唐杰 廖艷 李光勤 李琳 鄭洋 郭同利 康鑫 袁茂婷

顱外頸動脈支架置入術后抗血小板聚集治療的對比研究

唐杰 廖艷 李光勤 李琳 鄭洋 郭同利 康鑫 袁茂婷

目的 通過對顱外頸動脈支架置入術后單用阿司匹林或氯吡格雷1年的隨訪，比較兩種抗血小板聚集藥物的效果，并比較不同Essen評分組間兩種抗血小板聚集藥物的療效。方法 收集2014年1月～2015年1月于重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院及第三軍醫(yī)大學附屬新橋醫(yī)院接受顱外頸動脈支架置入術的缺血性腦卒中患者219例，術后予以雙聯抗血小板聚集(阿司匹林100 mg/d及氯吡格雷75 mg/d)，應用1個月(69例)或3個月(150例)，然后單用阿司匹林(124例)100 mg/d或氯吡格雷(95例)75 mg/d；并對納入患者進行Essen評分，分為低危組(41例)及高危組(178例)；隨訪1年時的主要終點(同側腦梗死、非同側腦梗死、心肌梗死、死亡)及次要終點(顱內或顱外出血)。結果 阿司匹林組與氯吡格雷組基線特征均無明顯差異。隨訪1年阿司匹林組主要終點事件同側腦梗死、非同側腦梗死、心肌梗死、病死率(分別為2.4%、0.8%、0.8%、0)與氯吡格雷組(分別為1.1%、0、0、0)比較均無明顯差異(P>0.05)。阿司匹林組次要終點事件顱內出血、顱外出血發(fā)生率(分別為1.6%、3.2%)與氯吡格雷組(分別為1.1%、1.1%)比較亦無明顯差異(P>0.05)。Essen評分低危組中阿司匹林組主要終點事件同側腦梗死、非同側腦梗死、心肌梗死、病死率(分別為4.3%、0、0、0)與氯吡格雷組(分別為0、0、0、0)比較亦無明顯差異(P>0.05)；高危組中阿司匹林組主要終點事件同側腦梗死、非同側腦梗死、心肌梗死、病死率(分別為2.0%、1.0%、1.0%、0)與氯吡格雷組(分別為1.3%、0、0、0)比較均無明顯差異(P>0.05)。結論 顱外頸動脈支架置入術后雙聯抗血小板治療聚集1或3個月再單用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板聚集治療1年內其主要終點事件及次要終點事件發(fā)生率無明顯差異；不同Essen評分組間兩種抗血小板聚集藥物的主要終點事件亦無明顯差異。

顱外頸動脈 支架 抗血小板 Essen評分

頸動脈狹窄是發(fā)生缺血性腦卒中的危險因素，其中20%～30%的缺血性腦卒中與頸動脈顱外段狹窄有關[1]，顱外頸動脈狹窄支架置入術已在國內外得到廣泛的開展，但關于支架術后雙聯抗血小板聚集治療后改為單藥繼續(xù)抗血小板聚集治療時選擇何種單藥長期治療仍存爭議。Essen卒中危險評分(Essen stroke risk score，ESRS)是基于氯吡格雷和阿司匹林對于缺血事件高?；颊叩寞熜?clopidogrel versus asprin in patients at risk of ischemic events，CAPRIE)試驗腦卒中亞組分析開發(fā)的腦卒中風險預測工具[2]。本研究采用回顧性調查方法比較顱外頸動脈支架置入術后雙聯抗血小板聚集治療1個月或3個月再選擇阿司匹林100 mg/d(拜耳醫(yī)藥保健公司)或氯吡格雷75 mg/d(賽諾菲制藥有限公司)單藥抗血小板治療1年的臨床療效，并比較不同Essen評分組間兩種抗血小板聚集藥物的臨床療效，探討支架術后如何合理選擇抗血小板聚集藥物。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2014年1月～2015年1月于重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院及第三軍醫(yī)大學附屬新橋醫(yī)院接受顱外頸動脈支架置入術的缺血性腦卒中患者219例。納入標準:(1)年齡40～80歲；(2)CT血管成像(computed tomography angiography，CTA)或數字減影血管造影(digital subtract angiography，DSA)顯示顱外頸動脈狹窄的缺血性腦卒中患者，包括癥狀性頸動脈狹窄≥50%或無癥狀性頸動脈狹窄≥70%；(3)頭顱CT或MRI證實為缺血性腦卒中；(4)患者及家屬簽署手術同意書。排除標準：(1)DSA及支架置入術禁忌癥[3]；(2)有意識障礙或不合作者或隨訪期間停用抗血小板聚集藥物者；(3)合并顱內腫瘤或其他嚴重疾病生存預期≤5年；(4)頸動脈閉塞；(5)隨訪期間不明原因死亡、非心腦血管及非支架相關性死亡。

1.2 分組 根據雙聯抗血小板聚集治療后應用的單一抗血小板聚集藥物類別分為阿司匹林組(124例)和氯吡格雷組(95例)。

1.3 給藥 于支架置入術前3～7 d開始氯吡格雷75 mg/d聯合阿司匹林100 mg/d至術后1個月或3個月，如需急診介入者，支架術前臨時負荷氯吡格雷300 mg，術后繼以氯吡格雷75 mg/d聯合阿司匹林100 mg/d 1個月或3個月，伴有高血壓病、糖尿病、冠心病、血脂異常等因素者繼續(xù)予以相應藥物治療。

1.4 支架置入術

按常規(guī)方法經股動脈行選擇性腦動脈造影檢查，采用NASCET法測定顱外頸動脈病變處狹窄程度，頸動脈支架置入術中常規(guī)應用保護傘，在局麻下行支架置入術。支架置入成功標準：支架置入后殘余狹窄≤30%且無嚴重并發(fā)癥。

1.5 記錄終點事件

主要終點：支架置入術后1年內主要不良心腦血管事件包括同側腦梗死、非同側腦梗死、心肌梗死、死亡(心腦血管相關性死亡、支架相關性死亡)；次要終點：支架置入術后1年內顱內出血、顱外出血(非外傷性皮下瘀斑、牙齦出血、眼底出血、鼻出血、黑便、血尿)。

1.6 資料采集

資料均由專人隨訪，隨訪方式包括門診復查、再住院和電話隨訪，期限為1年，由專人判斷并記錄終點事件。

1.7 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 基線特征 阿司匹林組與氯吡格雷組基線特征均無明顯差異(P>0.05，表1)。

表1 阿司匹林組與氯吡格雷組基線特征的比較

注：C1為頸內動脈1段； V1～V3為椎動脈1～3段； Sub為鎖骨下動脈

2.2 主要終點事件 2組患者1年隨訪率均為100%。隨訪1年阿司匹林組主要終點事件同側腦梗死、非同側腦梗死、心肌梗死、病死率(分別為2.4%、0.8%、0.8%、0)與氯吡格雷組發(fā)生率(分別為1.1%、0、0、0)比較均無明顯差異(P>0.05)(表2)。Essen評分低危組中阿司匹林組主要終點事件同側腦梗死、非同側腦梗死、心肌梗死、病死率(分別為4.3%、0、0、0)與氯吡格雷組發(fā)生率(分別為0、0、0、0)比較均無明顯差異(P>0.05，表3)。高危組中阿司匹林組主要終點事件同側腦梗死、非同側腦梗死、心肌梗死、死亡發(fā)生率(分別為2.0%、1.0%、1.0%、0)與氯吡格雷組發(fā)生率(分別為1.3%、0、0、0)比較均無明顯差異(P>0.05)(表3)。

2.3 次要終點事件 隨訪1年阿司匹林組次要終點事件顱內出血、顱外出血發(fā)生率(分別為1.6%、3.2%)與氯吡格雷組發(fā)生率(分別為1.1%、1.1%)比較無明顯差異(P>0.05)(表2)。

3 討 論

腦動脈支架植入術后由于球囊擴張和金屬支架的刺激、粥樣硬化性狹窄的靶血管受機械物理擠壓致脂質核心暴露[4]以及術后湍流、剪切力、流動分離等血流動力學改變[5]和血小板及血管內皮細胞釋放血栓素A2(TXA2)、二磷酸腺苷(ADP)等介質，在這些介質的作用下血小板膜表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體的纖維蛋白原結合位點暴露出來，血流中的纖維蛋白原與鄰近血小板連接，即血小板活化、聚集，進而發(fā)生一系列級聯反應激活凝血系統(tǒng)可導致腦動脈支架術后微血栓形成甚至急性血管閉塞引起支架相關性缺血性事件，因此支架術后抗血小板聚集治療非常必要。

表2 阿司匹林組與氯吡格雷組不良終點事件發(fā)生率的比較

表3 不同Essen評分組間阿司匹林組與氯吡格雷組主要終點事件發(fā)生率的比較

目前阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板聚集治療已成為腦動脈支架術后應用最常見的抗血小板聚集治療方案[3,6]，而支架術后雙聯抗血小板聚集治療選用阿司匹林還是氯吡格雷繼續(xù)單藥抗血小板聚集治療仍存在爭議。對于非心源性缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者的二級預防2010中國指南[6]指出氯吡格雷在預防血管性事件方面優(yōu)于阿司匹林，并推薦支架術后氯吡格雷聯合阿司匹林至術后至少1個月，之后應單獨使用氯吡格雷至少12個月。2014年該指南[7]更新推薦阿司匹林或氯吡格雷單藥均可作為首選抗血小板聚集藥物，同時2015年中國缺血性腦血管病血管內介入診療指南[3]推薦支架術后患者在能耐受的情況下停用雙抗后需繼續(xù)阿司匹林終身服用。由此可見，支架術后雙聯抗血小板聚集治療后在選用何種單藥繼續(xù)抗血小板聚集治療時阿司匹林與氯吡格雷孰優(yōu)孰劣尚無定論。本研究結果顯示顱外頸動脈支架術后雙聯抗血小板聚集藥物治療1個月或3個月再阿司匹林或氯吡格雷單藥抗血小板聚集治療1年時其主要終點事件與次要終點事件均無明顯差異，提示氯吡格雷與阿司匹林都是有效、安全的。

CAPRIE研究[2]及德國一項前瞻性隊列研究—缺血性腦卒中的系統(tǒng)性風險評分評價(systemic risk score evaluation in ischemic stroke patients，SCALA)[8]表明Eseen評分≥3分的高危組患者主要終點事件發(fā)生率顯著高于Eseen評分<3分的低危組患者，推薦選擇氯吡格雷作為二級預防的抗血小板聚集治療策略。本研究納入對象為支架術后患者，結果顯示Eseen評分高危組患者氯吡格雷較阿司匹林對主要終點事件的預防無明顯優(yōu)勢，可能與樣本量較小，隨訪時間偏短有關。

本研究局限性為回顧性研究，樣本量較小，隨訪時間偏短，今后還需要進行更大樣本長時間的隨機對照研究，進一步指導支架術后抗血小板聚集治療藥物的選擇。

[1] Saw J.Carotid artery stenting for stroke prevention[J].Can J Cardiol,2014,30(1):22-34.

[2] Randomised LA,blinded.Trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events(CAPRIE)[J].Lancet,1996,348(9038):1329-1339.

[3] 中華醫(yī)學會神經病學分會,中國缺血性腦血管病血管內介入診療指南2015[J].中華神經科雜志,2015,48(10):830-837.

[4] Jurk K,Kehrel BE.Platelets: physiology and biochemistry[J].Semin Thromb Hemost,2005,31(4):381-392.

[5] Kamenskiy AV,Pipinos II,Dzenis YA,et al.Effects of carotid artery stenting on arterial geometry[J].J Am Coll Surg,2013,217(2):251-262.

[6] 中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組缺血性腦卒中二級預防指南撰寫組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2010[J].中華神經科雜志,2010,48(2):68-74.

[7] 中華醫(yī)學會神經病學分會.中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2014[J].中華神經科雜志,2015,48(4):258-273.

[8] Weimar C,Goertler M,Roether J,et al.Predictive value of the Essen Stroke Risk Score and Ankle Brachial Index in acute ischaemic stroke patients from 85 German stroke units[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2008,79(12):1339-1343.

(2016-10-12收稿)

The comparative study of antiplatelet therapy after extracranial carotid artery stenting

TangJie，LiaoYan，LiGuangqin，etal.

DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity，Chongqing400016

Objective To compare the effect of aspirin or clopidogrel separately after the extracranial carotid artery stenting was used during one-year follow-up and the effect of two kinds of anti-platelet drugs in different Essen score groups.Methods From January 2014 to January 2015,a total of 219 ischemic stroke patients who underwent the extracranial carotid artery stenting in the first affiliated hospital of Chongqing medical university and the affiliated Xinqiao hospital of third military medical university were enrolled, all of of them would take dual antiplatelet therapy (aspirin 100 mg/d and clopidogrel 75 mg/d), combined with 1 month(69 cases), combined with 3 months(150 cases), and then take aspirin (124 cases) 100 mg/d or clopidogrel (95 cases) 75 mg/d separately. According to Essen score of enrolled patients, they were subdivided into low-risk group (41 cases) and high-risk group (178 cases).The primary endpoint of the study was ipsilateral cerebral infarction, non-ipsilateral cerebral infarction, myocardial infarction and death and the secondary endpoint was intracranial hemorrhage or extracranial hemorrhage one-year follow-up.Results The baseline characteristics between the aspirin group and clopidogrel group were comparable. At one-year follow-up,no significant difference existed in ipsilateral cerebral infarction(2.4% vs 1.1%),non-ipsilateral cerebral infarction(0.8% vs 0.0%),myocardial infarction(0.8% vs 0.0%) and death rate (0.0% vs 0.0%,P>0.05),as well as in the composite of primary endpoint (4.0% vs 1.1%) between the two groups. Also,no significant difference existed in intracranial hemorrhage(1.6% vs 1.1%), extracranial hemorrhage rate (3.2% vs 1.1%,P>0.05),as well as in the composite of secondary endpoint (4.8% vs 2.2%) between the two groups. The low-risk group of Essen score showed no significant difference in ipsilateral cerebral infarction(4.3% vs 0.0%), non-ipsilateral cerebral infarction (0.0% vs 0.0%),myocardial infarction(0.0% vs 0.0%) and death rate (0.0% vs 0.0%,P>0.05),as well as in the composite of primary endpoint (4.3% vs 0.0%) between aspirin group and clopidogrel group. Also, the high-risk group of Essen score showed no significant difference in ipsilateral cerebral infarction(2.0% vs 1.3%), non-ipsilateral cerebral infarction(1.0% vs 0.0%),myocardial infarction(1.0% vs 0.0%) and death rate (0% vs 0%,P>0.05),as well as in the composite of primary endpoint (4.0% vs 1.3%) between aspirin group and clopidogrel group.Conclusion After the extracranial carotid artery stenting and subsequently dual antiplatelet therapy had been taken for one or three months, there was no significant difference in the primary and secondary endpoint of response rate during the treatment which used aspirin or clopidogrel separately for one year. And the same result of the two antiplatelet agents had been proved in different Essen score groups. The effect should be evaluated in a large series of prospective case studies.

Extracranial carotid artery Stenting Antiplatelet Essen score

重慶市衛(wèi)計委課題(編號為2012-2-511)

400016 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經內科[唐杰 廖艷 李光勤(通信作者) 李琳 鄭洋 郭同利 康鑫 袁茂婷]

R743.32

A

1007-0478(2017)04-0310-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.04.008