白 科 周 昉 劉成軍 許 峰

·論著·

β-酮硫解酶缺乏致非糖尿病性酮癥酸中毒救治1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

白 科 周 昉 劉成軍 許 峰

目的 探討β-酮硫解酶缺乏致非糖尿病性酮癥酸中毒(NDKA)的救治方法。方法 報(bào)告1例β-酮硫解酶缺乏癥患兒的3次NDKA發(fā)作，收集其臨床癥狀、輔助檢查結(jié)果和酸中毒搶救方案。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)兒童NDKA的救治策略。結(jié)果 患兒男，5月23 d，因“腹瀉3 d，抽搐3 h” 于2013年5月31日入重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，血串聯(lián)質(zhì)譜3-羥基丁酰肉堿增高(58.71 μmol·L-1)、尿氣相質(zhì)譜示3-羥基丁酸顯著增高(2 591.6 μmol·L-1)，3-羥基丙酸(20.3 μmol·L-1)和乙酰甘氨酸(34.9 μmol·L-1)增高；基因測(cè)序，T2基因突變( c.456C>T)，確診β-酮硫解酶缺乏癥。患兒于5、8和26月齡出現(xiàn)3次NDKA發(fā)作，均伴消化道癥狀、深大呼吸、輕度脫水及意識(shí)改變；3次入院時(shí)pH分別為7.15、7.09和7.03，HCO3-(mmol·L-1)分別為3.8、<3和4.8，尿酮體均3+，血糖(mmol·L-1)為4.3、5.1和4.7；首次NDKA發(fā)作時(shí)行連續(xù)性血液透析濾過(guò)(CHDF)酸中毒糾正不理想，入院81 h改胰島素，89 h時(shí)酸中毒完全糾正；3次NDKA發(fā)作治療中，5%NaHCO3劑量(mL·kg-1)分別為24、2.5和3 、胰島素劑量(U·kg-1·h-1)分別為0.079、0.078和0.081 ，入院至酸中毒糾正時(shí)間(h)為89、60和21 。結(jié)論 β-酮硫解酶缺乏癥NDKA發(fā)作治療，CHDF療效欠佳，NaHCO3的使用應(yīng)謹(jǐn)慎，胰島素療效確切。

β-酮硫解酶缺乏癥； 酮癥酸中毒； 兒童

1 病例資料

患兒男，5個(gè)月23 d，以“腹瀉3 d，抽搐3 h”為主訴，于2013年5月31日入重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院(我院)重癥監(jiān)護(hù)室。

入院前3 d開(kāi)始腹瀉，無(wú)嘔吐；入院前3 h氣促，面色蒼白，呻吟，神志不清，頻繁抽搐；無(wú)發(fā)熱，咳嗽；納差、小便少。

患兒系G4P2，39+6孕周剖宮產(chǎn)，無(wú)窒息搶救史，出生體重3 900 g。既往有2次上呼吸道感染病史。父母否認(rèn)近親結(jié)婚，否認(rèn)遺傳疾病史。家族成員無(wú)類似病史。

體格檢查：呼吸65·min-1，心率176·min-1，血壓96/69 mmHg，SaO298%，體重8 kg。嗜睡，輕度脫水貌，深大呼吸。雙肺音粗，無(wú)羅音；心音稍低頓，律齊；腹軟，肝、脾未及腫大；四肢肌張力稍低，肢端稍涼，病理征陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血?dú)夥治鰌H 7.15，PCO211 mmHg、HCO3-3.8 mmol·L-1，陰離子間隙(AG) 30.1，尿酮體3+，血糖4.3 mmol·L-1。肝腎功能、心肌酶和腦脊液生化檢查指標(biāo)均在正常值范圍。2013年6月6日，血串聯(lián)質(zhì)譜結(jié)果顯示3-羥基丁酰肉堿58.71 (0～0.60)μmol·L-1，尿氣相質(zhì)譜結(jié)果顯示3-羥基丁酸2 591.6(0～3.7)μmol·L-1，3-羥基丙酸20.3(0～1.1)μmol·L-1，乙酰甘氨酸34.9(0～0.1)μmol·L-1。

影像學(xué)檢查： X線胸片示雙肺紋理增多。頭顱MRI(圖1A)示，DWI見(jiàn)雙側(cè)豆?fàn)詈藢?duì)稱性片狀高信號(hào)影，其他序列信號(hào)改變不明顯，其余腦實(shí)質(zhì)未見(jiàn)明顯異常信號(hào)影。腦電圖示鎮(zhèn)靜狀態(tài)下背景呈彌漫性1.5～3.5 Hzδ活動(dòng)。

圖1 患兒頭顱MRI檢查DWI圖像

注 A：2013年6月5日，箭頭所指雙側(cè)豆?fàn)詈藢?duì)稱性異常信號(hào)；B：2013年7月28日，未見(jiàn)明顯異常；C：2017年8月17日，未見(jiàn)明顯異常

基因測(cè)序： 患兒反復(fù)出現(xiàn)非糖尿病性酮癥酸中毒(NDKA)，串聯(lián)質(zhì)譜分析顯示異亮氨酸及酮體分解障礙，故在患兒父母知情同意下行β-酮硫解酶(T2)基因測(cè)序，外顯子5第46位堿基C突變?yōu)門(mén)( c.456C>T)，相關(guān)結(jié)果見(jiàn)文獻(xiàn) .

[1]。

診斷：入院時(shí)深大呼吸、血?dú)夥治鎏崾靖逜G型代謝性酸中毒且血糖不高，診斷NDKA；血、尿代謝篩查結(jié)果提示酮體分解障礙；根據(jù)T2基因測(cè)序結(jié)果明確診斷β-酮硫解酶缺乏癥(βKTD)。

治療：給予5%NaHCO3(24 mL·kg-1)和持續(xù)血液透析濾過(guò)(CHDF)，酸中毒糾正不理想，予胰島素(4～6 g葡萄糖/1 U胰島素)，監(jiān)測(cè)血鉀并適時(shí)補(bǔ)鉀，酸中毒完全糾正，治療經(jīng)過(guò)見(jiàn)圖2。第5 d患兒生命體征穩(wěn)定后出ICU。第12 d患兒無(wú)酸堿失衡等內(nèi)環(huán)境紊亂，神清，反應(yīng)可，四肢肌張力未見(jiàn)異常，病理征未引出，出院，囑低蛋白飲食、避免饑餓等。出院后1月余復(fù)查頭顱MRI，未見(jiàn)異常(圖1B)。

2013年8月17日(8個(gè)月9天，體重8 kg)因“嘔吐、腹瀉、發(fā)熱1天”第2次入我院，于2015年2月24日(2歲2個(gè)月，體重12 kg)因“暴食后，嘔吐、氣促半天”第3次入我院，均有嗜睡，AG值分別為34.4和27.5，血糖分別為5.1和4.7 mmol·L-1，血鉀分別為4.6和5 mmol·L-1，血乳酸分別為1和1.2 mmol·L-1，血氨分別為105和36 mmol·L-1，給予胰島素后酸中毒糾正，治療經(jīng)過(guò)詳見(jiàn)圖2。

隨訪：隨訪至2017年8月17日(4歲8月)，體重15 kg，無(wú)驚厥發(fā)作，頭顱MRI未見(jiàn)異常(圖1C)，血串聯(lián)質(zhì)譜及尿氣相質(zhì)譜未見(jiàn)異常，韋克斯勒氏測(cè)驗(yàn)結(jié)果輕度低下(語(yǔ)言IQ 62，操作IQ 78，總IQ 66)。

3 討論

βKTD又稱線粒體乙酰乙酰基輔酶A硫解酶缺乏癥，是異亮氨酸代謝障礙的常染色體隱性遺傳病[2]。T2在異亮氨酸分解第6步中使2-甲基-乙酰乙?；o酶A分解為乙酰輔酶A和丙酰輔酶A，T2也在酮體分解和脂肪酸氧化過(guò)程中起重要作用[3]。T2 缺乏導(dǎo)致上游產(chǎn)物堆積，臨床以血和尿液中酮體增加、酸中毒和有機(jī)酸尿(尿液中2-甲基乙酰乙酸、3-羥基丁酸和甲基巴豆酰甘氨酸異常增高)等為主要特征[1]，通過(guò)纖維母細(xì)胞、淋巴細(xì)胞β-酮硫解酶活性測(cè)定或基因檢測(cè)而確診[4]。本文患兒表現(xiàn)為NDKA，血串聯(lián)質(zhì)譜結(jié)果顯示3-羥基丁酰肉堿升高，尿氣相質(zhì)譜結(jié)果顯示3-羥基丁酸升高，基因測(cè)序提示T2基因突變c.456C>T，確診βKTD。自1974 年Hillman等[5]首次報(bào)告βKTD以來(lái)，全世界報(bào)道βKTD病例百余例，βKTD發(fā)病率<1/10萬(wàn)[6]。該病臨床表現(xiàn)變異較大，最常見(jiàn)生長(zhǎng)發(fā)育障礙、間歇發(fā)作酮癥酸中毒、低血糖、拒乳和嘔吐等非特異性臨床表現(xiàn)[7]，可在上呼吸道、胃腸道感染或蛋白攝入過(guò)多后發(fā)生昏迷，嚴(yán)重者可致智力障礙、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育落后甚至死亡。βKTD急性發(fā)作期常表現(xiàn)為酮癥酸中毒但不伴血糖升高，暫命名為NDKA，其救治是βKTD急性期搶救成功及決定預(yù)后的關(guān)鍵，迄今國(guó)內(nèi)外尚少見(jiàn)關(guān)于βKTD患兒NDKA發(fā)作救治的詳細(xì)報(bào)道?；純?次NDKA發(fā)作情況，誘因均為胃腸炎，臨床表現(xiàn)均有納差、深大呼吸和輕度脫水，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)第1次入院為淺昏迷、驚厥，余2次為嗜睡；3次入院時(shí)尿酮均3+。

圖2 患兒3次住院重要檢查及治療經(jīng)過(guò)圖

注 CHDF：持續(xù)血液透析濾過(guò)；RI：胰島素

3.1 關(guān)于胰島素的應(yīng)用 肝內(nèi)的游離脂肪酸是酮體的主要來(lái)源。胰島素能抑制脂肪分解為游離脂肪酸、抑制酮體生成，從而糾正酮血癥。本文患兒第1次NDKA發(fā)作時(shí)，予大劑量NaHCO3和CHDF，酸中毒糾正均不理想，至入院81 h予胰島素，89 h時(shí)酸中毒得以完全糾正，尿酮體轉(zhuǎn)陰；第2、3次NDKA發(fā)作時(shí)，分別于入院4 h和2.5 h起多次予胰島素，入院60 h和21 h時(shí)酸中毒完全糾正，尿酮體轉(zhuǎn)陰。后2次NDKA發(fā)作均未行CRRT治療，僅小劑量應(yīng)用NaHCO3，酸中毒完全糾正且時(shí)間縮短，提示胰島素對(duì)βKTD患兒NDKA的治療有效。但遺憾的是，患兒3次發(fā)作時(shí)均未行血胰島素檢測(cè)，該患兒的基礎(chǔ)胰島素水平如何不得而知。需要注意的是：①胰島素的使用可以導(dǎo)致低血糖，且該類患兒血糖大多正常甚至偏低，更易出現(xiàn)低血糖，故予以4～6 g葡萄糖/1 U胰島素比例，并加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)，調(diào)整葡萄糖與胰島素比例，維持血糖正常高值，患兒3次住院治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖或高血糖發(fā)生；②胰島素可致鉀離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致低血鉀的發(fā)生，故應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，適時(shí)補(bǔ)鉀。

3.2 關(guān)于早期補(bǔ)糖 T2缺乏時(shí)，異亮氨酸代謝障礙，2-甲基-乙酰乙?；o酶A堆積，使酮體生成增加，本例患兒第3次入院因暴食后發(fā)病，可能與異亮氨酸飲食攝入過(guò)多有關(guān)。同時(shí)，T2缺乏患兒在疾病狀態(tài)下食納減少，肝臟內(nèi)糖原逐漸降低甚至耗竭,機(jī)體所需的能源由體內(nèi)儲(chǔ)存的脂肪取代之。脂肪分解代謝增強(qiáng)時(shí)往往伴隨氧化不全，容易產(chǎn)生過(guò)多中間產(chǎn)物即酮體，進(jìn)一步加劇酮體的生成。酮體生成增加，導(dǎo)致AG上升及HCO3-成比例減少，甚至出現(xiàn)酮癥酸中毒臨床表現(xiàn)。由此可見(jiàn)，對(duì)于βKTD患兒的NDKA發(fā)作，早期供糖、限制異亮氨酸和脂肪飲食攝入十分重要。文獻(xiàn)報(bào)道[8]，予低蛋白飲食(1.5 g·kg-1·d-1)、高碳水化合物維持血糖正常高值、補(bǔ)充肉堿(50 mg-1·d-1)，有助于改善急性期NDKA癥狀。

3.3 關(guān)于堿性液體的應(yīng)用 目前尚無(wú)證據(jù)表明使用NaHCO3對(duì)糖尿病酮癥酸中毒(DKA)有任何明確的益處[9-12]。相反，有證據(jù)[12-15]表明，碳酸氫鹽的使用可加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)酸中毒和組織缺氧，加重低鉀血癥，改變鈣離子濃度，增加血漿滲透濃度等，因此，NaHCO3在DKA的患兒應(yīng)用應(yīng)謹(jǐn)慎。酮癥酸中毒時(shí)，碳酸氫根離子減少是因酮體增加導(dǎo)致AG上升，因而βKTD患兒NDKA機(jī)制與DKA一致，其根本都在于酮體增加，故似乎βKTD患兒亦應(yīng)慎重使用NaHCO3。但目前βKTD患兒病例數(shù)量有限，尚無(wú)關(guān)于βKTD患兒NaHCO3劑量與酸中毒糾正療效相關(guān)的文獻(xiàn)。許多學(xué)者[16-17]認(rèn)為，嚴(yán)重酸中毒(pH<7.1)時(shí)應(yīng)積極應(yīng)用NaHCO3。本文患兒βKTD第1次NDKA發(fā)作，予大劑量NaHCO3(24 mL·kg-1)，酸中毒糾正不理想，后2次NDKA發(fā)作時(shí)僅少量應(yīng)用NaHCO3(2.5、3 mL·kg-1)，而應(yīng)用胰島素后，酸中毒糾正均理想，提示NaHCO3的應(yīng)用對(duì)酮癥酸中毒的糾正療效欠佳。但嚴(yán)重代謝性酸中毒可致心律失常、心肌收縮力減弱及心血管系統(tǒng)對(duì)兒茶酚胺敏感性降低等[18,19]。在DKA的研究中建議，僅當(dāng)pH<6.9、循環(huán)系統(tǒng)功能不穩(wěn)定時(shí)，可以考慮適量使用NaHCO3[20]，通常予5%NaHCO31～2 mL·kg-1，稀釋后在l h以上時(shí)間內(nèi)緩慢輸入，必要時(shí)重復(fù)。

3.4 關(guān)于連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT) 酮體(乙酰乙酸、β-羥基丁酸及丙酮)為小分子物質(zhì)，其所致嚴(yán)重酸中毒理論上均可考慮予CRRT治療，以減輕酮癥酸中毒臨床癥狀。有學(xué)者[6, 17]認(rèn)為CRRT在酮癥酸中毒的救治有效，但卻幾乎沒(méi)必要。本文患兒首次發(fā)病時(shí)行CHDF治療，酸中毒僅部分糾正，停CHDF、予胰島素后酸中毒完全糾正，提示CHDF治療βKTD所致NDKA療效欠佳?？紤]因CRRT治療僅能降低血中酮體的濃度，而不能從根源上減少酮體的生成，隨著CRRT治療的結(jié)束，酮體濃度再次上升，使得臨床表現(xiàn)反跳。

鑒于本文βKTD患兒每次發(fā)病均以血糖不高的酮癥酸中毒為主要表現(xiàn)，血、尿代謝篩查需要約1周時(shí)間方能提示酮體分解障礙，患兒就診2月基因測(cè)序結(jié)果出來(lái)后才得以確診βKTD，為了便于患兒的早期診治，將其診斷為NDKA，直到明確病因。

綜上所述，NDKA是βKTD急性期的嚴(yán)重并發(fā)癥，快速、安全有效地糾正酮癥酸中毒是βKTD急性期搶救的關(guān)鍵。早期補(bǔ)糖/進(jìn)食碳水化合物、限制異亮氨基酸及脂肪攝入可減少βKTD患兒酮體的產(chǎn)生及酮癥的持續(xù)；雖病例資料有限，但胰島素對(duì)βKTD患兒NDKA的救治似乎確切有效；CRRT對(duì)βKTD患兒酮癥酸中毒的糾正療效欠佳；NaHCO3在βKTD患兒酮癥酸中毒時(shí)更應(yīng)慎用。

[1] 李莉,朱岷,毛會(huì)音,等.T2基因突變致3-酮硫解酶缺乏癥.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,38(5),683-686 .

[2] Daum RS，Lamm PH，Mamer OA，et al. A 'new' isorder of isoleucine catabolism.Lancet, 1971,2(7737):1289-1290 .

[3] Catanzano F, Ombrone D, Di Stefano C, et al.The first case of mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase deficiency identified by expanded newborn metabolic screening in Italy: the importance of an integrated diagnostic approach. J Inherit Metab Dis, 2010,33(Suppl 3):S91-94 .

[4] Cook P, Walker V. Investigation of the child with an acute metabolic disorder. J Clin Pathol, 2011,64(3):181-191 .

[5] Hillman RE, Keating JP. Beta-ketothiolase deficiency as a cause of the "ketotic hyperglycinemia syndrome". Pediatrics,1974,53(2):221-225 .

[6] Abdelkreem E, Otsuka H, Sasai H, et al. Beta-ketothiolase deficiency: resolving challenges in diagnosis. J Inborn Errors Metab Screen, 2016, 4: 1-9 .

[7] Arica V, Arica SG, Dag H, et al. Beta-ketothiolase deficiency brought with lethargy: case report. Hum Exp Toxicol. 2011,30(10):1724-1727 .

[8] Akella RR, Aoyama Y, Mori C, et al. Metabolic encephalopathy in beta-ketothiolase deficiency:The first report from India. Brain Dev, 2014, 36(6):537-540 .

[9] Morris LR, Murphy MB, Kitabchi AE．Bicarbonate therapy in severe diabetic ketoacidosis．Ann Intern Med,1986,105(6):836-840 .

[10] Okuda Y, Adrogue HJ, Field JB, et aL Counterproductive effects of sodium bicarbonate in diabetic ketoacidosis．J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81(1):314-320 .

[11] Green SM, Rothrock SG, Ho JD, et al. Failure of adjunctive bicarbonate to improve outcome in severe pediatric diabetic ketoacidosis．Ann Emerg Med,1998,31(1):41-48 .

[12] Assal JP, Aoki TT, Manzano FM, et al. Metabolic effects of sodium bicarbonate in management of diabetic ketoacidosis．Diabetes, 1974, 23(5):405-411 .

[13] Ohman JL Jr, Marliss EB, Aoki TT, et al. The cerebrospinal fluid in diabetic ketoacidosis．N Engl J Med, 1971, 284(6):283-290 .

[14] Soler NG, Bennett MA, Dixon K，et al．Potassium balance during treatment of diabetic ketoacidosis with special reference to the use of bicarbonate. Lancet, 1972, 2(7779):665-667 .

[15] Lever E, Jaspan JB．Sodium bicarbonate therapy in severe diabetic ketnacidesis．Am J Med,1983,75(2):263-268 .

[16] Morris AAM. Disorders of Ketogenesis and Ketolysis// Saudubray JM, Berghe GVD, Walter JH. Inborn Metabolic Diseases. Berlin Heidelberg:Springer-Verlag,2012:217-222 .

[17] Sass JO, Grünert SC. Disorders of Ketone Body Metabolism// Blau N, Duran M, Gibson KM, et al. Physician’s Guide to the Diagnosis, Treatment, and Follow-Up of Inherited Metabolic Diseases. Berlin Heidelberg:Springer-Verlag,2014:361-371 .

[18] Sun GH，Song J. Progress in Research on the Relationship Between Acute cardiovascular disease and Acid-Base Imbalance. Modem Instruments & Medical Treatment.2014:20(3)：29-31 .

[19] Kim HJ, Son YK, An WS. Effect of Sodium Bicarbonate Administration on Mortality in Patients with Lactic Acidosis: A Retrospective Analysis. PLoS One,2013,8(6):e65283 .

[20] Narins RG, Cohen JJ．Bicarbonate therapy for organic acidosis：the case for its continued use．Ann Intern Med,1987,106(4):615-618

Rescue non-diabetic ketoacidosis caused by β-ketothiolase deficiency in one child and literature review

BAIKe,ZHOUFang,LIUCheng-jun,XUFeng

(Children'sHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400014,China)

BAI Ke, E-mail: baike0052032@sina.com

ObjectiveTo study the rescue methods of non-diabetic ketoacidosis caused by β-ketothiolase deficiency. MethodsOne case of β-ketothiolase deficiency who suffered three episodes of non-diabetic ketoacidosis was reported. Clinical symptoms, auxiliary examination results and rescue methods of acidosis were retrospectively reviewed. The treatment strategies of non-diabetic ketoacidosis rescuing were summarized and literatures were reviewd. ResultsA 5 23/30 months old boy was admitted to the Children's Hospital of Chongqing Medical University on May 31,2013，because of "diarrhea 3 days, spasm 3 hours".The blood series mass spectrometry indicated that the 3-hydroxybutyl carnitine was increased (58.71 μmol·L-1); the urine gas phase mass spectra showed a significant increase (2 591.6 μmol·L-1), with the 3-hydroxypropyl acid (20.3 μmol·L-1), and acetyl glycine increased (34.9 μmol·L-1) and theT2 gene mutation was presented asT2 gene mutation, which confirmed the deficiency of beta-ketone thiolysis in the first hospitalization. He suffered three episodes of non-diabetic ketoacidosis respectively at the age of 5, 8 and 26 months .All three episodes were accompanied by gastrointestinal symptoms, deep breathing, mild dehydration and altered consciousness. The pH, HCO3-, urine acetone bodies and blood sugar were (7.15, 7.09, 7.03), (3.8, < 3, 4.8) mmol·L-1, (3+, 3+, 3+), (4.3, 5.1, 4.7) mmol·L-1respectively.The boy was treated with continuous hemodiafiltration in the first hospitalization, which lasted 17 hours, with ketoacidosis corrected partly. The ketoacidosis was corrected completely until 8 hours after using insulin, which was used 81 hours after admission.The time of correction of acidosis, the dosage of 5% sodium bicarbonateand and insulin dosage were (89, 60, 21) h, (24, 2.5, 3) mL·kg-1, (0.079, 0.078, 0.081) U·kg-1·h-1respectively. ConclusionFor NDKA treatment, insulin is effective, CRRT is not effective, and the use of sodium bicarbonate should be prudent.

β-ketothiolase deficiency; Ketoacidosis; Children

2017-06-26

2017-08-16)

(本文編輯：張崇凡，孫晉楓)

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 重慶，400014

白科，E-mail: baike0052032@sina.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.04.013