微生態(tài)制劑對(duì)功能性腹瀉的Meta分析

劉曉玢，周永健，2

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市一人民醫(yī)院內(nèi)科，廣東廣州511458；2.廣州消化疾病中心，廣東廣州511458)

微生態(tài)制劑對(duì)功能性腹瀉的Meta分析

劉曉玢1，周永健1，2

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市一人民醫(yī)院內(nèi)科，廣東廣州511458；2.廣州消化疾病中心，廣東廣州511458)

目的系統(tǒng)研究微生態(tài)制劑對(duì)功能性腹瀉的臨床療效。方法計(jì)算機(jī)檢索自2000年1月至2016年6月PubMed、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(Embase)、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國(guó)萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，納入探討有關(guān)微生態(tài)制劑對(duì)功能性腹瀉臨床療效的隨機(jī)對(duì)照研究。采用Review Management 5.3軟件進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)、資料提取與Meta分析。結(jié)果共納入6個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究(n= 811)。6個(gè)文獻(xiàn)均采用有效率進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)，通過Meta分析研究，結(jié)果提示，與常規(guī)治療相比，微生態(tài)制劑能夠相對(duì)提高患者的臨床有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.90，95%CI 3.10～7.73，P=0.00＜0.05)。漏斗圖結(jié)果顯示，圖形顯示左右不對(duì)稱，因而存在一定的發(fā)表性偏倚情況。結(jié)論現(xiàn)有研究表明，微生態(tài)制劑能夠提高功能性腹瀉患者的臨床療效，但尚缺乏大樣本量隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)。

微生態(tài)制劑；功能性腹瀉；Meta分析

功能性腹瀉是臨床常見的消化系統(tǒng)疾病，其以持續(xù)松散或水樣便為典型特征，且大多不伴有腹痛，存在反復(fù)發(fā)作與遷延難愈的特點(diǎn)[1]。目前其發(fā)病機(jī)制尚未闡明，西醫(yī)治療主要以對(duì)癥支持為主，缺乏特效有針對(duì)性藥物治療[2]。微生態(tài)制劑是目前消化系統(tǒng)研究的重點(diǎn)熱點(diǎn)，研究認(rèn)為其能顯著調(diào)節(jié)微生態(tài)失調(diào)，提高宿主健康水平與代謝功能[3]。目前臨床應(yīng)用的微生態(tài)制劑主要以雙歧桿菌、乳酸桿菌等具有生理活性的單用或多聯(lián)制劑為主[4]。為此，通過Meta分析研究微生態(tài)制劑對(duì)功能性腹瀉的療效，為探討治療功能性腹瀉提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與檢索策略語種為中文、英文，方法：采用檢索詞進(jìn)行檢索。其中中文檢索詞為“微生態(tài)制劑、功能性腹瀉”等；而英文檢索詞則為“Probiotics”，“Functional diarrhea and so on”。計(jì)算機(jī)檢索自2000年1月至2016年6月PubMed、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(Embase)、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國(guó)萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫。檢索有關(guān)微生態(tài)制劑對(duì)功能性腹瀉的隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)研究。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考羅馬委員會(huì)發(fā)表的《羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)》關(guān)于“功能性腹瀉”的內(nèi)容[5]：臨床以松散便或水樣便為主，每天3次以上，不伴有明顯腹痛或者不適，癥狀至少出現(xiàn)6個(gè)月；血常規(guī)檢查白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞正常。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)研究類型為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，有或沒有盲法均可，但必須是“隨機(jī)”研究；觀察對(duì)象符合功能性腹瀉的診斷。治療組干預(yù)措施為使用來源明確且符合國(guó)藥標(biāo)準(zhǔn)的微生物制劑，不包含中成藥或院內(nèi)制劑，對(duì)照組干預(yù)措施可以使用西藥對(duì)癥治療、安慰劑或空白對(duì)照。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或存在錯(cuò)誤者；缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)者；組間均衡性差或未作闡明者；干預(yù)措施出現(xiàn)抗生素藥物者；未提供分析所需具體數(shù)據(jù)，或存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)錯(cuò)誤者。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用ReviewManagement 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比表示，采用95%可信區(qū)間表達(dá)。對(duì)于Meta分析檢驗(yàn)?zāi)Ｐ停?dāng)不存在異質(zhì)性時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，當(dāng)存在異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。其中，異質(zhì)性比重采用I2指數(shù)表示，I2=(統(tǒng)計(jì)量-自由度)/統(tǒng)計(jì)量，若I2＞50%，提示存在異質(zhì)性。對(duì)于發(fā)表性偏倚檢驗(yàn)，采用漏斗圖進(jìn)行分析。對(duì)于文獻(xiàn)質(zhì)量，采用ReviewManagement 5.3軟件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果根據(jù)文獻(xiàn)檢錯(cuò)策略共檢索到文獻(xiàn)501篇，經(jīng)過逐層篩選后，最終納入文獻(xiàn)為6篇，共811例，具體見圖1[6-11]。

2.2 基線資料情況所納入的6篇文獻(xiàn)均為臨床隨機(jī)對(duì)照研究。在對(duì)照設(shè)計(jì)方面，5篇文獻(xiàn)治療組選擇雙歧桿菌四聯(lián)活菌片為微生物制劑干預(yù)藥物，見表2。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)在隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生方法方面，6篇文獻(xiàn)均提到隨機(jī)分配，白海波(2015)[9]采用隨機(jī)數(shù)字表法，伍曉劍(2014)[6]與周慧恩(2015)[7]采用抽簽法，而其他文獻(xiàn)則未對(duì)其隨機(jī)分組方法進(jìn)行具體描述。在分配隱藏方面，6篇文獻(xiàn)均未提及針對(duì)相關(guān)隨機(jī)隱藏方法的內(nèi)容。在雙盲法方面，6篇文獻(xiàn)均未具體提及對(duì)受試者、臨床研究者、結(jié)局評(píng)價(jià)者所采用的盲法內(nèi)容。在結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性方面，對(duì)于退出與失訪，6篇文獻(xiàn)均有說明但未有具體闡述，見表3。此外，在基線資料可比性上，6篇文獻(xiàn)均有說明，結(jié)果均為P＞0.05，提示組間均衡性良好。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 所納入文獻(xiàn)的基線資料情況

表2 所納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果異質(zhì)性分析顯示，各組間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.73，df=5，I2=0%，P＞0.05)，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。6篇文獻(xiàn)均進(jìn)行了有效率比較，Meta分析結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.90，95%CI 3.10～7.73，P=0.00＜ 0.05)，提示微生態(tài)制劑對(duì)功能性腹瀉的療效優(yōu)于常規(guī)對(duì)癥治療，見圖2。

2.5 發(fā)表性偏倚情況通過漏斗圖可以看出，圖形顯示左右不對(duì)稱，因而存在一定的發(fā)表性偏倚情況，具體見圖3。

圖2 Meta分析結(jié)果

圖3 漏斗圖

3 討論

流行病學(xué)研究表明，功能性腹瀉在亞洲地區(qū)最為常見，我國(guó)的發(fā)病率約為1.5%[12]。雖然，常規(guī)對(duì)癥處理能夠減少水電解質(zhì)紊亂的發(fā)生發(fā)展，但是腹瀉的反復(fù)發(fā)生及遷延嚴(yán)重影響了人們的正常生活和工作。腸道菌群失調(diào)是目前研究的熱點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)，功能性腹瀉患者倡導(dǎo)菌群存在失調(diào)狀況[13]。腸道菌群主要以革蘭陰性菌及厭氧菌為主，主要寄生在黏膜表面及刷狀緣附近。正常的腸道菌群具有抑制有害細(xì)菌的生長(zhǎng)的作用，但這一平衡是個(gè)動(dòng)態(tài)過程。由于反復(fù)出現(xiàn)腹瀉等癥狀，導(dǎo)致腸道代謝出現(xiàn)紊亂，有益菌群減少會(huì)導(dǎo)致致病菌的大量繁殖，繼而內(nèi)毒素增加，導(dǎo)致腸道黏膜受損，而后通透性的增加，加重腹瀉的發(fā)生發(fā)展，形成了惡性循環(huán)[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療對(duì)照組比較，微生態(tài)制劑實(shí)驗(yàn)組能夠顯著提高功能性腹瀉患者的臨床有效率。其中5篇文獻(xiàn)使用了雙歧桿菌四聯(lián)活菌片與液體療法(口服補(bǔ)液鹽)進(jìn)行比較，另外1篇文獻(xiàn)使用益生菌與物理止瀉藥蒙脫石散進(jìn)行比較。研究表明[15]，雙歧桿菌能夠產(chǎn)生有機(jī)酸，顯著降低腸道內(nèi)環(huán)境的pH值，促進(jìn)腸道正常菌群的定植，從而抑制致病菌的繁殖。同時(shí)，其還可以利用腸道谷氨酸合成谷氨酰胺，從而起到促進(jìn)損傷的腸黏膜修復(fù)的作用[16]。

本研究共納入6篇隨機(jī)對(duì)照前瞻性研究文獻(xiàn)，提示選擇性偏倚的可能性較小。納入文獻(xiàn)的研究對(duì)象一般資料均衡性較好。從風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具結(jié)果來看，6篇文獻(xiàn)均未使用盲法，其他因素均為低風(fēng)險(xiǎn)情況，提示今后研究應(yīng)該在盲法的運(yùn)用上進(jìn)行完善與補(bǔ)充。本次Meta分析納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，原因可能是：一方面，歐美地區(qū)功能性腹瀉發(fā)病率較低，缺乏對(duì)本病的重視，而亞洲地區(qū)卻為高發(fā)病，在我國(guó)為消化內(nèi)科常見疾病之一；另一方面，微生態(tài)制劑為消化系統(tǒng)新興手段，且制劑與菌種的選擇較多，缺乏明確的作用機(jī)制與臨床大樣本研究支持，故仍處在初級(jí)階段[17]。

本次Meta分析的偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果表明，現(xiàn)有的文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表性偏倚，可能由于納入文獻(xiàn)的數(shù)量較少，樣本量相差較大與藥物來源等差異有關(guān)。以上局限源自于原始文獻(xiàn)的質(zhì)量，因而在二次研究中無法避免。

綜上所述，微生態(tài)制劑能夠提高功能性腹瀉患者的臨床療效，但尚缺乏大樣本量隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)。

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Effect of probiotics in treating functional diarrhea:a meta-analysis.

LIU Xiao-fen1,ZHOU Yong-jian1,2.1.Department of Internal Medicine,the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou 511458,Guangdong, CHINA;2.Guangzhou Digestive Diseases Center,Guangzhou 511458,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the clinical effect of probiotics in treating functional diarrhea. MethodsPubMed,Excerpta Medica Database(Embas),Cochrane Library,Chinese BioMedical Literature Database (CBM),the China National Knowledge Infrastructure(CNKI)and WanFang Data were retrieved from January 2000 to June 2016 for collecting the randomized controlled trials(RCTs)about the effect of probiotics in treating functional diarrhea.The evaluation of the reference quality,the data collection and meta-analysis were conducted by the Review Management 5.3 software.ResultsA total of 6 clinical RCTs were included for the final analysis.The effective rate was used to evaluate the clinical efficacy.Meta-analysis showed that probiotics could improve the clinical efficiency of patients,compared with routine treatment(OR=4.90,95%CI 3.10-7.73,P=0.00＜0.05).The results of funnel plot showed that there was publication bias since the figure was not in bilateral asymmetry.ConclusionThe existing RCTs had showed that probiotics can improve the chinical effect of treating functional diarrhea,but RCTs with large sample are needed to certify this point.

Probiotics;Functional diarrhea;Meta-analysis

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.15.049

R442.2

A

1003—6350（2017）15—2555—04

2016-12-29)

劉曉玢。E-mail：413267908@qq.com