范德慶，段洪亮，王 領(lǐng)

(陜西省核工業(yè)215醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

血清DJ-1、PTEN與三陰型老年局部晚期乳腺癌臨床病理的相關(guān)性

范德慶，段洪亮，王 領(lǐng)

(陜西省核工業(yè)215醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

目的研究血清絲裂原依賴性癌基因(DJ-1)與磷酸化腫瘤抑制基因(PTEN)的表達與三陰型老年局部晚期乳腺癌患者臨床病理的相關(guān)性。方法選取陜西省核工業(yè)215醫(yī)院在2013年12月至2015年12月期間收治的、符合納入標準的三陰型老年局部晚期乳腺癌患者100例，作為實驗組。同期選擇該院乳腺體檢正常者100例，作為對照組。所有患者年齡均≥60歲。收集并比較兩組血清DJ-1與PTEN水平，分析實驗組血清DJ-1與PTEN水平與絕經(jīng)年齡、腫瘤大小等的關(guān)系；分析實驗組血清DJ-1與PTEN表達的關(guān)系。結(jié)果血清DJ-1檢測陽性率比較，實驗組(75.00%)高于對照組(7.00%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=95.58，P<0.05)，而PTEN陽性率比較，實驗組(30.00%)低于對照組(100.00%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=104.64，P<0.05)。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分級為Ⅰ～Ⅱ級、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期及有脈管癌栓者的血清DJ-1陽性表達率較高(χ2值分別為23.13、11.08、22.49、12.57，均P<0.05)，而PTEN陽性表達率較低(χ2值分別為15.83、4.45、19.12、4.29，均P<0.05)。血清DJ-1與PTEN表達呈負相關(guān)關(guān)系(r=-0.62，P<0.05)。結(jié)論三陰型老年局部晚期乳腺癌患者的血清DJ-1表達陽性率較高，而PTEN表達陽性率較低，兩者呈負相關(guān)關(guān)系。血清DJ-1與PTEN的表達對乳腺癌的遠處轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移等臨床病理特征均有重要影響。

三陰型乳腺癌；磷酸化腫瘤抑制基因水平；血清絲裂原依賴性癌基因水平；相關(guān)性

三陰型乳腺癌是一類特殊的亞型乳腺癌，在生物行為、免疫、治療上等均與普通乳腺癌存在區(qū)別。研究表明，本病具有易復發(fā)、易轉(zhuǎn)移等特點，且缺乏特定的靶向治療藥物，患者預后效果差[1]。隨著我國人口老齡化，三陰型老年局部晚期乳腺癌患者呈現(xiàn)逐年增加的趨勢。磷酸化腫瘤抑制基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)是一種新型的腫瘤抑制基因，具有調(diào)控細胞生長、凋亡及抑制基因突變的作用，是腫瘤研究的熱點之一。相關(guān)研究表明，血清絲裂原依賴性癌基因(srum mitogen-dependent oncogene，DJ-1)參與機體多種病理生理過程，具有抑制PTEN的作用，可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)系[2]。本研究以100例三陰型老年局部晚期乳腺癌患者為對象，探討血清DJ-1與PTEN的表達及與三陰型老年局部晚期乳腺癌患者臨床病理的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1資料及方法

1.1一般資料

選取陜西省核工業(yè)215醫(yī)院收治的100例三陰型老年局部晚期乳腺癌患者，作為實驗組。另選擇同期100例健康體檢者，作為對照組。實驗組年齡60～72歲，平均年齡(65.92±8.71)歲；病程1～3年，平均病程(1.13±0.69)年；均由我院病理檢測證實。對照組年齡60～75歲，平均年齡(65.89±8.73)歲，均于我院行乳腺組織病理檢測，證實為正常乳腺組織。納入標準：①符合病理診斷的三陰型老年局部晚期乳腺癌患者，均具有完整的手術(shù)記錄、DJ-1與PTEN記錄等；②無嚴重凝血功能障礙、肝腎損害等；③所有患者意識清晰，無精神病史、藥物過敏史等；④患者及其家屬均由我院醫(yī)護人員詳細告知本研究目的、方法等，并具有較好的依從性。本研究通過我院倫理委員會批準。

1.2方法

應(yīng)用SP免疫組織化學法檢測血清DJ-1與PTEN水平。PTEN：使用兔抗人多克隆抗體，若細胞核有棕黃色或棕褐色顆粒，則PTEN呈陽性。DJ-1：使用鼠抗人多克隆抗體，若細胞核或細胞質(zhì)有棕黃色或棕褐色顆粒，則DJ-1呈陽性。染色結(jié)果分為4個等級，①-：陽性細胞數(shù)<5%；②+：陽性細胞數(shù)<25%；③++：陽性細胞數(shù)<50%；④++：陽性細胞數(shù)≥50%。

1.3研究指標

①收集并比較兩組血清DJ-1與PTEN水平；②分析實驗組血清DJ-1與PTEN水平與絕經(jīng)年齡的關(guān)系、與腫瘤大小的關(guān)系和與淋巴轉(zhuǎn)移、病理分級等臨床病理特征的關(guān)系；③分析實驗組血清DJ-1與PTEN表達的關(guān)系。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。DJ-1陽性表達率等計數(shù)資料百分比的差異程度采用χ2檢驗分析；DJ-1與PTEN的關(guān)系采用線性相關(guān)分析，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組血清DJ-1與PTEN水平

兩組血清DJ-1與PTEN水平詳見表1。結(jié)果顯示，與對照組相比，實驗組血清DJ-1的檢測陽性率較高，而PTEN的陽性率較低，差異均具有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為95.58、104.64，均P<0.05)。

表1兩組血清DJ-1與PTEN水平[n(%)]

Table 1 Serum DJ-1 and PTEN levels in two groups[n(%)]

組別例數(shù)(n)DJ-1陽性PTEN陽性實驗組10075(75.00)30(30.00)對照組1007(7.00)100(100.00)χ295.58104.64P<0.01<0.01

2.2血清DJ-1、PTEN與臨床病理特征

實驗組血清DJ-1、PTEN與臨床病理特征詳見表2?？芍?，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分級為Ⅰ～Ⅱ級、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期及有脈管癌栓者的血清DJ-1陽性表達率較高(均P<0.05)，而PTEN陽性表達率較低(均P<0.05)；而絕經(jīng)年齡、腫瘤大小比較則無明顯差異(P>0.05)。

2.3實驗組血清DJ-1與PTEN表達的關(guān)系

在三陰型老年局部晚期乳腺癌患者的乳腺組織中，DJ-1與PTEN表達呈負相關(guān)關(guān)系(r=-0.62，P<0.05)。

表2實驗組血清DJ-1、PTEN與臨床病理特征[n(%)]

Table 2 Serum DJ-1, PTEN and clinical pathological features in experimental group[n(%)]

注：*P<0.05。

3討論

3.1三陰型乳腺癌的特點和臨床上的缺陷

三陰型乳腺癌是一類雌激素受體(estrogen receptor，ER)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)及孕激素受體(progesterone receptor，PR)3種分子標記物均呈陰性的特殊的亞型乳腺癌。據(jù)相關(guān)資料顯示，全球乳腺癌新發(fā)病例約為138萬/年，而本病占10%～15%[3]。本病具有易復發(fā)、易轉(zhuǎn)移、腫瘤體積大等特點，其發(fā)病機制尚不明確，臨床上不僅缺乏本病相關(guān)的靶向治療藥物，且無法進行有針對性的受體內(nèi)分泌治療，致使本病患者預后效果差。有研究表明，本病不管處于任何TNM分期，患者的5年生存率均在15%以下，嚴重影響患者的生命健康[4]。隨著我國人口老齡化，三陰型老年局部晚期乳腺癌患者呈現(xiàn)逐年增加趨勢，備受臨床關(guān)注。老年患者由于基礎(chǔ)疾病較多、手術(shù)化療耐受效果差，且缺乏本病治療指南，致使其預后效果更差。為此，尋找三陰型老年局部晚期乳腺癌患者的治療靶標及其發(fā)生發(fā)展機制是臨床一線亟需解決的重要問題。

3.2 PTEN研究進展及腫瘤的發(fā)生原因

PTEN是一種新型腫瘤抑制基因，具有調(diào)控細胞生長、凋亡及抑制基因突變的作用。近年來，PTEN在腫瘤的發(fā)生發(fā)展研究中取得了突破性進展，發(fā)現(xiàn)其基因缺失和(或)基因突變存在于多種惡性腫瘤的組織或細胞系之中[4]。相關(guān)研究表明，PTEN可負性調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶信號通路(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)途徑，使腫瘤細胞在G0期停止分化，抑制了其細胞周期，進而阻斷其增殖、分化。另有研究表明，PTEN可抑制有絲分裂原激活蛋白激酶途徑(mitogen activated protein kinase pathway，MAPK)，進而阻斷腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移、浸潤[5]。因此，PTEN表達缺失是腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移及浸潤的重要因素之一。陳亮等[5]回顧性分析85例老年三陰型乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)PTEN在本病患者乳腺組織中的表達水平明顯低于正?；颊?。本研究與上述結(jié)果類似，表明三陰型老年局部晚期乳腺癌患者有PTEN表達缺失情況，PTEN參與了本病的發(fā)生過程。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分級為Ⅰ～Ⅱ級、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期及有脈管癌栓者的PTEN陽性表達率較低，提示PTEN對本病的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分級及遠處轉(zhuǎn)移等具有重要影響，但其相關(guān)發(fā)生發(fā)展機制需進一步明確。

3.3血清絲裂原依賴性癌基因的研究及其與磷酸化腫瘤抑制基因的關(guān)系

目前，對于DJ-1蛋白所具有的功能及其調(diào)控作用仍不明確。相關(guān)研究表明，DJ-1蛋白在乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、肝癌等存在過度表達的情況，推測其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在一定關(guān)系。方茅等[6]研究表明，DJ-1基因siRNA可抑制三陰型乳腺癌細胞的侵襲及轉(zhuǎn)移。李森等[7]研究了185例本病石蠟樣本，發(fā)現(xiàn)DJ-1陽性表達率為74.1%，其對腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲等具有重要影響。本研究發(fā)現(xiàn)，實驗組的DJ-1陽性表達率為75.00%，高于對照組的7.00%，且在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分級為Ⅰ～Ⅱ級、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期及脈管癌栓者的陽性表達率較高。提示DJ-1參與了本病的發(fā)生、轉(zhuǎn)移及侵襲過程，是促進本病惡性發(fā)展的重要調(diào)節(jié)分子，可成為三陰型老年局部晚期乳腺癌患者判斷指標及靶向治療的潛在靶點。有研究表明，DJ-1可負性調(diào)節(jié)PTEN，促進細胞的增殖、分化[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，DJ-1與PTEN呈負相關(guān)關(guān)系，表明兩者在本病存在相互作用，DJ-1抑制PTEN而促進本病的發(fā)展，但兩者相互作用的機制有待進一步研究。

3.4結(jié)語

三陰型老年局部晚期乳腺癌患者的DJ-1表達陽性率較高，而PTEN表達陽性率較低，且DJ-1與PTEN呈負相關(guān)關(guān)系。DJ-1與PTEN的表達對本病的遠處轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移及病理分級等臨床病理特征均有重要影響，但相關(guān)機制仍需進一步研究。

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[專業(yè)責任編輯：安瑞芳]

Correlation between DJ-1 and PTEN expressions and clinical pathology of elderly patients with local advanced triple-negative breast cancer

FAN De-qing, DUAN Hong-liang, WANG Ling

(The215HospitalofShaanxiNuclearIndustry,ShaanxiXianyang712000,China)

ObjectiveTo explore the correlation between expressions of serum mitogen-dependant oncogene (DJ-1) and phosphorylated tumor suppressor gene (PTEN) and clinical pathology of elderly patients with local advanced triple-negative breast cancer.MethodsOne hundred cases of senile local advanced triple-negative breast cancer admitted in 215 Hospital of Shaanxi Nuclear Industry from December 2013 to December 2015 and meeting criteria were selected as experimental group. At the same period, 100 cases with normal breast who

breast check in same hospital were selected as control group. All patients were aged 60 years or over. Serum levels of DJ-1 and PTEN in two groups were collected and compared. Relationship between serum DJ-1 and PTEN levels and menopause age as well as tumor size was analyzed in the experimental group, and relationship between serum DJ-1 and PTEN expression was also analyzed in the experimental group.ResultsComparison of positive rate of serum DJ-1 showed that positive rate in the experimental group (75.00%) was higher than that in the control group (7.00%) and the difference had statistical significance (χ2=95.58,P<0.05). Comparison of positive rate of PTEN indicated that positive rate in the experimental group (30.00%) was lower than that in the control group (100.00%), and the difference was statistically significant (χ2=104.64,P<0.05). Positive rate of DJ-1 expression was higher in patients with lymph node metastasis, pathological grade of Ⅰ-Ⅱ, TNM stage of Ⅲ-Ⅳ and vascular tumor embolus (χ2value was 23.13, 11.08, 22.49 and 12.57, respectively, allP<0.05), while positive expression rate of PTEN was lower in above patients (χ2value was 15.83, 4.45, 19.12 and 4.29, respectively, allP<0.05). Serum DJ-1 was negatively correlated with PTEN expression (r=-0.62,P<0.05).ConclusionPositive rate of DJ-1 expression in elderly patients with local advanced triple-negative breast cancer is high but positive rate of PTEN expression is low, which shows a negative correlation between them. Expressions of DJ-1 and PTEN have important influence on clinical pathological characteristics of breast cancer such as distant metastasis and lymphatic metastasis.

triple-negative breast cancer; phosphorylated tumor suppressor gene level; serum mitogen dependent oncogene level; correlation

2017-03-15

范德慶(1966—)，男，副主任醫(yī)師，主要從事乳腺普外臨床工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.09.030

R737.9

A

1673-5293(2017)09-1130-03