢測(cè)開(kāi)展初期，故當(dāng)時(shí)計(jì)劃終止妊娠嚴(yán)重的超聲異常胎兒。

圖1 超聲異常胎兒染色體核型分析及染色體微陣列分析檢測(cè)結(jié)果

2.2 超聲結(jié)構(gòu)異常與非結(jié)構(gòu)異常胎兒的aCGH檢測(cè)結(jié)果 1274例超聲異常胎兒，超聲結(jié)構(gòu)畸形胎兒667例，非結(jié)構(gòu)異常胎兒607例。按照超聲異常種類分為6組（表3）。其中單發(fā)非結(jié)構(gòu)異常發(fā)病率最高，549例，占全部例數(shù)43.1%；其次為單系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形441例，占34.6%；單系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形合并非結(jié)構(gòu)異常140例，占11%。此后依次為單發(fā)非結(jié)構(gòu)異常58例，多系統(tǒng)結(jié)果畸形48例，多系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形合并非結(jié)構(gòu)異常38例。

aCGH檢出結(jié)果提示多系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形合并非結(jié)構(gòu)異常胎兒組及多系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形胎兒組陽(yáng)性率最高，分別為36.84%和35.42%；單系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形胎兒組及單發(fā)非結(jié)構(gòu)異常胎兒組檢出陽(yáng)性率最低，分別為8.3%和11.3%。在＜10Mb的染色體微重復(fù)微缺失中，多系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形胎兒組陽(yáng)性率最高，致病性微重復(fù)微缺失達(dá)8.33%，其次為多發(fā)非結(jié)構(gòu)異常胎兒組，致病性微重復(fù)微缺失檢測(cè)陽(yáng)性率5.17%；單系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形與單發(fā)非結(jié)構(gòu)異常胎兒組的陽(yáng)性率僅為0.91%及1.46%。而＜10Mb的染色體微重復(fù)微缺失常被染色體核型分析漏診。

表3 超聲異常胎兒的aCGH檢測(cè)結(jié)果

2.3 單發(fā)超聲異常胎兒的aCGH檢測(cè)結(jié)果 單發(fā)超聲異常胎兒可檢出11%染色體異常，包括6.3%非整倍體，3.8%致病性染色體重復(fù)／缺失，1.35%不明確致病的染色體微重復(fù)微缺失。

單系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形胎兒425例，非結(jié)構(gòu)異常胎兒609例。結(jié)構(gòu)畸形胎兒中神經(jīng)系統(tǒng)畸形、心血管系統(tǒng)畸形及腹腔畸形發(fā)病率最高，分別為105例，77例和64例。腹腔畸形、心血管畸形、神經(jīng)系統(tǒng)畸形檢出陽(yáng)性率最高，分別為15%、11.7%、6.7%，其次頭面部畸形陽(yáng)性率9.1%，泌尿系統(tǒng)畸形陽(yáng)性率5.3%，其他類畸形陽(yáng)性率10.6%。而呼吸系統(tǒng)畸形、骨骼系統(tǒng)畸形與腹壁畸形胎兒未能發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性病例。檢出＜10Mb的致病性染色體微重復(fù)微缺失中，神經(jīng)系統(tǒng)畸形、心血管系統(tǒng)畸形、腹腔畸形與泌尿系統(tǒng)畸形組均可檢出陽(yáng)性病例。

但令我沮喪的是，大病來(lái)襲的我在劇咳中竟然沒(méi)有引起任何一個(gè)人的注意。別人不注意也就罷了，居然連老婆綦麗也沒(méi)有注意。他們的注意力全部都集中到裘子的身上。盡管裘子的笑話己經(jīng)講完了，他們卻仍把目光停留在裘子的臉上放肆地大笑著。好在老婆就坐在我身側(cè)，我趕緊湊過(guò)去對(duì)老婆說(shuō)：我的假牙掉了。

非結(jié)構(gòu)異常胎兒中，頸部水囊瘤胎兒陽(yáng)性率最高，為42%，軟指標(biāo)異常檢出12.5%染色體異常，IUGR陽(yáng)性率12%，羊水量異常7%。＜10Mb的致病性染色體微重復(fù)微缺失中，頸部水囊瘤胎兒檢出5.26%、IUGR檢出4%、羊水量異常檢出3.45%、軟指標(biāo)異常檢出1.21%，見(jiàn)表4。

表4 單發(fā)超聲異常胎兒的aCGH檢測(cè)結(jié)果

3 討論

3.1 超聲異常胎兒的染色體核型分析與微陣列分析結(jié)果 多個(gè)中心發(fā)表的研究數(shù)據(jù)表明，在超聲異常胎兒中，微陣列分析可檢出6%～17%的染色體異常，超聲異常且常規(guī)染色體核型分析正常的胎兒中，可發(fā)現(xiàn)1.5%～9.5%致病性染色體重復(fù)／缺失，30%檢出染色體重復(fù)／缺失的致病片段＜10Mb［10 12］。本中心從2012年開(kāi)始產(chǎn)前CMA檢測(cè)，至今完成1274例aCGH檢測(cè)，常規(guī)染色體核型分析檢出9.2%胎兒染色體異常，而aCGH檢測(cè)檢出13.8%染色體異常，包括12.2%致病性染色體異常，1.8%不明確致病的染色體重復(fù)／缺失，較常規(guī)染色體核型分析增加4.6%染色體異常檢出率。與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

3.2 超聲結(jié)構(gòu)畸形胎兒的染色體微陣列分析

2009年開(kāi)始，美國(guó)婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)、加拿大婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)、歐洲細(xì)胞遺傳協(xié)會(huì)等及我國(guó)先后發(fā)表了指南或共識(shí)，推薦CMA技術(shù)作為產(chǎn)前胎兒超聲結(jié)構(gòu)畸形的一線產(chǎn)前診斷檢測(cè)方法。有報(bào)道指出胎兒結(jié)構(gòu)畸形與染色體微重復(fù)／缺失的關(guān)系［13］，染色體異常在孤立性結(jié)構(gòu)畸形胎兒中可檢出5.6%致病性染色體微重復(fù)微缺失，合并多種結(jié)構(gòu)畸形胎兒中可檢出9.1%致病性染色體微重復(fù)微缺失。孤立的心血管畸形胎兒可檢出4.6%致病性染色體微重復(fù)微缺失、呼吸系統(tǒng)6.2%、神經(jīng)系統(tǒng)6.2%、面部5.3%、肌肉骨骼7.9%、消化系統(tǒng)6.7%、泌尿生殖系統(tǒng)7.9%、淋巴水囊瘤4.6%。另一份2858例超聲異常胎兒的染色體微陣列分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)多發(fā)系統(tǒng)畸形CMA檢測(cè)陽(yáng)性率15%，單系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形CMA檢測(cè)陽(yáng)性率9.8%。結(jié)構(gòu)系統(tǒng)畸形胎兒中，面部畸形陽(yáng)率最高，大約9.4%，神經(jīng)系統(tǒng)畸形3.9%，心血管系統(tǒng)畸形7.9%，呼吸系統(tǒng)畸形8.8%，腹壁畸形陽(yáng)性率最低，大約4.8%［12］。

本研究入組667例結(jié)構(gòu)畸形胎兒，分別討論了單發(fā)／多發(fā)結(jié)構(gòu)畸形與是否同時(shí)合并非結(jié)構(gòu)指標(biāo)異常時(shí)的染色體異常檢出率，單系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形可檢出9.3%染色體異常，其中3.6%致病性染色體重復(fù)／缺失，而多系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形可檢出35.42%染色體異常，其中18.8%致病性染色體重復(fù)／缺失，當(dāng)系統(tǒng)畸形合并非結(jié)構(gòu)指標(biāo)異常時(shí)的染色體異常檢出率相應(yīng)增加。各系統(tǒng)單發(fā)結(jié)構(gòu)畸形時(shí)，除外非整倍體，心血管系統(tǒng)畸形檢出5.2%，神經(jīng)系統(tǒng)畸形4.8%、頭面部畸形4.55%，泌尿系統(tǒng)畸形3.55%、腹腔畸形3.12%，呼吸系統(tǒng)畸形、腹壁畸形及骨骼畸形未發(fā)現(xiàn)致病性染色體重復(fù)／缺失，檢出致病性染色體重復(fù)／缺失中，23.81%染色體片段改變＜10Mb。與報(bào)道數(shù)據(jù)存在部分差異，可能與病例分組方法及部分系統(tǒng)畸形病例數(shù)較少原因有關(guān)。

3.3 超聲非結(jié)構(gòu)異常胎兒的染色體微陣列分析

目前CMA在產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用共識(shí)未提及非結(jié)構(gòu)異常胎兒中的應(yīng)用，研究超聲非結(jié)構(gòu)異常與染色體重復(fù)／缺失的文獻(xiàn)較少。2002年一位學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，超聲非結(jié)構(gòu)異常胎兒檢測(cè)染色體重復(fù)／缺失的檢出率為2%～6.8%，其中孤立性軟指標(biāo)異常陽(yáng)性率6.8%、多發(fā)軟指標(biāo)異常陽(yáng)性率5.6%、FGR陽(yáng)性率2.6%［12］。另一篇文章研究132例NT增厚病例［14］，發(fā)現(xiàn)檢出3.2%病例檢出染色體重復(fù)／缺失。本研究選擇607例非結(jié)構(gòu)異常胎兒，分別討論了不同種類非結(jié)構(gòu)異常胎兒的染色體異常檢出率，單發(fā)非結(jié)構(gòu)異?？蓹z出11.3%染色體異常，其中3.6%致病性染色體重復(fù)／缺失，而多發(fā)非結(jié)構(gòu)異?？蓹z出22.4%染色體異常，其中10.3%致病性染色體重復(fù)／缺失。單發(fā)非結(jié)構(gòu)異常時(shí)，除外非整倍體，頸部水囊瘤胎兒檢出15.8%致病性染色體重復(fù)／缺失，軟指標(biāo)異常檢出12.5%染色體異常，IUGR檢出4%致病性染色體重復(fù)／缺失，羊水量異常3.45%。＜10Mb的致病性染色體微重復(fù)微缺失中，頸部水囊瘤胎兒檢出5.26%、IUGR檢出4%、羊水量異常檢出3.45%、軟指標(biāo)異常檢出1.21%。檢出致病性染色體重復(fù)／缺失中，31.03%染色體片段改變＜10Mb。

4 結(jié)論與展望

本研究統(tǒng)計(jì)了667例超聲結(jié)構(gòu)畸形胎兒與607例非結(jié)構(gòu)指標(biāo)異常胎兒的染色體微陣列檢測(cè)結(jié)果，其中1063例胎兒同時(shí)接受染色體核型分析檢測(cè)。結(jié)果表明，染色體微陣列檢測(cè)可提高4.6%胎兒染色體異常檢出率，有助于減低出生缺陷。多系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形與多發(fā)非結(jié)構(gòu)指標(biāo)異常胎兒組檢出染色體異常＞20%，檢出致病性染色體重復(fù)／缺失10.3%～18.7%；單系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形與單發(fā)非結(jié)構(gòu)指標(biāo)異常胎兒組檢出染色體異常9.3%～11.3%。通過(guò)分析各系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形與非結(jié)構(gòu)異常胎兒檢出染色體異常陽(yáng)性率，心血管畸形、神經(jīng)系統(tǒng)畸形、頭面部畸形最易合并致病性染色體重復(fù)／缺失；非結(jié)構(gòu)異常中，頸部水囊瘤最易合并致病性染色體重復(fù)／缺失，其余組檢出陽(yáng)性率相當(dāng)。因此，超聲結(jié)構(gòu)畸形與非結(jié)構(gòu)異常指標(biāo)在篩查胎兒染色體異常，尤其致病性染色體重復(fù)／缺失中有重要作用，臨床咨詢中，應(yīng)根據(jù)不同超聲異常類型的染色體異常檢出情況，合理開(kāi)展染色體微陣列分析。

本研究中部分系統(tǒng)病例數(shù)不足，無(wú)法進(jìn)行更深層次的分組，部分結(jié)果與現(xiàn)有報(bào)道存在一定差異，未來(lái)需收集更多病例或與多中心合作，進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。

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Objective To investigate the correlation between the abnormal ultrasonic images and detec tion rates by CMA，which could provide evidence for clinical application of CMA in prenatal diagnosis.Method Retrospective analysis on results of CMA and conventional karyotyping performed on 1274 fetu ses with abnormal ultrasonic imagings from 2012 to 2014.Collecting detection rates by CMA in different sonographic abnormalities groups.Results 1063 cases with abnormal ultrasonic images were performed conventional karyotyping，9.2%of which presented chromosomal abnormalities.And 13.8%of 1274 ca ses presented chromosomal abnormalities by CMA test.The detection rate in multi structural anomalies group and multi nonstructural anomalies group were both larger than 20%，and 10.3%～18.7%of them identified pathogenetic chromosomal anomalies.Otherwise，the detection rate in single systematical struc tural anomaly group and single nonstructural anomaly group were 9.33%～11.3%，and 3.6%of them i dentified pathogenetic chromosomal anomalies.Conclusions Among cases with ultrasound structural a nomalies，9.3%～18.7%of them presented chromosomal abnormalities by CMA test.In clinical prenatal genetic counseling，CMA should be reasonably recommended to parents to avoiding missed or over diagno sis.

chromosomal microarray analysis；karyotype analysis；ultrasound anomalies；prenatal diag nosis

R445.1

A

2016 11 10）

編輯：宋文穎

10.13470／j.cnki.cjpd.2017.01.008

尹愛(ài)華，Email：yinaiwa＠126.vip.com