林雨 賴永榕

作者單位：530021 南寧 1廣西醫(yī)科大學研究生院；2廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科

伴t（1；17）（q44；q22）易位的急性早幼粒細胞白血病1例并文獻復習

林雨1賴永榕2

作者單位：530021 南寧1廣西醫(yī)科大學研究生院；2廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科

目的提高對伴非典型t（15；17）染色體易位的急性早幼粒細胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia，APL）診治的認識。方法報告1例經(jīng)骨髓細胞學、免疫分型、染色體、融合基因等檢查診斷為APL伴t（1；17）（q44；q22），予全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）和亞砷酸（arsenic trioxide，ATO）治療1周后效果不佳，停用并改為IA方案（去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷）化療后仍不緩解，再次予ATRA和ATO誘導治療。結果患者療效評估為CR，繼續(xù)予ATRA及ATO聯(lián)合化療鞏固及維持治療，隨訪8個月，患者完全緩解。結論伴t（1；17）（q44；q22）易位的APL是一種少見變異型，單純化療難以達到完全緩解，采用全反式維甲酸和亞砷酸聯(lián)合蒽環(huán)類藥物治療可能對緩解病情及患者生存有益。

急性早幼粒細胞白血??；t（1；17）（q44；q22）；全反式維甲酸；亞砷酸；化療

急性早幼粒細胞白血病（acutepromyelocyticleukemia，APL）是急性髓系白血病的一種特殊亞型，早期出血風險大、病死率高，伴有t（15；17）（q22；q21）易位，形成PML/RARα融合基因是其特征性的細胞遺傳學異常。伴t（15；17）（q22；q21）的APL對全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）及亞砷酸（arsenic trioxide，ATO）治療反應好，治愈率高、預后較好［1］。但5%～10%的APL患者伴非t（15；17）的其他細胞遺傳學異常，其中伴t（1；17）（q44；q22）的APL極為少見。我院收治1例伴t（1；17）（q44；q22）染色體異常的APL患者，短期治療效果較好?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，女，47歲，因乏力2月余，加重2周于2016年6月3日入院。入院查體：生命征平穩(wěn)，貧血面容，全身皮膚鞏膜無黃染，無皮膚黏膜出血，淺表淋巴結未觸及腫大，胸骨下段壓痛，心肺腹部查體未見明顯異常。入院查血常規(guī)：白細胞11.94×109/L，血紅蛋白39.70 g/L，血小板 35.30×109/L，中性粒細胞 0.907，凝血功能未見異常，外周血白細胞分類示早幼粒細胞占90%。6月6日骨髓細胞學檢查示骨髓增生明顯活躍，G=95%，E=0.5%。粒系增生活躍，以早幼粒異常增多為主，占93.5%，Auer小體可見。POX染色病理細胞呈強陽性，PAS染色病理細胞陽性（見圖1）。骨髓免疫分型 ：CD13 20.2% ，CD33 95.1% ，cMPO 26.9% ，CD64 7.9%，HLA-DR 0.2%，CD34 3.8%。PML/RARα熒光原位雜交（fluorescence in situ hybirdization，F(xiàn)ISH）檢測結果為陰性。多重巢式RT-PCR方法檢測PML/RARα、NPM/RARα、PLZF/RARα、STAT5b/RARα、NuMA1/RARα、PRKARIA/RARα、FIPIL1/RARα 融 合基因均為陰性。未檢測到FLT3-ITD、C-kit/D816、NPM1、DNMT3A/R822、CEBPA基因發(fā)生突變。G顯帶染色體核型分析：46，XX，t（1；17）（q44；q22）［12］/46，XX［8］。

圖1 APL骨髓片

臨床診斷為APL，6月4日始予ATRA 10 mg，3次/d治療；6月7日根據(jù)骨髓細胞學報告加用ATO 10 mg，1次/d雙誘導治療。6月6日白細胞16.77×109/L，NEU 93.9%；6月9日白細胞29.09×109/L，NEU 94.9%；6月11日白細胞25.5×109/L，NEU 95.5%。期間患者無分化綜合征表現(xiàn)。6月12日FISH結果報告提示PML/RARa陰性，停用ATRA+ATO治療。6月12～18日予IA方案（去甲氧柔紅霉素15 mg/d1～3+阿糖胞苷200 mg/d1～7）誘導化療?；熀蟪霈F(xiàn)骨髓抑制，6月20日血常規(guī)示白細胞0.59×109/L，中性粒細胞絕對值0.32×109/L，開始予細胞因子刺激造血。6月25日血常規(guī)示白細胞5.59×109/L，中性粒細胞絕對值5.21×109/L，血紅蛋白62.3g/L，血小板46×109/L；纖維蛋白原1.43 g/L。顱腦CT提示蛛網(wǎng)膜下腔出血。停用細胞因子，積極治療腦出血。化療結束后2周（7月1日）復查血常規(guī)：白細胞 1.02×109/L，中性粒細胞絕對值 0.87×109/L，血小板16.7×109/L；外周血白細胞分類示早幼粒細胞占66%；復查骨髓細胞學示骨髓增生明顯活躍，異常早幼粒細胞占66.5%。PML/RARα融合基因FISH檢測：nucish（PML×2，RARA×3）［340/400］；未見 PML/RARα融合信號，可見RARα（位于17q21）位點拷貝數(shù)增加，比例約占85%（見圖2）。染色體核型分析結果同前。7月8日始重新予ATRA+ATO誘導，治療后第31天（8月8日）復查骨髓象示骨髓增生減低，早幼粒細胞1%，估計為骨髓抑制期；外周血白細胞分類未見早幼粒細胞。復查顱腦CT示蛛網(wǎng)膜下腔出血吸收。評估患者病情平穩(wěn)，好轉后出院。后給予ATRA+ATO+DNR（柔紅霉素70 mg/d1～3）方案行2個周期鞏固化療，給予ATRA+ATO方案行第3周期鞏固化療，現(xiàn)已進入維持治療階段（ATRA+ATO+MTX），療效評估為CR，鞏固及維持治療期間行腰椎穿刺及鞘內(nèi)注射預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。隨訪8個月，患者完全緩解。

2 討論

染色體t（15；17）（q22；q21）易位形成的PML/RARα融合基因及其編碼的融合蛋白既是APL發(fā)病的主要原因之一，也是ATRA及ATO治療靶點。ATRA通過作用于融合基因RARα部分，誘導早幼粒細胞分化；ATO可使PML/RARα融合基因降解，誘導分化和促進凋亡，兩者具有協(xié)同作用，且無交叉耐藥［2］。ATRA及ATO的應用使APL獲得更高的完全緩解率，5年生存率達 80%以上［3］。

有5%～10%的APL患者存在t（15；17）以外的細胞遺傳學異常，預后尚不清楚。目前所報道的APL非典型核型中，累及17號染色體的RARα基因重排最多見，如 PLZF-RARα、NUMA-RARα、NPM-RARα、BCORRARα、0BFC2A-RARα、STAT5b-RARα、TBLR1-RARα等。這些X/RARα融合基因的結構有差異，起主導作用的基因及具體的發(fā)病機制不同，對ATRA的反應也不同。其中多數(shù)報道發(fā)現(xiàn)PLZF-RARα［4-5］對ATRA耐藥，預后較差，但也有學者認為聯(lián)合ATO及化療有可能提高完全緩解率［6］。有文獻報道 BCOR-RARα［7］、TBLR1-RARα［8］對ATRA治療反應較好，但所報道病例在緩解后出現(xiàn)復發(fā)。對伴有X/RARα融合基因的APL治療效果及預后目前尚缺乏系統(tǒng)性的研究。其他少見核型還有i（17）（q10）［9］、del（5q）［10］、t（7；17；15）［11］、t（1；4）（p36.1；q31）［12］等，對ATRA治療反應較好，但目前多為個案報道。此外，在伴t（15；17）典型易位的APL中，25%～40%的患者同時伴附加染色體異常，最常見為+8，其他還有-7/7q、+21、9q-、+10 等［13-15］。附加染色體異常被認為是急性白血病的一個重要不良預后因素，但對APL預后的影響仍不清楚，有研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合誘導治療并未提示附加染色體為預后不良因素［16-17］。但附加染色體是否通過影響復發(fā)率影響長期生存仍有待證實。

在部分使用常規(guī)染色體核型分析未發(fā)現(xiàn)典型核型t（15；17）易位的APL患者中，仍可檢測到PML/RARα融合基因表達［18］。陳海飛等［19］總結了多個研究中心的檢測結果，發(fā)現(xiàn)在這些類似病例中同時應用FISH、RT-PCR聯(lián)合檢測發(fā)現(xiàn)，約4%發(fā)生插入易位，2%發(fā)生更復雜的變異型染色體異常，還有2%為隱匿性PMLRARα基因重排。因此在形態(tài)學上診斷為APL時，若常規(guī)染色體核型分析未發(fā)現(xiàn)典型易位t（15；17），應行FISH、RT-PCR聯(lián)合檢測進一步明確細胞遺傳學情況。

本文報道的病例其骨髓形態(tài)學及免疫表型均符合APL診斷，PML/RARα融合基因檢測陰性，染色體核型分析提示有46，XX，t（1；17）（q44；q22）。染色體1q44所編碼的基因為ATK3。AKT是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB或 AKT）信號途徑的主要信號分子，在腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲和轉移中發(fā)揮重要作用，其在實體瘤中的研究多見［20］。AKT3參與神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤及乳腺癌的發(fā)生，主要與抵抗凋亡、增加存活等惡性生物學行為相關。染色體17q22所編碼的為NOG基因，17q22基因片段的缺失與NOG相關性指（趾）關節(jié)黏連綜合征（NOG-SSD）［21］及其他發(fā)育異常相關［22］。既往文獻報道的APL伴1號及17號染色體平衡易位的有t（1；17）（q42；q21）（形成IRF2BP2/RARα），該病例初始治療效果好，但緩解后出現(xiàn)復發(fā)，進展性較強［23］；此外還有t（1；17）（p36；q21）［24］。目前t（1；17）（q44；q22）易位的APL國內(nèi)外未見相關報道，這個平衡易位是否會形成融合基因以及是否會編碼相應的融合蛋白尚不詳，因目前技術有限，暫未能進一步行FISH檢測或融合基因檢測。

該例患者在初次誘導治療過程中，予ATRA+ATO治療效果不佳，考慮與治療時間較短有關。停用ATRA+ATO后予去甲氧柔紅霉素及阿糖胞苷化療，白細胞下降后短期內(nèi)迅速上升，化療結束2周后復查骨髓細胞學提示為AML-M3-NR，F(xiàn)ISH結果示RARα基因表達增多，后再次予ATRA+ATO雙誘導治療后，達到完全緩解。繼續(xù)予ATRA+ATO聯(lián)合蒽環(huán)類藥物進行鞏固及維持治療，患者維持完全緩解，預后較好。治療有效的機制可能為亞砷酸降解了其他變異型融合蛋白，也可能是17q21～22存在微小斷裂，致RARα基因表達增多，ATRA有作用靶點，藥理劑量下的ATRA解離了異常融合蛋白與核輔抑制物，誘導細胞分化?？偨Y本例患者治療經(jīng)過發(fā)現(xiàn)予單純化療難以達到完全緩解，可參照典型APL高危組治療方案進行誘導及鞏固治療（ATRA+ATO+蒽環(huán)類藥物）［25］，可能達到較好效果，同時提示染色體異?？赡懿皇茿PL的主要發(fā)病機制。但目前治療療程尚短，仍需更長的時間及大量臨床資料評估，以補充現(xiàn)有的致病機制，從而更有針對性指導APL患者的臨床治療。

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［2017-04-17收稿］［2017-05-30修回］［編輯 江德吉］

R733.71

A

1674-5671（2017）04-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.04.16