葡萄糖酸鈣口服液析晶原因及改進(jìn)分析

閆明寅

哈藥集團(tuán)三精制藥有限公司 150000

葡萄糖酸鈣口服液析晶原因及改進(jìn)分析

閆明寅

哈藥集團(tuán)三精制藥有限公司 150000

目的：對葡萄糖酸鈣口服液的制備工藝進(jìn)行研究，希望在制備的過程中將最優(yōu)化的制備方案制作出來。方法：使用通氮?dú)饬鞣▽⑵咸烟撬徕}口服液的穩(wěn)定性進(jìn)行研究，讓這個(gè)制劑在空氣中放置的時(shí)間可以更長，同時(shí)不會影響制劑的成分性狀。結(jié)果：實(shí)驗(yàn)過后發(fā)現(xiàn)這種方法使用起來較為方便，同時(shí)通過實(shí)驗(yàn)人員的反復(fù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這種方法可以讓制劑的穩(wěn)定性得到維持，不僅不會讓制劑的性狀發(fā)生任何改變，也可以維持制劑在空氣中暴露更長的時(shí)間。結(jié)論：這種制備方法工藝簡單，質(zhì)量較為可靠，值得醫(yī)藥制備人員的大面積推廣與使用。

葡萄糖酸鈣；制備；結(jié)晶析出

葡萄糖酸鈣口服溶液，適應(yīng)癥為用于預(yù)防和治療鈣缺乏癥，如骨質(zhì)疏松、手足抽搐癥、骨發(fā)育不全、佝僂病以及兒童、妊娠和哺乳期婦女、絕經(jīng)期婦女、老年人鈣的補(bǔ)充。鈣是人類生命主要的構(gòu)成元素之一，同時(shí)是骨骼的主要構(gòu)成物質(zhì)。在人的身體的功能性發(fā)揮中具有重要的地位，是保持神經(jīng)與肌肉功能的主要物質(zhì)之一。最為重要的是人身體中的細(xì)胞膜與毛細(xì)血管的通透性主要依靠鈣的維持。

通過專家在近些年的研究，臨床上的可以進(jìn)行使用的鈣元素品種多達(dá)上百種，但是葡糖糖酸鈣在其中屬于補(bǔ)充鈣元素效果較為突出的一種，在人們的日常生活中使用起來也較為方便。但是實(shí)驗(yàn)人員通過制備實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)在制備過程中如果放置時(shí)間較長可能會出現(xiàn)結(jié)晶的困擾，文章中針對葡萄糖酸鈣制備過程中遇到的結(jié)晶問題進(jìn)行了研究，希望得到的結(jié)論可以給相關(guān)工作人員帶來幫助。

1 處方與工藝

1.1 處方組成

葡萄糖酸鈣粉100g、氫氧化鈣0.5g、乳酸5ml、蔗糖200g、香精適量,蒸餾水加至1000mL。1.2制備工藝比較兩種不同的制備工藝,并將樣品常溫下留樣觀察10d。發(fā)現(xiàn)制劑穩(wěn)定性與工藝有關(guān),結(jié)果見表 1。工藝Ⅰ :將處方中所有原料依次加入適量沸蒸餾水中溶解后,定量,降溫至40℃左右,過濾、灌裝、滅菌即得。工藝Ⅱ:將處方中所有原料依次加入適量沸蒸餾水中溶解后,定量,降溫至40℃左右,用氮?dú)饬魍?5min,過濾灌裝(藥瓶臨用前通氮?dú)?,滅菌即得。

表1 不同配制工藝對制劑穩(wěn)定性的影響

2 質(zhì)量控制

2.1 性狀和檢查

本品為無色或淡黃色澄清液體,氣芳香,味道酸甜。溶液的澄清度、相對密度、pH值等均符合“中國藥典”2005年版二部葡萄糖酸鈣口服液項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定。

2.2 含量測定

精密量取上述不同工藝樣品各 5.0mL置錐形瓶中,加水稀釋成 100mL,加氫氧化鈣試液 15mL與鈣紫紅素指示劑 0.1g,用EDTA-2Na滴定液(0.05mol·L- 1)滴定至溶液自紫色轉(zhuǎn)變?yōu)樗{(lán)色每毫升 EDTA-2Na滴定液(0.05mol·L- 1)相當(dāng)于 2.42mg的C12H22CaO14·H2O。測定結(jié)果與不同廠家生產(chǎn)的葡萄糖酸鈣口服液相比較,結(jié)果見表2。

表2 不同廠家葡萄糖酸鈣口服液測定結(jié)果

2.3 低溫和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)

將上述不同工藝成品,按照試驗(yàn)要求觀察,結(jié)果表明:低溫和長期試驗(yàn)條件下工藝I樣品有結(jié)晶析出,時(shí)間越長,結(jié)晶析出越多,并且Ca2+含量急劇下降;工藝Ⅱ樣品未發(fā)現(xiàn)結(jié)晶析出,質(zhì)量在觀察期內(nèi)穩(wěn)定。可見工藝對該制劑有較大的影響,工藝Ⅱ的穩(wěn)定性要優(yōu)于工藝Ⅰ。見表3。

表3 低溫和長期試驗(yàn)條件下穩(wěn)定性考察結(jié)果

3 結(jié)晶析出原因

取 3份同樣結(jié)晶樣品溶液各 100mL,測定該結(jié)晶樣品溶液的中的Ca2+含量;另在各樣品中加入0.1molL- 1的鹽酸滴定液,致結(jié)晶溶解,測定Ca2+含量,結(jié)果見表4。

表4 滴定前后Ca2+的含量

從試驗(yàn)結(jié)果可知,滴定前,溶液析出結(jié)晶, Ca2+含量下降,經(jīng)分析結(jié)晶成分主要是CaCO3,加入0.1mol·L- 1的鹽酸滴定液,結(jié)晶溶解,溶液中 Ca2+含量升高,由此可見,造成該制劑結(jié)晶析出的主要原因是生成了CaCO3沉淀,來源主要是溶液中或空氣中的CO2溶解其中所致。

4 討論

4.1 這種制劑屬于過飽和溶液，在配置的步驟開始之前需要將這種溶液中的CO2

進(jìn)行排除，防止CO2在實(shí)驗(yàn)的過程中與其他的物發(fā)生反應(yīng)，影響制劑的穩(wěn)定性。同時(shí)實(shí)驗(yàn)人員開展實(shí)驗(yàn)步驟之前可以使用蒸餾水煮沸的方法將溶液中的其他雜質(zhì)進(jìn)行排除處理。其中在實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)中需要進(jìn)行注意的是將加熱的時(shí)間控制的稍長一些，因?yàn)槠咸烟撬徕}這種物質(zhì)屬于易溶于水的物質(zhì)，實(shí)驗(yàn)人員可以將加熱的時(shí)間控制在30分鐘左右，讓葡萄糖酸鈣與水進(jìn)行充分的融合。通過實(shí)驗(yàn)可以得到的結(jié)論是制備工藝Ⅱ要優(yōu)于制備工藝Ⅰ。

4.2 實(shí)驗(yàn)上的溶液制備工作人員需要將灌裝的溫度控制在40℃左右，這種溫度上的制定是為了讓制劑的穩(wěn)定性得到良好的把持。同時(shí)實(shí)驗(yàn)人員也需要將灌裝步驟上的使用時(shí)間進(jìn)行控制，防止空氣中的 CO2與溶液中的鈣元素進(jìn)行接觸，發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致溶液的穩(wěn)定性或是溶液的潔凈度出現(xiàn)任何問題。

CaCO3(在75℃時(shí)100mL水中可溶解0.0018g),從而加速沉淀。灌裝溫度過高不利于操作,40℃左右比較適宜。

4.3 本品滅菌溫度用121℃流通蒸汽滅菌45min為宜,使晶核完全溶解,溫度不宜過高,否則易拉瓶蓋會松動,密封不好與空氣接觸造成結(jié)晶析出;滅菌時(shí)間不宜過長,因?yàn)槿芤褐泻刑欠?溫度過高和時(shí)間過長糖會焦化,影響制劑口感。4.4 制劑的穩(wěn)定性和原料的純度有很大的關(guān)系。原料不純,溶液易產(chǎn)生不溶性草酸鈣,從而導(dǎo)致溶液結(jié)晶析出,因而葡萄糖酸鈣粉在配制前應(yīng)先溶解后過濾,進(jìn)行預(yù)處理。

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