劉建平，劉 燕， 吳玉懷， 劉建偉

(1.玉溪市人民醫(yī)院 科教科，云南 玉溪 653100；2.邯鄲市中醫(yī)院 急診科，河北 邯鄲 056001)

·薈萃分析·

老年人低密度脂蛋白膽固醇與死亡率相關(guān)的meta分析

劉建平1，劉 燕1， 吳玉懷1， 劉建偉2

(1.玉溪市人民醫(yī)院 科教科，云南 玉溪 653100；2.邯鄲市中醫(yī)院 急診科，河北 邯鄲 056001)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)老年人低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)與死亡率之間的關(guān)系。方法 檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)CNKI、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)CBM和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2016年12月。篩選隊(duì)列研究，且含有OR值及95%CI或可通過(guò)相關(guān)數(shù)據(jù)計(jì)算。結(jié)果 本次meta分析共納入5篇文獻(xiàn)，共包含50 361例，高LDL-C作為參照組含3篇文章，RR=1.405，95%CI=1.206～1.635，P<0.01，低LDL-C作為參照組含2篇文章，RR=0.552，95%CI=0.506～0.602，P<0.01，不同濃度分析發(fā)現(xiàn)，老年人死亡風(fēng)險(xiǎn)隨LDL-C濃度升高或降低呈反方向變化。結(jié)論 老年人LDL-C與死亡率之間存在負(fù)相關(guān)。

冠狀動(dòng)脈疾病;低密度脂蛋白膽固醇；因素，統(tǒng)計(jì)學(xué);老年人；死亡率

多年以來(lái)，低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)被認(rèn)為與心血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，通過(guò)他汀類藥物降低LDL-C成為減少相關(guān)死亡的主要手段[1-3]。隨著研究的深入，老年人高LDL-C濃度不僅不會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，甚至有下降趨勢(shì)[4-6]，因此與傳統(tǒng)的LDL-C死亡風(fēng)險(xiǎn)假說(shuō)形成悖論。本文旨在通過(guò)meta分析評(píng)價(jià)LDL-C與死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的潛在關(guān)系，希望為降低LDL-C相關(guān)死亡提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索文獻(xiàn) 計(jì)算機(jī)檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)CNKI、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)CBM和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為自建庫(kù)至2016年12月。英文檢索詞包括：Low-density lipoprotein cholesterol， cholesterol， LDL-C， older people， elderly people， all-cause mortality/mortality/mortality risk/dead；中文檢索詞包括：低密度脂蛋白膽固醇，膽固醇，LDL-C，老年人，全因死亡/死亡率/死亡風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)使用布爾邏輯及其他檢索符進(jìn)行檢索，其中檢索策略由專業(yè)的醫(yī)學(xué)圖書情報(bào)人員制訂，并且手工檢索相關(guān)專業(yè)雜志，追溯納入文獻(xiàn)及相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)。檢索的文獻(xiàn)經(jīng)過(guò)題名、摘要、全文閱讀多次篩選，最終納入。

1.2 文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究評(píng)價(jià)了LDL-C與死亡率之間的關(guān)系；②研究對(duì)象為60歲以上；③文獻(xiàn)中含有RR/HR，或含足夠的數(shù)據(jù)可以計(jì)算這些指標(biāo)；④根據(jù)老年人LDL-C進(jìn)行分組，且樣本量大于100例；⑤中文或英文文章。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表或階段性報(bào)告；②綜述和病例報(bào)告等；③非人研究，信息不全或出現(xiàn)錯(cuò)誤的文獻(xiàn)；④數(shù)據(jù)出現(xiàn)前后不符，或嚴(yán)重錯(cuò)誤的文章。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用改良Jadad量表，從研究的隨機(jī)化產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、意向性分析評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，0～3分為低質(zhì)量、>3～6分為中等、>6～9分為高質(zhì)量。

1.4 數(shù)據(jù)提取 由2位研究者獨(dú)立提取研究所需要的數(shù)據(jù)，包括作者、發(fā)表年份、性別、年齡、例數(shù)、RR及95%CI。將兩位研究者提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行核對(duì)，遇到意見不一致時(shí)，由第三位研究者參與共同討論是否將其納入，最后將討論無(wú)異議的文獻(xiàn)納入meta分析。參照組不一致時(shí)，進(jìn)行亞組分析，并對(duì)于不同濃度的組別進(jìn)行分組合并。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata13軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，若研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。異質(zhì)性檢驗(yàn)通過(guò)Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量判斷，當(dāng)P<0.05或I2>50%認(rèn)為異質(zhì)性較大，使用DerSimonian and Laird隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，反之使用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選 系統(tǒng)檢索含1 283篇文獻(xiàn)，通過(guò)題名、摘要閱讀進(jìn)行初篩得到34篇高度相關(guān)文章。然后進(jìn)行全文閱讀發(fā)現(xiàn)：4篇數(shù)據(jù)來(lái)自雷同研究，6篇是綜述，20篇無(wú)數(shù)據(jù)，追蹤參考文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)1篇文章符合要求，最終納入文獻(xiàn)5篇， 見圖1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)和臨床特征 納入的5個(gè)研究共50 960例患者，所有患者均為60歲以上老年人，有1篇隨訪時(shí)間1～9年，其他均為3～4年，所有研究均為隊(duì)列研究，3篇文章以高LDL-C為對(duì)照組，兩篇以低LDL-C為對(duì)照組，新Jadad評(píng)分1個(gè)研究<4分，4個(gè)研究≥4分。其中2篇文獻(xiàn)包含多個(gè)隊(duì)列，Akerblom等[5]研究包含高加索，美國(guó)，西班牙，3個(gè)隊(duì)列，Bathum等[7]研究包含60～70歲，>70歲，且將男性女性分別統(tǒng)計(jì)。見表1。

圖1 納入16篇臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)的流程圖

2.3 老年人血清 LDL-C與死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 血清高濃度LDL-C為對(duì)照組的異質(zhì)性分析中Q=12.36，P=0.262，I2=19.1%，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，meta分析結(jié)果顯示：低濃度LDL-C會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.405，95%的CI值為1.206～1.635，P<0.01)，見圖2；血清低濃度LDL-C為對(duì)照組的異質(zhì)性分析中Q=45.97，P<0.01，I2=69.5%，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，meta分析結(jié)果顯示：低濃度LDL-C會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.552，95%的CI值為0.506～0.602，P<0.01)，見圖2。兩組分析結(jié)果一致，因此可認(rèn)為老年人LDL-C與死亡率之間存在負(fù)相關(guān)。

圖2 不同水平LDL-C為對(duì)照組森林圖

表1 文獻(xiàn)特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 不同LDL-C濃度分析 納入文章中均含有高、中、低不同濃度LDL-C，且有文章含有多個(gè)隊(duì)列，因此對(duì)不同劑量進(jìn)行meta分析。高濃度LDL-C為參照組：中濃度LDL-C會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.225，95%CI=1.047～1.433，P<0.01)，低濃度LDL-C會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.638，95%CI=1.342～2.000，P<0.01)，當(dāng)濃度降低后，RR值隨之增大；低濃度LDL-C為參照組：中濃度LDL-C會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.587，95%CI=0.530～0.650，P<0.01)，高濃度LDL-C會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.482，95%CI=0.446～0.521，P<0.01)，當(dāng)濃度升高時(shí)，RR值隨之降低(表2)?？烧J(rèn)為隨著LDL-C濃度減少，死亡風(fēng)險(xiǎn)呈階梯式下降。因此，在進(jìn)行診療決策中應(yīng)該全面評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)后使用。

表2 不同參照組不同濃度LDL-C死亡風(fēng)險(xiǎn)比較

3 討 論

血清膽固醇與死亡率之間的研究已有多年，歐洲心血管疾病預(yù)防指南認(rèn)為L(zhǎng)DL-C應(yīng)低于3 mmol/L(115 mg/dL)，可降低心血管發(fā)生率和死亡風(fēng)險(xiǎn)[9]，但一些研究認(rèn)為總膽固醇對(duì)于心血管死亡歸因風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且低濃度LDL-C可能提高非心血管疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)，如癌癥，感染，肝臟疾病和創(chuàng)傷[10-14]，與早期LDL-C是老年人獨(dú)立死亡危險(xiǎn)因素假說(shuō)形成悖論，因此老年人血清LDL-C與死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系變得更加復(fù)雜。

我們通過(guò)meta分析擴(kuò)大樣本量，探討了老年人LDL-C與死亡風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系，結(jié)果顯示：高濃度LDL-C作為參照組含3篇文章，RR=1.405，95%CI=1.206～1.635，P<0.01，低濃度LDL-C作為參照組含2篇文章RR=0.552，95%CI=0.506～0.602，P<0.01。不同參照組均提示LDL-C與老年人死亡風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，這與傳統(tǒng)觀點(diǎn)存在較大爭(zhēng)議，但與Razzolini和Ravnskov等[15-16]研究結(jié)果相似，然而Razzolini針對(duì)使用他汀類藥物的患者進(jìn)行的meta分析，Ravnskov主要系統(tǒng)綜述。本次研究通過(guò)以高濃度LDL-C和低濃度LDL-C分別為參考進(jìn)行分析，風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)相似。由于文章中資料有限，未能將其合并，因此減弱了一定的檢驗(yàn)效能，然而不同濃度LDL-C作為參照組結(jié)果一致，均提示LDL-C與死亡風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，且我們對(duì)不同濃度的LDL-C再次通過(guò)分組，發(fā)現(xiàn)高中低濃度LDL-C呈現(xiàn)階梯式下降，所以有理由說(shuō)老年患者LDL-C與死亡風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。

LDL-C與死亡風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，可通過(guò)以下幾方面解釋：①隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人免疫力下降，因此增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抵御病毒和細(xì)菌成為主要手段，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及流行病學(xué)調(diào)查顯示，高濃度LDL-C可能與提高免疫系統(tǒng)應(yīng)答和組織修復(fù)，從而增加老年患者在發(fā)燒和敗血癥中的存活率[17-18]；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)LDL-C可與微生物及其毒性產(chǎn)物結(jié)合、使其失活，降低細(xì)菌及病毒對(duì)機(jī)體損傷，低濃度LDL-C老年人致死性疾病的敏感性升高，老年患者的細(xì)菌及病毒感染導(dǎo)致疾病加速惡化得到遏制[19-20]；③已有大量流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)低濃度LDL-C增加感染性疾病和消化系統(tǒng)疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)，LDL-C與總膽固醇相關(guān)，隨著LDL-C升高，可提示營(yíng)養(yǎng)狀況改善，機(jī)體免疫升高，Jacobs等[21]進(jìn)行的19個(gè)隊(duì)列研究meta分析提示總膽固醇與呼吸道、消化道的大部分傳染病相關(guān)死亡呈負(fù)相關(guān)；④有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示低膽固醇可增加嚙齒動(dòng)物癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這與癌癥由病毒感染引起，LDL-C可使微生物失活相關(guān)，前瞻性的大型流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)在隨訪的10～30年中，即使剔除前4年后，癌癥和膽固醇存在負(fù)相關(guān)[22-23]；此外有研究提示低濃度LDL-C還會(huì)提高急性心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此進(jìn)一步增加低濃度LDL-C與死亡的關(guān)系[24-25]。

一直以來(lái)大量研究認(rèn)為服用他汀類藥物降低老年人LDL-C可減少心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[26-28]，本次研究結(jié)果與早期研究相差較大，這可能是由于特殊的心血管歸因死亡風(fēng)險(xiǎn)與LDL-C有一定的相關(guān)性。但本次主要研究病情穩(wěn)定的老年人全因死亡風(fēng)險(xiǎn)與LDL-C的相關(guān)性，即使老年患者能從特定的心血管中獲益，但對(duì)于慢性疾病、感染性疾病、腫瘤、代謝疾病中也無(wú)法獲益，總體來(lái)看死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，對(duì)于老年患者應(yīng)該綜合考慮，在心血管疾病穩(wěn)定的情況下，降低濃度LDL-C應(yīng)該慎重。

本次研究的優(yōu)勢(shì)：①本文首次對(duì)老年人LDL-C與死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行薈萃分析，且對(duì)不同參照進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果一致；②具有薈萃分析固有的特點(diǎn)，增加了樣本量，提高檢驗(yàn)效能；③與以前的綜述相比，除增加了新的文獻(xiàn)，還通過(guò)統(tǒng)計(jì)進(jìn)行了數(shù)據(jù)合并。但也存在meta分析固有的局限性：①本次納入文獻(xiàn)較少，樣本量有限；②不同參照組進(jìn)行亞組分析，減少樣本量；③納入的研究隨訪時(shí)間存在一定的差異，會(huì)導(dǎo)致一定的系統(tǒng)偏倚；④高濃度LDL-C不同研究不同，會(huì)造成一定的誤差。因此，以后仍需要大樣本、多中心、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯縼?lái)驗(yàn)證兩者間的關(guān)系。

總之，老年人LDL-C與死亡風(fēng)險(xiǎn)之間存在負(fù)相關(guān)，因此，針對(duì)通過(guò)降低濃度LDL-C濃度來(lái)預(yù)防心血管相關(guān)死亡率的策略應(yīng)該慎重。

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Low-density lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly--a meta analysis

Liu Jianping1， Liu Yan1， Wu Yuhuai1， Liu Jianwei2
1.DepartmentofScienceandEducation，YuxiPeople’sHospital，Yuxi653000，China; 2.DepartmentofEmergency，TraditionalChineseMedicineHospitalofHandan，Handan056001，China

LiuJianwei，Email: 136916407@qq.com

Objective To systematically evaluate the association between low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and mortality.Methods The Pubmed， Cochrane Library， CNKI， CBM and Wangfang databases were searched from building databases to December 2016. The enrollment involved screening cohort studies withORvalues and 95%CIor the relevant data which can be calculated.Results Five studies with 50 361 participants were finally included. High LDL-C as reference: the pooledRRwas 1.405(95%CI=1.206-1.635，P<0.01). Low LDL-C as reference: the pooledRRwas 0.552 (95%CI=0.506-0.602，P<0.01). With the change of LDL-C， the risk of mortality became inverse. Conclusion High LDL-C is inversely associated with the all-cause mortality in the elderly.

coronary artery disease; low-density lipoprotein cholesterol; elderly; mortality

劉建偉，Email: 136916407@qq.com

R541

A

1004-583X(2017)09-0793-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.09.014

2017-03-21 編輯:武峪峰