甄立業(yè)+梁曉運(yùn)+鄧志安+王立飛+趙軍娜+賈建峰+范煥英

【摘要】目的 分析糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂患者同型半胱氨酸、尿微量白蛋白、左心房?jī)?nèi)徑、頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度是否升高，借以反映心血管風(fēng)險(xiǎn)是否進(jìn)一步升高，并探討應(yīng)用氟哌噻噸美利曲辛等藥物聯(lián)合治療糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂是否更加有效。方法 選取本院心內(nèi)科2016年6月～12月收治的133例糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂患者和100例糖尿病患者，收集血同型半胱氨酸、尿微量白蛋白、左房?jī)?nèi)徑、頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度數(shù)據(jù)，以糖尿病組為對(duì)照組，比較糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂患者組是否上述觀察指標(biāo)升高；隨后，隨機(jī)將糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂患者分組為氟哌噻噸美利曲辛、右佐匹克隆治療組（2藥組）為對(duì)照組，上述藥物加用通心絡(luò)、比索洛爾、甲鈷銨、葉酸治療組為研究組（6藥組），所有研究對(duì)象均常規(guī)合用降糖藥物治療，治療2周后觀察同型半胱氨酸、焦慮抑郁評(píng)分、胸悶心慌癥狀有效率并比較。結(jié)果 糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂患者組同型半胱氨酸含量升高，（17.2±6.9）高于糖尿病組（9.5±4.2），具有差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），尿微量白蛋白升高，（28.7±56）vs（9.4±7.2 ）（P<0.05），左心房?jī)?nèi)徑增大，（30.4±5.4）vs（28.4±6.2）（P<0.05），頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度增加（0.83±0.12）vs（0.76±0.12）（P<0.05）。應(yīng)用6種藥物治療組2周后同型半胱氨酸顯著降低（6.9±2.7）vs（13.1±4.7），（P<0.05）；焦慮評(píng)分顯著降低（4.7±1.3）vs（7.5±2.3），（P<0.05）；抑郁評(píng)分顯著降低（4.1±1.6）vs（6.2±2.6），（P<0.05）；胸悶、心慌等癥狀明顯改善（9：64）vs（38：44），（P<0.05）。結(jié)論糖尿病合并自主神經(jīng)功能患者心血管風(fēng)險(xiǎn)增加；應(yīng)用6藥組治療糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂療效確切，值得推廣。

【關(guān)鍵詞】自主神經(jīng)功能紊亂；糖尿病；藥物干預(yù)；通心絡(luò)膠囊

【中圖分類(lèi)號(hào)】R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2017.01..02

自主神經(jīng)功能紊亂在目前仍無(wú)明確的定義和診治依據(jù)。一般表現(xiàn)為胸悶、心慌、精神緊張、出汗、手足抖動(dòng)、咽炎、過(guò)敏、消化不良、胃腸功能紊亂等多種多樣癥狀，往往伴隨失眠、焦慮、抑郁，臨床上不能用一種或幾種器質(zhì)性疾病解釋?zhuān)麽t(yī)理論認(rèn)為內(nèi)臟（植物）神經(jīng)功能紊亂為其病理機(jī)制，而中醫(yī)理論認(rèn)為氣滯血瘀為主要的病理機(jī)制。在雙心醫(yī)學(xué)提出以來(lái)，心血管學(xué)者越來(lái)越重視自主神經(jīng)功能紊亂對(duì)心血管疾病的影響?；粲陆淌诘难芯堪l(fā)現(xiàn)腦梗死患者血同型半胱氨酸（HCY）升高，應(yīng)用依葉治療效果顯著[1]，本文研究同樣是神經(jīng)損害的自主神經(jīng)功能紊亂患者同型半胱氨酸是否升高，研究糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂時(shí)，是否較單純糖尿病患者同型半胱氨酸、尿微量白蛋白等心血管風(fēng)險(xiǎn)因子更加升高，旨在探討是否糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂時(shí)心血管危險(xiǎn)更高。

目前治療自主神經(jīng)功能紊亂方面，氟哌噻噸美利曲辛（黛立新）被國(guó)內(nèi)較多單中心研究證實(shí)安全有效，右佐匹克隆是調(diào)整睡眠的有效藥物，目前兩藥治療自主神經(jīng)功能紊亂具有肯定療效。本研究采用上述兩藥聯(lián)合治療糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂為對(duì)照，研究上述兩藥加用甲鈷銨、葉酸、通心絡(luò)膠囊、比索洛爾的6藥組綜合治療方案治療自主神經(jīng)功能紊亂合并糖尿病，是否更加有效，從而為自主神經(jīng)功能紊亂合并糖尿病的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象選擇：自主神經(jīng)功能紊亂合并糖尿病患者：存在失眠和（或）焦慮和（或）抑郁等，以胸悶、心慌為主訴，可以伴隨頭暈、精神緊張、肢體抖動(dòng)、咽炎、功能性消化不良等自主神經(jīng)功能紊亂癥狀，且伴有糖尿病病史。排除合并的疾病：冠心病、腦梗死、甲狀腺功能異常、肝腎功能不全。糖尿病患者：既往糖尿病病史，除外冠心病、腦梗死、甲狀腺功能異常、肝腎功能不全。

選取本院心內(nèi)科收治的133例糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂患者為研究組，以100例糖尿病患者為對(duì)照組，收集性別、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、空腹血糖及血脂、同型半胱氨酸，并應(yīng)用綜合醫(yī)院焦慮抑郁評(píng)分量表[2]對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行評(píng)分，其中研究組男54例，女79例；年齡（38～82）歲，平均年齡（58.5±15）歲；對(duì)照組男50例，女50例；年齡（20～88）歲，平均年齡（57.7±16.5）歲。兩組間臨床資料及年齡、性別等基礎(chǔ)資料比較差異無(wú)顯著性（P>0.05），具有可比性；隨后，將研究組隨機(jī)分為氟哌噻噸美利曲辛片（黛立新1片早飯后、中飯后口服）聯(lián)合右佐匹克隆片

（1.5 mg睡前口服）干預(yù)組為對(duì)照組（2藥組）和氟哌噻噸美利曲辛片（黛立新 早飯后、中飯后口服）、右佐匹克隆片（1.5 mg睡前口服）、通心絡(luò)（2粒 日3次口服）、比索洛爾片（5 mg早飯后口服）、甲鈷銨片（0.5 mg日3次口服）、葉酸片（10 mg日3次口服）干預(yù)組為研究組（6藥組），兩組患者均加用常規(guī)降糖藥物，干預(yù)前兩組資料比較差異無(wú)顯著性（P>0.05），具有可比性（詳見(jiàn)表2）。

1.2 方法

所有入選對(duì)象均晨起空腹測(cè)量血壓和抽血化驗(yàn)空腹血漿葡萄糖（FPG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、同型半胱氨酸（HCY），留取尿標(biāo)本查尿微量白蛋白（MAU），采用美國(guó)雅培全自動(dòng)生化分析儀（AEROSET）進(jìn)行測(cè)定；采用西門(mén)子3000超聲儀由高年資檢查者專(zhuān)人測(cè)量左心房?jī)?nèi)徑和頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度；焦慮評(píng)分（A）及抑郁（D）評(píng)分以綜合醫(yī)院焦慮抑郁評(píng)分量表為依據(jù)。定義以HCY>15 ?mol/L為高同型半胱氨酸血癥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用“x±s”表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或t/檢驗(yàn)進(jìn)行比較，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；相關(guān)性研究采用pearson積矩相關(guān)系數(shù)，以r表示相關(guān)系數(shù)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

統(tǒng)計(jì)資料分析顯示，糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂組與糖尿病組體重指數(shù)（BMI）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、FPG、TC、HDL-C、TG、LDL-C比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，（P>0.05）；比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，（P>0.05）；同型半胱氨酸（HCY）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（17.2±6.9）vs （9.5±4.2）（P<0.05），而高同型半胱氨酸血癥例數(shù)更具差異性（87例：5例；65%vs5%）（P<0.05），同時(shí)，尿微量白蛋白、左心房?jī)?nèi)徑、頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別是：（28.7±56）vs（9.4±7.2）（P<0.05）；（30.4±5.4）vs（28.4±6.2）（P<0.05）；（0.83±0.12）vs（0.76±0.12）（P<0.05）。焦慮、抑郁評(píng)分均具顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別是：（9.8±3.5）vs（3.2±1.2）（P<0.05）；（8.2±4.0）vs（3.0±0.4）（P<0.05）。見(jiàn)表1；另外，相關(guān)性分析顯示同型半胱氨酸同焦慮、抑郁評(píng)分正相關(guān)。見(jiàn)表2。

將糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂組隨機(jī)分為2藥組（對(duì)照組）和6藥組（研究組）進(jìn)行藥物干預(yù)，統(tǒng)計(jì)資料顯示藥物干預(yù)前兩組在性別、年齡、體重指數(shù)、HCY含量、焦慮抑郁評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），（見(jiàn)表3），而干預(yù)2周后同型半胱氨酸、焦慮抑郁評(píng)分、胸悶心慌癥狀有效率在研究組顯著改善，（P<0.05）（見(jiàn)表4）。

3 討 論

自主神經(jīng)功能紊亂癥狀是全身性的，往往多種多樣，多在心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科就診，而且發(fā)病率非常高，容易同糖尿病合并存在，單純治療糖尿病不易改善癥狀，可能糖尿病防治效果也不理想。較多研究顯示糖尿病患者易于合并HCY升高，是否糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂時(shí)HCY更高呢？本文研究結(jié)論得出糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂時(shí)HCY更加升高，而HCY已經(jīng)被認(rèn)同為心血管疾病的危險(xiǎn)因素[3]，可見(jiàn)糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂增加了心血管風(fēng)險(xiǎn)，提示我們?cè)诳靥峭瑫r(shí)不應(yīng)忽視對(duì)HCY的干預(yù)。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)HCY同焦慮、抑郁評(píng)分正相關(guān)，提示HCY升高可能是自主神經(jīng)功能紊亂的原因之一，給予對(duì)HCY的干預(yù)可能有利于有效治療糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂。研究還發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂時(shí)尿微量白蛋白、左心房?jī)?nèi)徑、頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度均增加，也提示心血管風(fēng)險(xiǎn)增加，給予治療糖尿病合并的自主神經(jīng)功能迫在眉睫。故作者隨后將糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂患者隨機(jī)分為2藥組和6藥組進(jìn)行了以降低HCY為主的口服藥物干預(yù)研究。

目前，治療自主神經(jīng)功能的方法眾多，比如，生物反饋療法、移情療法、放松療法、大劑量口服谷維素、三環(huán)類(lèi)及四環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物等，但上述方法或是副作用大，或是依從性差，或是療效不理想，或是對(duì)心血管系統(tǒng)影響大，并不能有效治療自主神經(jīng)功能紊亂，而黛立新用于治療心血管疾病患者的安全性和有效性在國(guó)內(nèi)大量小規(guī)模單中心研究中所證實(shí)[4]，本研究以黛立新為基礎(chǔ)，合用5種藥物成組方，不但藥物劑量可以依據(jù)病情調(diào)整，患者依從性好，而且藥物方案本身就具有行氣活血、防治心血管疾病的特點(diǎn)，可以根據(jù)合并的心血管疾病加用相關(guān)藥物。方案治療機(jī)理詳述如下，基于HCY升高這一結(jié)論，通過(guò)甲鈷銨、葉酸等降低同型半胱氨酸含量[5-6]，比索洛爾控制交感激活，通心絡(luò)行氣活血，對(duì)抗HCY作用[7]并改善胸悶、心慌癥狀[8]，黛立新聯(lián)合右佐匹克隆治療失眠[9]及調(diào)整內(nèi)臟神經(jīng)功能，不但同型半胱氨酸含量降低，而且失眠、胸悶、心慌、焦慮、抑郁等癥狀明顯改善，為今后糖尿病合并自主神經(jīng)功能紊亂的治療提供新的思路。

本文需要指出的是，通心絡(luò)膠囊在較多研究中側(cè)重于活血化瘀治療心腦血管疾病，而本文以通心絡(luò)膠囊行氣活血治療自主神經(jīng)功能紊亂，著眼于自主神經(jīng)功能紊亂的氣滯血瘀機(jī)制，配合與6藥組中，發(fā)揮“使藥”作用，在有效治療自主神經(jīng)功能紊亂、降低同型半胱氨酸、改善胸悶、心慌癥狀方面起到重要作用。

本研究未行藥物干預(yù)后尿微量白蛋白、頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度、左心房?jī)?nèi)徑等比較，原因是干預(yù)時(shí)間段，干預(yù)前后不會(huì)出現(xiàn)顯著改變。這也提示我們?cè)诤罄m(xù)研究中，將上述觀察指標(biāo)納入中遠(yuǎn)期研究中對(duì)比。另外，本研究未行藥物不良反應(yīng)和肝腎損害等方面研究，但在治療隨訪中作者并未發(fā)現(xiàn)上述不良反應(yīng)存在，在今后研究中，應(yīng)加以研究觀察。

參考文獻(xiàn)

[1] 霍 勇，陳光亮，徐希平.馬來(lái)酸依那普利葉酸片的藥理學(xué)與臨床評(píng)價(jià)[J]，中國(guó)新藥雜志，2010，18；1633-1636.

[2] 胡大一，郭藝芳，孫藝紅，等，心血管科就診患者的心理處方中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[M]，中國(guó)慢性疾病防治基層醫(yī)生診療手冊(cè)（心血管病分冊(cè)），北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2014：171-173.

[3] PENG HY，MAN CF，XU J，et al.Elevated homocysteine levels and risk of cardiovascular and all-cause mortality：a meta-analysis of prospective studies[J].Journal of Zhejiang University-Science B（Biomedicine & Biotechnology），2015，16（1）：78-86.

[4] 胡大一，郭藝芳，孫藝紅，等.心血管科就診患者的心理處方中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[M]，中國(guó)慢性疾病防治基層醫(yī)生診療手冊(cè)（心血管病分冊(cè)），北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2014：153-155.

[5] 馬 甲，李連標(biāo)，徐 俊，等.血漿同型半胱氨酸與慢性腦缺血的相關(guān)性分析[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2016，28（4）：452-454.

[6] 趙 莉，唐 崑，郭冬杰，等.葉酸在高同型半胱氨酸血癥中應(yīng)用時(shí)機(jī)的回顧性分析[J].中國(guó)藥學(xué)雜志.2015，50（10）：905-908.

[7] 陳燕銘，吳 琳，劉 勇，等.通心絡(luò)對(duì)同型半胱氨酸損傷的內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá)譜的影響[J].中國(guó)病理生理雜志，2011，27（1）：

42-47.

[8] 張紹晨，陳 巖.心臟X綜合征中醫(yī)與西醫(yī)藥物治療最新研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，18（1）：204-206.

[9] 崔保平.黛立新治療原發(fā)性失眠的臨床效果觀察[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2016，20（20），2778-2779.

本文編輯：李 豆