王學(xué)敏 張維紅 杜偉嬌 張新偉 任秀寶 曹水

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因，5年生存率僅約20%[1]，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占85%，且56%患者確診時(shí)已發(fā)生不同程度的轉(zhuǎn)移[2]。肺癌高發(fā)病率、高死亡率等特點(diǎn)使其成為全球關(guān)注的重要公共健康問題。目前一線標(biāo)準(zhǔn)化療是含鉑類兩藥聯(lián)合化療，但很多患者因耐藥更換方案，但二線、三線化療有效率低，失敗后無確切方案[3]。因此，急需探索出更有效的治療為患者帶來生存獲益。

靶向藥物旨在作用于腫瘤形成過程的相關(guān)分子，與傳統(tǒng)化療藥相比因靶點(diǎn)明確、不良反應(yīng)少而成為近年研究熱點(diǎn)[4]。對于有基因突變患者，可明顯延長生存時(shí)間和改善生活質(zhì)量[5]?？寡苌伤幨前邢蛩幬镏匾M成部分。腫瘤血管生成為增殖細(xì)胞提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，引起腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[6]。基于這一理論，抗血管生成可達(dá)到抗腫瘤目的。

阿帕替尼（艾坦，YN968D1）是一種新型口服小分子抗血管生成藥[7]，在多種實(shí)體瘤治療中效果明顯[8]。李旭等[9]研究發(fā)現(xiàn)：與紫杉醇對比，阿帕替尼可顯著降低肺癌患者的血清癌胚抗原（carcino-embryonic antigen,CEA）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF） 水平（P＜0.05）。有研究[10]得出：阿帕替尼與化療聯(lián)合應(yīng)用抑瘤效應(yīng)最強(qiáng)。目前關(guān)于阿帕替尼治療晚期肺癌的臨床研究極少，故進(jìn)行本回顧性研究，以評價(jià)阿帕替尼治療晚期非鱗NSCLC的安全性和療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年6月-2017年2月在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院就診的NSCLC患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②經(jīng)病理學(xué)確診為非鱗NSCLC；③臨床分期IIIb期或IV期且一線治療后進(jìn)展；④后續(xù)治療與之前方案間隔至少4周；⑤體能狀態(tài)（performance status, PS）0分-2分；⑥未接受其他抗血管生成藥且一線治療失敗后未應(yīng)用靶向藥；⑦至少1個(gè)可測量靶病灶且靶病灶未經(jīng)過放療；⑧阿帕替尼服用≥2個(gè)月，起始劑量為500 mg/d；化療藥應(yīng)用≥2個(gè)周期，治療方案應(yīng)用直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。經(jīng)篩選共128例患者納入本研究，依治療方案分為3組：阿帕替尼單藥組27例（21.1%）、單純化療組76例（59.4%）和阿帕替尼聯(lián)合化療組25例（19.5%）。共57例患者治療前有明確的基因檢測，基因突變陰性者34例（59.6%），陽性者23例（40.4%），包括EGFR突變（19例）、c-Met擴(kuò)增（1例）和K-ras突變（3例）。一線治療方案包括靶向藥物表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epithelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）和含鉑類兩藥聯(lián)合化療。3組共18例患者一線應(yīng)用EGFR-TKIs，包括厄洛替尼（2例）、吉非替尼（4例）和?？颂婺幔?2例）；化療藥物包括：培美曲塞、紫杉醇脂質(zhì)體、多西他賽、吉西他濱和長春瑞濱。二線化療藥物主要為多西他賽和培美曲塞。三組臨床特征均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

1.2 近期療效評價(jià) 應(yīng)用阿帕替尼1個(gè)月或化療2周期后評價(jià)，根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）?？陀^反應(yīng)率（objective response rate, ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%；疾病控制率（disease control rate, DCR）=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。

1.3 隨訪和生存分析 采用電話隨訪，末次隨訪時(shí)間為2017年4月10日。無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）定義為患者自治療開始至明確為PD的時(shí)間；總生存期（overall survival, OS）為自患者治療開始至死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.4 不良反應(yīng)評價(jià) 根據(jù)不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTC AE 4.0）對不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)（1級(jí)-4級(jí)）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。用卡方檢驗(yàn)對臨床特征、近期療效進(jìn)行比較；用非參數(shù)檢驗(yàn)對不良反應(yīng)進(jìn)行比較；用Kaplan-Meier法和Cox回歸模型對PFS和OS進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價(jià) 128例患者療效均可評價(jià)。阿帕替尼單藥組、單純化療組和阿帕替尼聯(lián)合化療組均無CR患者，達(dá)PR者分別為1例、2例和2例（圖1），達(dá)SD分別為10例、32例和15例，三組間ORR（χ2=1.238, P=0.538）和DCR（χ2=4.888, P=0.087）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）?；熉?lián)合阿帕替尼組與單純化療相比，中位PFS（總體：6.0個(gè)月和3.7個(gè)月，P＜0.001；二線：8.0個(gè)月和4.0個(gè)月，P=0.027；三線：5.0個(gè)月和3.6個(gè)月，P=0.004）和OS（總體：9.0個(gè)月和6.5個(gè)月，P=0.001；二線：11.0個(gè)月和8.3個(gè)月，P=0.017；三線：9.0個(gè)月和6.0個(gè)月，P=0.033）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。阿帕替尼單藥與單純化療組比較，中位PFS（總體：3.0個(gè)月和3.7個(gè)月，P=0.381；二線：4.6個(gè)月和4.0個(gè)月，P=0.221；三線：3.0個(gè)月和3.6個(gè)月，P=0.803）和OS（總體：6.0個(gè)月和6.5個(gè)月，P=0.494；二線：7.0個(gè)月和8.3個(gè)月，P=0.159；三線：4.5個(gè)月和6.0個(gè)月，P=0.575）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。

表 1 三組不同治療方案組患者臨床特征[n (%）]Tab 1 The clinical characteristics of patients among three different treatment regimens [n (%）]

表 2 三組不同治療方案組近期療效Tab 2 The short-term efficacy comparison among three different treatment regimens

2.2 不良反應(yīng) 128例患者均可評估毒副反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生后予對癥處理。5例患者調(diào)整阿帕替尼劑量為250 mg/d：阿帕替尼單藥組和聯(lián)合化療組分別為11.1%（3/27）和8.0%（2/25）。3組均未出現(xiàn)因不良反應(yīng)死亡事件，3級(jí)-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為18.5%（5/27）、15.8%（12/76）和16.0%（4/25），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.947）（表3）。

2.3 預(yù)后因素分析 治療方案（HR=0.687, P=0.018）及PS（HR=3.220, P＜0.001）是PFS的獨(dú)立影響因素；吸煙史（HR=0.410, P=0.014）、治療方案（HR=0.589, P=0.002）及PS（HR=2.241, P＜0.001）是OS的獨(dú)立影響因素（表4）。

3 討論

VEGF及其受體（VEGFRs）在多種腫瘤血管內(nèi)皮及淋巴管高度表達(dá)[11]，為腫瘤治療提供了新靶點(diǎn)。VEGFR2是VEGF介導(dǎo)的血管生成通路的主要介質(zhì)[12]，多種因素引起VEGF產(chǎn)生增多后刺激VEGFR-2發(fā)生自體磷酸化，引發(fā)腫瘤的血管生成、增殖和轉(zhuǎn)移[7]。

目前肺癌治療應(yīng)用的抗血管生成藥主要有針對VEGF的單克隆抗體——貝伐珠單抗（Bevacizumab），ECOG 4599研究[13]中：非鱗NSCLC患者一線接受紫杉醇-卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗，與單純化療相比，有明顯的PFS（6.2 mo vs 4.5 mo, P＜0.001）和OS（12.3 mo vs 10.3 mo,P=0.003）獲益，但治療相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，且年老者（≥70歲）不能從中獲益。另一獲批準(zhǔn)用于NSCLC的藥物為重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度），III期臨床研究[14]表明：長春瑞濱-鉑類聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素與對照組相比可顯著延長患者中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間（6.3 mo vs 3.6 mo,P＜0.001）。

阿帕替尼作用靶點(diǎn)主要為VEGFR-2，抑制VEGF與之結(jié)合及自體磷酸化，從而抑制血管形成，降低腫瘤微血管密度[7]。此外，阿帕替尼還能減少腫瘤細(xì)胞對化療藥的耐藥[15]。晚期胃癌的III期臨床研究[16]表明：與對照組相比，阿帕替尼可延長患者中位OS（195 d vs 140 d,P=0.015,6），2014年我國批準(zhǔn)其用于晚期胃癌治療。張力等[17]進(jìn)行的肺癌II期臨床研究表明：阿帕替尼與對照組相比可顯著延長晚期非鱗NSCLC患者中位PFS（4.7 mo vs 1.9 mo, P＜0.000,1）。

圖 1 肺腺癌患者安某胸CT。A：服用阿帕替尼前；B：服用阿帕替尼3個(gè)月后。Fig 1 The thoracic spiral CT of lung adenocarcinoma patient. A: Before using apatinib; B: Using apatinib three months later. CT: computed tomography.

圖 2 阿帕替尼聯(lián)合化療 vs 單純化療、阿帕替尼單藥 vs 單純化療的PFS/OS曲線。A：總體PFS曲線；B：總體OS曲線；C：二線治療PFS曲線；D：二線治療OS曲線；E：三線治療PFS曲線；F：三線治療OS曲線。Fig 2 The PFS/OS curves between apatinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone, between apatinib and chemotherapy alone.A: overall PFS curves; B: overall OS curves; C: PFS curves of second-line treatment; D: OS curves of second-line treatment; E: PFS curves of third-line treatment; F: OS curves of third-line treatment.

表 3 三組不同治療方案組不良反應(yīng)比較Tab 3 The toxicities comparison among three different treatment regimens

表 4 Cox多因素分析Tab 4 Cox multivariate analysis

目前臨床上阿帕替尼治療肺癌的方案包括單用或與化療聯(lián)用，本研究中27例患者單用該藥，因該組患者年齡偏大（≥60歲占74.1%），體能狀態(tài)相對較差（PS=2占70.4%），阿帕替尼作為三線治療比例大（占59.3%），故雖然阿帕替尼單藥并非為可耐受化療患者的常規(guī)方案，結(jié)合上述情況考慮納入該部分患者作為研究對象以評價(jià)單藥療效。

肺癌二線化療藥物多西他賽/培美曲塞單藥的ORR約為10%[18]。本研究近期療效分析得出阿帕替尼單藥組、單純化療組和阿帕替尼聯(lián)合化療組的ORR分別為3.7%、2.6%和8.0%，低于常規(guī)化療，考慮與本研究納入大部分三線治療患者（55.5%）、樣本數(shù)量小、PS評分偏高（PS=2占53.2%）及大數(shù)據(jù)臨床研究可能存在樣本選擇偏倚有關(guān)。

本研究首次將阿帕替尼的不同應(yīng)用方案與常規(guī)化療進(jìn)行比較，結(jié)果表明：一線治療失敗后，以單純化療組為對照，化療聯(lián)合阿帕替尼的患者有PFS（總體：6.0個(gè)月和3.7個(gè)月，P＜0.001；二線：8.0個(gè)月和4.0個(gè)月，P=0.027；三線：5.0個(gè)月和3.6個(gè)月，P=0.004）和OS（總體：9.0個(gè)月和6.5個(gè)月，P=0.001；二線：11.0個(gè)月和8.3個(gè)月，P=0.017；三線：9.0個(gè)月和6.0個(gè)月，P=0.033）獲益，與王永莎等[10]的實(shí)驗(yàn)結(jié)論一致。并且無論二線或三線治療時(shí)在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用阿帕替尼，患者均有生存期的延長。聯(lián)合應(yīng)用時(shí)臨床療效更佳，除了抗腫瘤效應(yīng)疊加外，還可能與阿帕替尼增強(qiáng)機(jī)體對化療藥敏感性，逆轉(zhuǎn)化療耐藥性而提高療效相關(guān)[15]。但因樣本量小，尚無法分析阿帕替尼聯(lián)合何種化療藥可達(dá)到最佳抗瘤效應(yīng)。而阿帕替尼單藥組與單純化療組比較，患者PFS（總體：3.0個(gè)月和3.7個(gè)月，P=0.381；二線：4.6個(gè)月和4.0個(gè)月，P=0.221；三線：3.0個(gè)月和3.6個(gè)月，P=0.803）和OS（總體：6.0個(gè)月和6.5個(gè)月，P=0.494；二線：7.0個(gè)月和8.3個(gè)月，P=0.159；三線：4.5個(gè)月和6.0個(gè)月，P=0.575）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示單獨(dú)服用阿帕替尼與同期單純化療的效果無明顯差異，該結(jié)果與張力等[17]研究結(jié)論不符，考慮與本研究為回顧性研究且兩項(xiàng)研究患者入選標(biāo)準(zhǔn)、阿帕替尼應(yīng)用劑量、應(yīng)用時(shí)期和對照組化療藥種類不同有關(guān)。

多因素分析表明化療聯(lián)合阿帕替尼可延長患者PFS（P=0.018）和OS（P=0.002），與單因素分析結(jié)果基本一致；PS 0分-1分患者有PFS（P＜0.001）和OS（P＜0.001）獲益，與Girard等[19]的研究結(jié)論相符，提示PS好的患者應(yīng)積極進(jìn)行后續(xù)治療。

在3級(jí)-4級(jí)不良反應(yīng)方面，三組無明顯差異。阿帕替尼的毒性反應(yīng)主要包括高血壓、蛋白尿、手足綜合征和消化道反應(yīng)，但多為輕中度，可耐受，不能耐受者通過減量或停藥可控制[17]。表明該藥具有良好的安全性。

確切的分子標(biāo)志物有利于腫瘤精準(zhǔn)化治療的進(jìn)行。阿帕替尼治療乳腺癌的生物標(biāo)記物研究表明：VEGFR-2過度表達(dá)和高血壓是提高乳腺癌臨床有效率和延長PFS的獨(dú)立影響因素[20]。王博等[21]研究提示：服用阿帕替尼的胃癌患者中，甲胎蛋白（α-fetoprotein, AFP）陽性者疾病控制及生存獲益優(yōu)于AFP陰性者。但目前臨床上尚無恰當(dāng)?shù)姆肿訕?biāo)志物可對肺癌患者服用阿帕替尼的最佳受益人群進(jìn)行篩選。

本研究得出了關(guān)于阿帕替尼治療晚期非鱗NSCLC較為滿意的結(jié)論，但存在局限性，比如是回顧性研究且樣本量較小，故結(jié)論需前瞻性研究和大樣本資料進(jìn)一步驗(yàn)證，此外以下問題尚未解決：①阿帕替尼聯(lián)合何種化療藥效果最佳；②分子標(biāo)志物的篩選。目前正在開展阿帕替尼治療肺癌、乳腺癌和肝癌的III期臨床研究。期待這些研究能讓我們對阿帕替尼有更深刻的認(rèn)識(shí)。