劉 杰 張梅紅 龔敬宇 王建設(shè)，2

·論著·

糖原累積?、鲂秃廷鵤型7例病例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉 杰1張梅紅1龔敬宇1王建設(shè)1，2

目的 總結(jié)糖原累積病(GSD)Ⅵ、Ⅸa型的臨床、病理和基因突變情況，提高臨床對(duì)這兩型GSD的認(rèn)識(shí)。方法 回顧性收集GSD3例Ⅵ型和4例Ⅸa型患兒的臨床資料。結(jié)果 ①7例患兒均為男性，確診年齡2歲3月至5歲。7例均有肝臟腫大和轉(zhuǎn)氨酶升高，身材矮小1例，空腹低血糖、高乳酸血癥和高甘油三酯血癥各2例，血酮體增高3例，尿有機(jī)酸分析結(jié)果陽性2例。7例患兒均有肝細(xì)胞彌漫性腫大變形和糖原凝聚，4例有肝臟脂肪變性；3例GSDⅥ型有門管區(qū)纖維化、肝硬化表現(xiàn)。3例GSD Ⅵ型檢測(cè)到6種PYGL基因突變，c.772+1G>A、c.244-1G>A、c.730C>T (p.L244F)、c.2417_2418delTA (p.I806SfsX9)為新突變，4例GSDⅨa型檢測(cè)到4種PHKA2基因突變，c.3529C>T(p.Q1177X)、c.3574C>T(p.Q1196X)為新突變。②復(fù)習(xí)文獻(xiàn)共檢索到13篇文獻(xiàn)，與本文病例合并后共22例Ⅵ型、99例Ⅸa型GSD。肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高和肝臟腫大91.9%～100%，有身材矮小18%～23%、空腹低血糖44%～48%、高甘油三酯血癥37%～44%、高乳酸血癥35%～72%和血酮體增高50%～56%。肝臟活檢均可見肝細(xì)胞內(nèi)糖原凝聚，17%有脂肪變性， Ⅵ型25%、Ⅸa型33%檢出肝硬化。報(bào)道19種PYGL基因突變，多為點(diǎn)突變，剪切位點(diǎn)突變亦較常見，插入突變少見；43種PHKA2基因突變，突變類型多樣。結(jié)論 肝大伴轉(zhuǎn)氨酶升高的患兒需警惕Ⅵ、Ⅸa型GSD；Ⅵ型患兒可早期存在肝硬化，需要進(jìn)一步隨訪。

糖原累積病； 肝臟活檢； 基因突變

糖原累積病(GSD)是一組先天性酶缺陷導(dǎo)致的糖原代謝障礙性疾病。由于糖原分解障礙，在肝臟、肌肉和腎臟等組織中異常堆積，引起受累組織功能障礙及代謝異常，導(dǎo)致肝臟腫大、生長發(fā)育遲緩、轉(zhuǎn)氨酶升高、低血糖和高脂血癥等表現(xiàn)[1]。目前已經(jīng)證實(shí)由糖原合成和分解代謝中所必需的酶缺陷所造成的糖原累積病共12型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ和Ⅸ型累及肝臟。GSDⅥ型和Ⅸ型糖原累積病均系肝磷酸化酶系統(tǒng)異常，臨床表現(xiàn)相似，診斷較困難，國內(nèi)相關(guān)病例報(bào)告少見?，F(xiàn)回顧分析近年來復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院兒科經(jīng)基因檢測(cè)確診為GSDⅥ型和Ⅸa型患兒的特點(diǎn)，以增強(qiáng)對(duì)GSDⅥ、Ⅸa型的了解。

1 方法

1.1 研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn) 2012年12月至2016年2月復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院兒科經(jīng)皮肝穿刺病理檢查診斷為GSD后，基因檢測(cè)確診為Ⅵ型和Ⅸa型的病例。

1.2 資料截取 臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、肝臟病理和基因突變，治療和隨訪數(shù)。

1.3 肝臟病理檢查 經(jīng)監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書后行經(jīng)皮肝穿刺術(shù)，留取2份1.5～2 cm標(biāo)本，1份予4%甲醛固定、石蠟包埋切片，行HE染色、過碘酸希夫法(PAS)染色和淀粉酶消化后PAS染色(D-PAS染色)、網(wǎng)狀染色和Masson染色等，光鏡下觀察；另1份予4%戊二醛固定，透射電鏡下觀察組織細(xì)胞的超微病理改變。糖原累積病的典型病理表現(xiàn)為肝細(xì)胞腫脹變形，并可見糖原顆粒凝聚。

1.4 基因檢測(cè)方法 收集患兒的EDTA抗凝全血標(biāo)本1.5 mL，用QIAamp@DNA Mini Kit提取試劑盒(美國QIAGEN公司)提取全血基因組DNA。使用GSD深度測(cè)序panel檢測(cè)已知的19種GSD基因(GYS2、G6PC、SLC37A4、GAA、AGL、GBE1、PYGM、PYGL、PFKM、PHKA2、PHKB、PHKG2、PHKA1、PGAM2、LDHA、ALDOA、ENO3、PGM2、GYG1)。測(cè)序結(jié)果采用Blast工具與美國國家生物技術(shù)信息中心(NCBI)提供的基因組序列進(jìn)行比對(duì)(PYGL和PHKA2使用的參考序列分別為NM_002863和NM_000292)，搜索千人基因組數(shù)據(jù)庫和HGMD數(shù)據(jù)庫，查看檢測(cè)到的突變位點(diǎn)是否已有報(bào)道。對(duì)新突變應(yīng)用Clustal X進(jìn)行物種間序列比對(duì)，查看基因物種間同源性及突變位點(diǎn)保守性。用Polyphen2和Mutation Taster軟件預(yù)測(cè)氨基酸替換對(duì)基因編碼蛋白的結(jié)構(gòu)及功能的影響，Polyphen2通過計(jì)算特定位置獨(dú)立計(jì)數(shù)得分來評(píng)估2種氨基酸替換后致病的可能性；分?jǐn)?shù)越接近1.0，損害可能越大；越接近0，損害可能越小。

1.5 文獻(xiàn)檢索 以“glycogen storage disease type Ⅵ、Ⅸa”為主題詞檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫，以“糖原累積病”為關(guān)鍵詞在萬方數(shù)據(jù)庫檢索，檢索時(shí)間為2007年1月1日到2017年7月31日。

2 結(jié)果

2.1 病例資料 符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)的連續(xù)樣本中，3例Ⅵ型GSD，4例Ⅸa型GSD。7例均為男性，確診年齡2歲3月至5歲，來自不同家庭，父母非近親婚配。

2.1.1 臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 除例1因“發(fā)現(xiàn)腹部膨隆”就診外，6例均因“體檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高”就診。表1顯示，腹部觸診及B超均存在肝臟腫大；除例2身材矮小(身高低于同年齡、同性別兒童身高的第三百分位數(shù))外，6例身高均正常；實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)氨酶均升高， 例4和7空腹低血糖(<3.9 mmol·L-1)，例1和3高乳酸血癥(>2.2 mol·L-1)，例3和4高甘油三酯血癥(>1.7 mmol·L-1)，例1、5和6血酮體升高，例1為丙酮酸增高，例2為3-羥基丁酸增高。

表1 7例GSD患兒確診時(shí)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

注 +：陽性結(jié)果；-：陰性結(jié)果；/：未檢測(cè)；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TG：甘油三酯；1)：U·L-1；2)：mmol·L-1

2.1.2 肝臟病理檢查結(jié)果 表2顯示，肝臟病理表現(xiàn)均符合典型GSD，HE染色提示肝細(xì)胞彌漫性腫大變形，呈窗格樣排列(圖1A)，例1、2、4和6有肝臟脂肪變性；PAS及D-PAS染色顯示肝細(xì)胞內(nèi)糖原凝塊形成；電鏡下可見肝細(xì)胞體積增大，排列紊亂，胞漿內(nèi)充滿糖原顆粒和大小不等脂滴(圖1B)； 3例GSDⅥ型患兒均有肝臟小葉結(jié)構(gòu)紊亂，局部假小葉形成，網(wǎng)狀染色和Masson染色顯示門管區(qū)廣泛纖維化形成，提示肝硬化(圖1C、D)。

2.1.3 基因分析結(jié)果 表3顯示，3例GSD Ⅵ型患兒發(fā)現(xiàn)6種PYGL基因突變。 2種為已知突變，c.1366G>A p.V456M系纈氨酸被體積較大的甲硫氨酸取代，可阻止底物與酶的結(jié)合，導(dǎo)致酶活性下降[2]；c2467C>T p.Q823X為無義突變，導(dǎo)致蛋白編碼提前終止[3]。余4種為新突變，c.730C>T p.L244F為錯(cuò)義突變，其對(duì)應(yīng)突變、插入缺失突變均多見。

表2 7例GSD患兒肝臟病理表現(xiàn)

注 +：陽性結(jié)果；-：陰性結(jié)果；/：未檢測(cè)

圖1 GSD患兒肝臟病理

注 A：肝細(xì)胞彌漫樣變性，呈窗格樣排列(HE，×400)； B：肝細(xì)胞體積增大，排列紊亂，胞漿內(nèi)充滿糖原顆粒和大小不等脂滴(電鏡，10 μm)；C、D：網(wǎng)狀染色和Masson染色提示門管區(qū)廣泛纖維化形成，肝硬化趨勢(shì)

的氨基酸位點(diǎn)L244在人、猩猩、大鼠和小鼠中均高度保守，Mutation Taster軟件預(yù)測(cè)為致病性突變；c.2417_2418delTA導(dǎo)致讀碼框移，從第806位氨基酸開始改變，并導(dǎo)致翻譯提前終止，最終合成的蛋白質(zhì)較正常少9個(gè)氨基酸，Mutation Taster軟件預(yù)測(cè)為致病性突變；c.772+1G>A和c.244-1G>A可影響RNA的剪接異常，Mutation Taster軟件預(yù)測(cè)為致病性突變。例2經(jīng)過父母基因驗(yàn)證為復(fù)合雜合突變，其中c.772+1G>A來自父親，c2467C>T p.Q823X來自母親；例1和例3未行父母基因驗(yàn)證，未明確變異來源。

表3顯示，4例GSDⅨa型患兒，發(fā)現(xiàn)4種PHKA2基因突變，均為半合子，2種為已知致病突變(c.390G>C p.W130C，c.2746C>T p.R916W)，2種為新突變(c.3529C>T p.Q1177X，c.3574C>T p.Q1196X)。其中c.390G>C p.W130C系cDNA第390位G變成C，編碼色氨酸變?yōu)榘腚装彼?，推測(cè)使α亞單位的結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，繼而使PHK的活性受到影響，Clustal X序列比對(duì)及Polyphen2軟件預(yù)測(cè)進(jìn)一步支持該突變是引起糖原累積病的原因。c.2746C>T p.R916W為錯(cuò)義突變，其所對(duì)應(yīng)的氨基酸位點(diǎn)R916在人類、小鼠、禽類和河豚屬中均高度保守，預(yù)測(cè)為致病性突變。其余2種突變均為終止密碼突變，可明確為致病性突變。

2.1.4 治療和隨訪情況 7例患兒均予以口服生玉米淀粉和補(bǔ)充蛋白質(zhì)進(jìn)行治療。3例GSDⅥ型中例2定期隨訪，腹部B超提示肝臟腫大情況好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)氨酶略下降，尿酮轉(zhuǎn)陰，例1和3失訪；3例GSDⅨa型(例5、6和7)隨訪顯示腹部觸診及B超均提示肝臟腫大明顯好轉(zhuǎn)，生化檢查肝臟轉(zhuǎn)氨酶下降，例5、6血酮體恢復(fù)正常，例7低血糖恢復(fù)；例4失訪。

表3 GSD患兒基因檢測(cè)結(jié)果

注 1)：新發(fā)現(xiàn)突變

2.2 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 以本文設(shè)定的檢索策略檢索Ⅵ和Ⅸa型GSD的病例報(bào)告，共檢索到12篇英文、1篇中文文獻(xiàn)，排除重復(fù)報(bào)道病例，與本文病例合并后共22例Ⅵ型GSD、99例Ⅸa型GSD，臨床表現(xiàn)、生化結(jié)果和肝臟病理表現(xiàn)匯總見表4。

22例GSD VI型確診年齡為1月至6歲，男14例，女8例，均有肝大，矮小18%(4/22)；轉(zhuǎn)氨酶增高96%(21/22)，高乳酸血癥72%(13/18)，高甘油三酯血癥44%(8/18)，低血糖44%(8/18)，4例監(jiān)測(cè)酮體者中2例明顯增高；12例行肝穿刺檢查均可見肝細(xì)胞內(nèi)糖原凝聚，脂肪變性17%(2/12)，肝硬化25%(3/12)。

99例GSD Ⅸa型患兒確診年齡1月至14歲，均為男性，肝大92%(91/99)，矮小23%(23/99)，轉(zhuǎn)氨酶增高93%(92/99)，高乳酸血癥35%(26/75)，高甘油三酯血癥有37%(28/76)，低血糖48%(42/88)，血酮體增高56%(9/16)；36例患兒進(jìn)行了肝臟穿刺檢查，均有肝細(xì)胞內(nèi)糖原凝聚表現(xiàn)，脂肪變性17%(8/36)，肝硬化33%(12/36)。

22例Ⅵ型GSD和99例Ⅸa型GSD患兒的基因檢查結(jié)果顯示，PYGL基因的突變多為點(diǎn)突變，造成編碼的氨基酸改變或基因表達(dá)提前終止，剪切位點(diǎn)突變亦較常見，插入突變僅1例；PHKA2基因突變類型多樣，點(diǎn)突變、剪切位點(diǎn)突變、插入缺失突變均多見。

表4 已報(bào)道的19例GSDⅥ型和95例IXa型和本文報(bào)道的臨床表現(xiàn)、生化結(jié)果和肝臟病理表現(xiàn)

注 *：作者未說明具體例數(shù)；1)奧地利；2)芬蘭；3)阿根廷；4)巴基斯坦

表5 PYGL和PHKA2基因突變情況

注 1)：GAACAGGCC；2)：TGGAGAAAGACCA

3 討論

Ⅵ型和Ⅸa型GSD的臨床表現(xiàn)相似，多在嬰幼兒期出現(xiàn)臨床癥狀，大部分患兒有肝臟腫大和肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高，部分有生長遲緩，典型表現(xiàn)還有低血糖，高乳酸血癥、高脂血癥和血酮體增高[2-14]。GSD Ⅵ型又稱Hers病(MIM#232700)，是一種常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率約1/60 000至1/85 000，由于PYGL基因編碼的肝磷酸化酶缺陷，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)糖原分解不足、ATP生成不足和功能障礙而引起[1]。PYGL基因定位于14號(hào)染色體的q22.1，包含20個(gè)外顯子，約40kb。GSDⅨ型由于磷酸化酶激酶(PHK)缺陷引起，該酶由α、β、γ和δ4個(gè)亞單位組成。Ⅸa型最常見(MIM#306000)，約占75%，系編碼α亞單位的PHKA2基因異常引起，導(dǎo)致不能激活肝磷酸化酶，引起糖原分解障礙[1]。PHKA2基因位于X染色體p22.13，包含34個(gè)外顯子。Ⅸa型GSD屬于X連鎖隱性遺傳性疾病，其基因突變形式表現(xiàn)多樣。

復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，與本文病例合并后共22例Ⅵ型和99例Ⅸa型GSD。文獻(xiàn)報(bào)道Ⅵ型全部有肝大，Ⅸa型91.9%肝大，Ⅵ型95%肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高，Ⅸa型93%肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高，提示肝大和肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高極具特征性；身材矮小的發(fā)生率較低(Ⅵ型18%，Ⅸa型23%)；GSD的典型表現(xiàn)還有低血糖、高甘油三酯血癥和高乳酸血癥，GSDⅥ型患兒的低血糖發(fā)生率為44%，而 GSDⅨa型患兒為48%，無低血糖患兒可能系糖異生途徑未受到影響；高乳酸血癥的發(fā)生率分別為72%和35%、高甘油三酯血癥的發(fā)生率分別為44%和37%，血酮體增高的發(fā)生率分別為50%和56%，可能系患者的酶活性未完全喪失所致。肝臟病理檢查：所有患兒均可見肝細(xì)胞內(nèi)糖原凝聚，Ⅵ型和Ⅸa型均有17%檢出脂肪變性， Ⅵ型25%、Ⅸa型33%檢出肝硬化?；蛲蛔儯篜YGL基因突變中錯(cuò)義突變的發(fā)生率最高，為53%(10/19)，剪切突變?yōu)?6%(5/19)，無義突變?yōu)?6%(3/19)，框移突變僅1例(5%)，無大片段缺失的發(fā)生。PHKA2基因的突變譜較廣，文獻(xiàn)復(fù)習(xí)共發(fā)現(xiàn)43種突變，錯(cuò)義突變占47%(20/43)，框移突變占21%(9/43)，無義突變占14%(6/43)，缺失突變和剪切位點(diǎn)突變各有4例(9%)；值得一提的是，PHKA2基因的大片段缺失均發(fā)生在韓國人群中。

綜上所述，本文報(bào)告3例Ⅵ型和4例Ⅸa型GSD患兒，并發(fā)現(xiàn)6種既往未見報(bào)道的新突變，豐富了PYGL和PHKA2基因突變譜。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)顯示，Ⅵ型和Ⅸa型GSD患兒肝臟腫大和轉(zhuǎn)氨酶增高為最突出表現(xiàn)，部分有身材矮小、低血糖、高甘油三酯血癥、高乳酸血癥和血酮體增高，提示對(duì)肝臟腫大和轉(zhuǎn)氨酶增高的患兒需考慮糖原累積?、觥ⅱ鵤型的可能。部分患兒肝臟病理檢查發(fā)現(xiàn)肝硬化，結(jié)合以往報(bào)道其可發(fā)生肝腺瘤，提示其結(jié)局可能并非良性。

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Report of 7 cases of glycogen storage disease type Ⅵ and type Ⅸa

LIUJie1,ZHANGMei-hong1,GONGJing-yu1,WANGJian-she1，2

(1.DepartmentofPediatrics,JinshanHospital,FudanUniversity,Shanghai201508,China; 2.MolecularDiagnosisLabofPediatricsResearchInstitute,Children'sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China)

GONG Jing-yu, E-mail: Gong Jing-yu1651@163.com; WANG Jian-she, E-mail: jshwang@shmu.edu.cn

ObjectiveTo summarize the clinical, liver biopsy and gene mutation features of glycogen storage disease type Ⅵ and Ⅸa, so as to improve the clinical understanding of the disease. MethodsA retrospective analysis was performed on seven cases' (3 cases of type Ⅵ , 4 cases of type Ⅸa)clinical manifestation, laboratory examination, liver biopsy and gene mutation spectrum. Related literatures of GSDⅥ and Ⅸa were reviewed and the clinical, liver biopsy and genetic features were summarized..Results①All the 7 cases were male and diagnosis age was 2 years 3 months to 5 years. There were 7 cases with hepatomegaly and transaminase elevation, 1 case with short stature, 2 cases with fasting hypoglycemia, 2 cases wtih hypertriglyceridemia and hypertriglyceridemia, 3 cases with blood ketone bodies, 2 cases with positive analysis of urine organic acids; 7 patients'liver biopsy revealed diffuse enlargement of hepatocytes with glycogen aggregation, 4 cases with hepatic steatosis; cirrhosis with portal fibrosis was presented in 3 cases of GSD Ⅵ. 6PYGLmutations were detected in 3 patients of type Ⅵ, c.772+1G>A, c.244-1G>A, c.730C>T(p.L244F), c.2417_2418delTA (p.I806SfsX9)were novel, 4PHKA2 mutations were detected in 4 patients of type Ⅸa, c.3529C>T(p.Q1177X), c.3574C>T(p.Q1196X) were novel. ②13 literatures were retrieved, together with the 7 cases in this study, there were 22 cases of GSD Ⅵ and 99 cases of GSDⅨa. Almost all the children had hepatomegaly and transaminase elevation, some patients had short stature, fasting hypoglycemia, hypertriglyceridemia, hypertriglyceridemia and blood ketone bodies. All the patients' liver biopsy revealed glycogen aggregation in hepatocytes , 17% showed hepatic steatosis, liver cirrhosis was presented in 25% of type Ⅵ and 33% of type Ⅸa patients. 19PYGLgene mutations were reported, most were point mutations, splice site mutation was common and insertion mutation was rare. 43PHKA2 gene mutations were reported and the types were variant.ConclusionThe patients with hepatomegaly accompanied by elevated transaminase should be alerted to be with glycogen storage disease type Ⅵ or Ⅸa; patients with type Ⅵ may have cirrhosis early and require to be further followed-up.

Glycogen storage disease; Liver biopsy; Gene mutation

2017-07-21

2017-08-23)

(本文編輯：張崇凡，孫晉楓)

1.復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院兒科 上海，201508；2.復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院兒童肝病中心 上海，201102

龔敬宇，E-mail：gongjingyu1651@163.com；王建設(shè)，E-mail：jshwang@shmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.04.009