中西醫(yī)結合治療肝硬化腹水的Meta分析

劉汶 龔然

（首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院感染科，北京100010）

中西醫(yī)結合治療肝硬化腹水的Meta分析

劉汶 龔然

（首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院感染科，北京100010）

目的用循證醫(yī)學的方法評價中西醫(yī)結合治療肝硬化腹水的臨床療效及安全性，為中西醫(yī)結合治療肝硬化腹水提供循證醫(yī)學依據。方法按照國際Cochrane協(xié)作網的系統(tǒng)評價方法，檢索2010年6月30日—2015年6月30日期間發(fā)表的關于中西醫(yī)結合治療肝硬化腹水的隨機對照試驗文獻，并進行系統(tǒng)評價。根據改良Jadad質量評分評價文獻研究的質量，采用Cochrane協(xié)作網提供的Revman5.0軟件進行異質性檢驗、Meta分析和偏倚性分析。對于無法進行Meta分析的文獻或數據給予定性描述。結果共納入18篇文獻。用改良Jadad文獻評分量表評價，質量評分文獻2分有4篇，1分有14篇。分析結果顯示：中西結合治療肝硬化腹水較單純西醫(yī)治療可以顯著提高總有效率；在改善ALT、AST、腹圍、尿量、A/G上優(yōu)于單純西醫(yī)組，但是對于白蛋白的影響與單純西醫(yī)組相似。由于幾乎所有研究都沒有報道失訪及退出原因，且非多中心病例收集，隨機及隱藏方法報道不詳，不能確定是否存在選擇性偏倚。漏斗圖提示存在發(fā)表性偏倚。中西結合治療措施安全性有待進一步考證?？偨Y肝硬化腹水治療方法驅邪以利水除濕為主，可活血化瘀，行氣導滯；扶正以益氣健脾為主，可滋陰養(yǎng)血、滋補肝腎。結論中西醫(yī)結合治療方案在治療肝硬化腹水方面具有一定的優(yōu)勢，但高質量的研究文獻較少，提示今后在研究的方法學上有待進一步完善。

肝硬化；腹水；中西醫(yī)結合療法；Meta分析；鼓脹

肝硬化腹水（ascites due to cirrhosis）是肝硬化失代償的主要表現之一，是多種肝病長期發(fā)展的共同結局，其主要病因包括：肝炎病毒（甲型、乙型、丙型常見），乙醇引起的酒精性肝炎，代謝綜合征相關的非酒精性脂肪性肝炎，遺傳代謝性肝?。ǜ味範詈俗冃裕?，自身免疫性肝?。ㄗ陨砻庖咝愿窝住⒃l(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎），藥物性肝炎等多種原因，這些致病因素長期作用，引起肝臟進行性彌漫性損害。肝硬化起病緩慢，癥狀隱匿，臨床表現以慢性肝功能衰竭和門靜脈高壓為主。肝硬化從代償期發(fā)展到失代償期時，一般為中晚期肝硬化，Child-PughB、C，此時患者除腹水外，還可出現肝性腦病、食管靜脈曲張破裂出血。腹水是導致肝硬化患者住院最常見的并發(fā)癥之一，嚴重影響患者勞動能力和生活質量，若治療不及時則預后差。本文旨在用循證醫(yī)學的方法評價中西醫(yī)結合治療肝硬化腹水的臨床療效及安全性，為中西醫(yī)結合治療肝硬化腹水提供循證醫(yī)學依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略檢索2010年6月—2015年6月期間發(fā)表的關于中西醫(yī)結合治療肝硬化腹水的中文文獻，數據庫包括中國學術期刊網絡出版總庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫。檢索式：“肝硬化腹水”or“肝硬化失代償期腹水”or“鼓脹”And關鍵詞“中西醫(yī)結合”or“中醫(yī)”or“中醫(yī)藥”，and全文“隨機”。

1.2 納入標準（1）研究類型：隨機對照臨床試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）。（2）研究對象：肝硬化失代償腹水患者。西醫(yī)診斷標準符合全國傳染病和寄生蟲病學2000年會議修訂《病毒性肝炎防治方案》[1]中肝炎肝硬化失代償期診斷標準。對照組為肝硬化腹水西醫(yī)常規(guī)治療。試驗組為對照組西醫(yī)治療基礎上加中醫(yī)藥治療的中西醫(yī)結合治療。（3）結局指標：主要結局指標：總有效率（治愈、顯效、好轉），但療效評價標準不限。次要結局指標：反映肝功能指標：ATL、AST、ALB、TBIL、A/G；反映肝纖維化指標：HA、LH、PCIII、W-C；腹水消退時間、體重、腹圍、尿量等。

1.3 排除指標（1）文獻未提供研究對象一般情況、試驗設計方法、治療結果；(2)非隨機對照臨床試驗文獻。（3）文獻中肝硬化腹水的診斷標準不符和（或）文章中未詳細說明其療效測定標準。(4)同一研究單位或同一作者同一時期重復發(fā)表的文獻。

1.4 文獻的篩選與數據提取根據文章題目、摘要進行初篩，排除回顧性研究、病例對照研究、動物研究、臨床經驗總結等非隨機對照臨床研究。閱讀全文進行再篩，依據納入標準和排除標準確定符合的文獻，再篩后進行數據提取，包括：題目，第一作者，研究單位，病例納入與排除標準，診斷標準及來源，試驗方案設計（隨機對照試，隱藏方法，盲法，干預措施等），主要結局指標（有效率，治愈，好轉，無效），次要結局指標（肝功能，ALT，AST，AST，A/G，TBIL、腹圍、24 h尿量），肝纖維化指標（HA、PCIII、LN）等。

1.5 統(tǒng)計學方法統(tǒng)計分析使用Cochrane協(xié)作組提供的Revman5.0軟件。對納入的文獻進行臨床異質性分析。根據同質性大小確定統(tǒng)計分析模型，若I2＜50%，則認為所研究的文獻同質性較好，可選用固定效應模型；一般認為I2為30%～60%，可能存在中度異質性，I2為50%～90%，可能存在實質性異質性，I2為75%～100%；存在較大異質性。若I2＞50%，可認為所研究的文獻不滿足同質性，選用隨機效應模型估計合并效應量。計數資料選用比值比（OR）及95%的可信區(qū)間（CI）表示；計量資料選用加權均數差(WMD)及其95%CL表示。Meta分析的結果采用森林圖(Funnel plot)表示，敏感性分析依照排除方法學質量低的文獻進行。潛在的發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖(Funnel plot analysis)分析。納入文獻采用改良Jadad評價量表進行方法學質量評價。

2 統(tǒng)計結果

2.1 檢索結果文獻檢索納入的流程如圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻基本特征見表1。

2.3 文獻質量評價納入的18篇文獻中試驗組與對照組的基線數據均無明顯差異，說明2組病人資料具有可比性。18篇文獻均為隨機對照試驗，其中有4項[5、8、10、11]研究提供隨機方法為隨機數字表法，余14篇文獻未提及。18篇文獻均未提及分配隱藏、盲法、退出與失訪情況，最終18篇研究中改良Jadad評分評價結果為2分的文獻4篇[5、8、10、11]，其余14篇結果均為1分，所有文獻均為低質量文獻。

表1 文獻基本特征

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率納入文獻18篇[2-19]，異質性檢驗I2=0%，表明同質性好，故用固定效應模型進行分析。治療組有效率高于對照組[OR=3.69，95%CI:2.73～4.97，Z= 8.54（P＜0.00001）]。如圖2。

圖2 2組對肝硬化腹水患者治療總有效率影響

2.4.2 ALT納入10篇文獻[2、5、7-11、15、16]，故異質性I2=97%，說明各研究存在較大異質性，采用隨機效應模型。治療組的降低ALT效果優(yōu)于對照組[WMD=-26.60，95% CI（-39.39～-13.81），Z=4.08，P＜0.0001]。如圖3。

圖3 2組對肝硬化腹水患者ALT影響

2.4.3 AST納入10篇文獻[2、3、7-11、15、16]，異質性I2=98%，說明各研究存在較大異質性，故采用隨機效應模型。治療組的降低AST效果優(yōu)于對照組[WMD=-31.30，95%CI（-45.80～-16.79），Z=4.23，P＜0.0001）]。如圖4。

圖4 2組對肝硬化腹水患者AST影響

2.4.4 ALB納入5篇文獻[3、7、8、14、17]，異質性I2=98%，說明各研究存在較大異質性，故采用隨機效應模型。治療組較對照組對肝硬化患者的ALB治療無明顯影響[WMD= 6.48，95%CI（-0.73～13.68），Z=1.76，P=0.08(＞0.05)]。如圖5。

圖5 2組對肝硬化腹水患者ALB影響

2.4.5 腹圍納入3篇文獻[7、10、16]，異質性I2=0%，說明各研究同質性好，故采用固定效應模型。治療組的減小腹圍效果優(yōu)于對照組[WMD=-4.13，95%CI（-5.59～-2.66），Z=5.52，P＜0.00001(＜0.05)]。如圖6。

圖6 2組對肝硬化腹水患者腹圍影響

2.4.6 尿量納入3篇文獻[7、10、16]，異質性I2=75%，說明各研究存在較大異質性，故采用隨機效應模型，治療組增加尿量效果優(yōu)于對照組[WMD=255.68，95%CI（120.47～390.89），Z=3.71，P=0.0002(＜0.05)]。如圖7。

圖7 2組對肝硬化腹水患者尿量影響

2.4.7 A/G納入5篇文獻[7-11]，異質性I2=60%，說明各研究存在較大異質性，故采用隨機效應模型。治療組增加A/G效果優(yōu)于對照組（WMD=0.38，95%CI（0.26～0.51），Z=6.02，P＜0.00001(＜0.05)]。如圖8。

圖8 2組對肝硬化腹水患者A/G影響

2.5 安全性評價18篇文獻中，僅有1篇[8]文獻有不良反應的報道：共96例患者中，治療組1例出現腹瀉，腹部不適，對照組5例皮膚瘙癢，3例腹瀉腹部不適，3例反酸噯氣。其余的17篇文獻未提及不良反應，說明中西醫(yī)結合治療肝硬化腹水的安全性尚需要進一步研究探討。

2.6 偏倚性分析入選的18篇文獻中均提及“隨機分組”，其中4篇[5、8、10、11]提到使用“隨機數字表法”，但是未提及隨機隱藏的實施情況及方法，所以無法判斷其所采用的隨機方法是否恰當。納入的18篇文獻的發(fā)表偏倚情況，將18篇文獻根據總有效率繪制“漏斗圖”（見圖9），“漏斗圖”分布不對稱提示可能存在發(fā)表偏倚，推測為陰性結果的RCT文獻未發(fā)表，也可能與納入研究的18篇文獻觀察藥物治療療程與數據測量時間地點不同有關，也可能與部分研究納入的樣本量偏小有關。

圖9 納入文獻的漏斗圖

2.7 主要中醫(yī)治療方法及藥物總結各納入的18篇文獻中使用頻次前10位的藥物依次為：茯苓19次，黃芪、白術各16次，豬苓、大腹皮、丹參各12次，鱉甲、澤瀉各11次，赤芍7次，當歸4次；總結發(fā)現在肝硬化腹水中醫(yī)治療中，尤其注重利水，其利水之法包括淡滲利濕、清熱燥濕、芳香化濕、利尿通淋、峻下逐水等，臨床中可靈活應用。同時注重活血化瘀、行氣導滯，因氣血水是相互影響，互為因果。扶正方面，以益氣健脾為主，同時注意滋陰養(yǎng)血、滋補肝腎，著重強調補脾益氣，是為恢復氣血生化之源，進一步影響氣血的運行、全身臟腑的功能恢復。

3 討論

本研究納入符合條件的RCT文獻18篇，共1285例患者。所納入的文獻均對中西醫(yī)結合治療肝硬化腹水的療效進行了評價。Meta分析結果表明中西醫(yī)結合治療較單純使用西醫(yī)治療，在提高有效率，降低ALT、AST、腹圍方面優(yōu)于單純西醫(yī)組，升高A/G、尿量方面也優(yōu)于單純西醫(yī)組，升高ALB方面與單純西醫(yī)治療效果無明顯差別。對于中西醫(yī)結合治療的不良反應情況，因試驗數據缺乏，尚需進一步驗證。

在文獻統(tǒng)計分析時發(fā)現研究指標中ALT、AST、ALB、尿量、A/G的同質性較差，可能與納入病例的來源對象特征、研究設計、研究地點、干預措施等方面無法統(tǒng)一有關，因此需要大樣本、多中心的嚴格設計的隨機對照試驗對中西醫(yī)結合治療肝硬化腹水的療效來加以驗證。

現代醫(yī)學認為肝硬化腹水形成的主要原因包括以下幾個方面：門靜脈高壓是引起腹水的主要原因，血清白蛋白減少導致膠體滲透壓降低是引起腹水的重要因素；內臟動脈擴張導致有效動脈循環(huán)血量下降，激活交感神經系統(tǒng)，腎素-血管緊張素-醛固酮，造成腎血管收縮，致水的重吸收增加，是最終造成水鈉潴留的直接原因[20]。目前西醫(yī)對于肝硬化腹水的治療很多，包括限制水及鈉鹽攝入、利尿、補充白蛋白血漿提高膠體滲透壓，促進腹水消退。對于頑固性腹水采用腹腔穿刺放液聯(lián)合靜脈輸注白蛋白，經頸靜脈肝內門體分流術，自身腹水濃縮回輸及肝移植治療。但是通過以上的治療方法，腹水仍然難以控制，反復加重。通過本研究證實西醫(yī)基礎上聯(lián)合中醫(yī)治療肝硬化腹水可顯著提高臨床療效，中西醫(yī)結合治療其優(yōu)勢在于取長補短，肝硬化腹水易發(fā)生變證，來勢兇猛，單用中藥見效緩慢，而單用西藥會顧此失彼，雖療效迅速，但有耗傷正氣之患。運用中西藥結合，以中藥疏肝、健脾、溫陽、利水不傷正，以治其本，西藥快速利水、補充蛋白治其標，抗感染而驅其邪，支持治療固其內，再結合中藥外用，可在一定程度上減少西藥的用量，減輕西藥的副作用，降低本病的復發(fā)率，減輕患者的經濟負擔[10]。通過對文獻的研究分析總結發(fā)現，肝硬化腹水病機特點為本虛標實，虛實錯雜，本虛以肝脾腎三臟虧損，標實表現為氣滯、血瘀、水飲互結腹中為主。在肝硬化形成的早期，氣滯濕阻，或氣滯水停，其中水濕之邪可分為濕熱和寒濕，濕熱中阻、寒濕困脾為濕邪壅盛的兩種證型，氣滯多為肝郁氣滯、脾胃氣滯，以中焦氣滯為主。在肝硬化中晚期，以肝脾腎俱虛，血瘀水停為主，三臟虛損可見脾氣虛弱、脾腎陽虛、肝腎陰虛，為鼓脹之重癥?；蛞匝a為主，或治實為主，或攻補兼施。急則治其標，適當利水緩急，中病即止。腹水初起正虛尚能支持時，扶正同時不忘攻逐，屬寒濕困脾、濕熱中阻為主者可側重于攻，行氣、利濕、清熱是常用之法。當以本虛為主時，辨明脾虛或脾腎、肝腎虧虛，是以陰虛陽虛，還是氣虛為主，其中中焦虛弱為常見之證，也是貫穿于疾病發(fā)展的始終，在扶正時，以健脾為治療之首，兼以柔肝、疏肝、滋補肝腎之法扶正培本，同時攻補兼施，佐以滲濕利尿之品以治標。在治療中多用益氣健脾滲濕利水之法，藥物選擇黨參、太子參、黃芪、白術、茯苓、豬苓、澤瀉、生姜皮、滑石、漢防己、大腹皮、車前子、澤蘭治療；因肝病多由肝氣郁結日久引起，氣滯則行不暢，引起瘀血阻絡，終致氣滯血瘀水濕互結于腹中而形成本病，在治療中注重活血化瘀，軟堅散結治療，常用藥物為丹參、益母草、三七粉、赤芍、白芍、桃仁、紅花、牛膝、地龍、穿山甲、鱉甲、路路通；鼓脹患者早期以感受濕熱之邪較多，濕熱內蘊，故治療時常酌加清熱利濕，常用藥物為茵陳、土茯苓、虎杖、金錢草、郁金。其治療方法可總結為健脾、滋養(yǎng)肝腎以治本，利水、行氣、活血以治標。

[1]中華醫(yī)學會，傳染病與寄生蟲病學分會，肝病學分會.病毒性肝炎防治方案[J].傳染病信息，2000，13(4):145-146.

[2]曹維義.中西醫(yī)結合用于肝硬化腹水患者的臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10(17):604-606.

[3]謝軍，趙紅艷，紀逸平.中西醫(yī)結合治療肝炎肝硬化腹水36例臨床觀察[J].中醫(yī)藥導報，2011，17(5):37-39.

[4]張興宏.中西醫(yī)結合治療乙肝肝炎后肝硬化并發(fā)腹水[J].中華中醫(yī)藥學刊，2013，31(2):446-448.

[5]沈杰.豬苓湯聯(lián)合西藥治療乙型病毒性肝硬化腹水的臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2014，12(14):25-26.

[6]劉彥晶，李琳.中西醫(yī)結合治療乙肝后肝硬化腹水32例療效觀察[J].中國現代藥物應用，2012，6(14):74-75.

[7]曾星華，陳曉麗，劉飛躍.中西醫(yī)結合治療肝硬化腹水34例臨床觀察[J].實用中西醫(yī)結合臨床，2012，12(1):31-33.

[8]劉瑤.中西醫(yī)結合治療肝炎后肝硬化腹水48例臨床觀察[J].中醫(yī)藥導報，2012，18(7):46-49.

[9]薛興存，屈世宏.中西醫(yī)結合治療肝硬化腹水31例療效觀察[J].河北中醫(yī)，2013，35（4）:554-555.

[10]原曙春.肝硬化腹水中西醫(yī)結合治療40例臨床觀察[J].基層醫(yī)學論壇，2014，18(34):4713-4714.

[11]李勝明.中西醫(yī)結合治療肝硬化腹水的療效評價[J].中醫(yī)中藥研究，2014，7 (6):245-246.

[12]常明華.中西醫(yī)結合治療肝硬化腹水40例[J].中國中醫(yī)藥現代遠程教育，2011，9(13):53.

[13]武敬，彭雁忠.中西醫(yī)結合治療肝硬化腹水60例臨床觀察[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2010，9(16):1221.

[14]劉卯通.中西醫(yī)結合治療肝硬化腹水的療效觀察[J].中西醫(yī)結合心血管病雜志，2015，3(18):93-94.

[15]謝函君.中西醫(yī)結合治療肝硬化腹水臨床觀察[J].長江大學學報（自然科學版），2011，8(6):154-155.

[16]王海燕，林菀琪.中西醫(yī)結合治療氣滯濕阻證型肝硬化腹水40例臨床觀察[J].四川中醫(yī)，2011，29(9):75-76.

[17]韓麗英，李保明.中西醫(yī)結合治療失代償期肝硬化90例[J].實用肝臟病雜志，2011，14(6):460-461.

[18]謝函君，葉志偉.中西醫(yī)結合治療乙型肝炎肝硬化腹水的臨床觀察[J].湖北中醫(yī)雜志，2015，37(1):42.

[19]劉悅明.中西醫(yī)結合治療乙型肝炎后肝硬化腹水35例[J].浙江中醫(yī)雜志，2013，48(12):883.

[20]陳灝珠，林果為.實用肝病學.北京:人民衛(wèi)生出版社，1997：26.

Meta Analysis on Integrated Traditional Chinese and Western Medicine in the Treatment of Cirrhosis Ascites

LIU Wen,GONG Ran
(Department of Infectious Disease,Beijing Chinese Medicine Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100010,China)

Objective According to evidence-based medicine,to evaluate the effect of combined treatment of traditional Chinese and Western medicine in treating cirrhotic patients with ascites,to provide scientific basis for combining traditional Chinese and Western medicine in the treatment of cirrhosis ascites.Methods According to system evaluation method of the Cochrane collaboration,all the randomized controlled trails about combined treatment of traditional Chinese and Western medicine in the treatment of cirrhosis ascites were searched for systematic review.These researches published from June 30,2010 to June 30,2015.The Quality Improvement Jadad scores were used to evaluate the quality of literature research.In addition,the articles were analyzed with Revman5.0 software,including Meta analysis,heterogeneity analysis,sensitivity analysis and bias.If not for Meta analysis,these literature researches were described qualitatively.Resules 18 papers were included in the study.According to the quality Improvement Jadad scores,4 articles for 2 points,and 14 articles for 1 points.The results showed that combination of Chinese and Western treatment of cirrhosis ascites has a better effect than Western medicine treatment.There is no literature reported lost to follow-up and exit,and it is the multicenter case collection,random method and random hidden method are not mentioned,selection bias cannot be determined at present.Funnel plots showed that there is publication bias.In the 18 researches,there are one research that is mentioned adverse reaction,and it is no mentioned in seventeen researches,so combination of traditional Chinese and Western medicine in the treatment of cirrhosis ascites security needs further research.In traditional Chinese medicine,main methods for the treatment of cirrhosis ascites include invigorating spleen to remove dampness,inducing diuresis for removing edema.Conclusion The reseach analysis showed the integrative treatment options have certain advantages in the treatment of ascites due to cirrhosis,but high quality research literature is less,so it is necessary to improve the research methods in the future.

cirrhosis;ascites;therapy of integrated medicine;Meta-analysis;meteorism

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.16.065

1672-2779（2017）-16-0152-05

：李海燕本文校對：周滔

2017-07-27）