卓衛(wèi) 馬心靜 朱春雷 諶泰春 李春鶯 牛建軍 黃悅 黃守杰 鄭子崢 吳婷

361015 廈門(mén)市湖里區(qū)婦幼保健院(卓衛(wèi)、朱春雷、諶泰春、李春鶯)；361102 廈門(mén)，分子疫苗學(xué)與分子診斷學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心 廈門(mén)大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院(馬心靜、牛建軍、黃悅、黃守杰、鄭子崢、吳婷)；361004 廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院(牛建軍)

·論著·

廈門(mén)地區(qū)孕婦戊型肝炎病毒血清流行病學(xué)調(diào)查

卓衛(wèi) 馬心靜 朱春雷 諶泰春 李春鶯 牛建軍 黃悅 黃守杰 鄭子崢 吳婷

361015 廈門(mén)市湖里區(qū)婦幼保健院(卓衛(wèi)、朱春雷、諶泰春、李春鶯)；361102 廈門(mén)，分子疫苗學(xué)與分子診斷學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心 廈門(mén)大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院(馬心靜、牛建軍、黃悅、黃守杰、鄭子崢、吳婷)；361004 廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院(牛建軍)

目的調(diào)查廈門(mén)地區(qū)孕婦戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus, HEV)感染率及特征。方法2014年9月至2015年6月，收集在廈門(mén)市湖里區(qū)婦幼保健院建卡、產(chǎn)檢的910名孕婦血清；對(duì)計(jì)劃于該院分娩的孕婦(前瞻性亞組)收集第二份產(chǎn)檢血清。使用ELISA法檢測(cè)血清抗-HEV IgM和抗-HEV IgG抗體；對(duì)抗-HEV IgM陽(yáng)性血樣進(jìn)行HEV RNA檢測(cè)，抗-HEV IgG陽(yáng)性血樣進(jìn)行IgG定量檢測(cè)。結(jié)果910名孕婦中8人抗-HEV IgM陽(yáng)性(0.88%, 95%CI0.45%～1.73%)，其中3人HEV RNA陽(yáng)性，病毒載量介于600～700 copies/ml；140人抗-HEV IgG陽(yáng)性(15.38%, 95%CI13.19%～17.68%)，幾何平均濃度0.385 Wu/ml(95%CI0.332～0.445 Wu/ml)；抗-HEV IgG抗體陽(yáng)性率存在年齡累積效應(yīng)。前瞻性亞組共隨訪(fǎng)150名孕婦，其中4人隨訪(fǎng)期間出現(xiàn)血清抗-HEV IgM或IgG陽(yáng)轉(zhuǎn)，新發(fā)感染率10.7/100人年(95%CI3.39～25.7/100人年)，未觀(guān)測(cè)到不良妊娠結(jié)局出現(xiàn)。結(jié)論廈門(mén)地區(qū)孕婦HEV感染率較低，但孕期HEV新發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于一般人群，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，明確孕期發(fā)生HEV感染的疾病負(fù)擔(dān)。

戊型肝炎(Hepatitis E，HE，簡(jiǎn)稱(chēng)戊肝)是由戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus, HEV)引起的急性病毒性肝炎，是發(fā)展中國(guó)家病毒性肝炎的主要類(lèi)型。我國(guó)戊肝報(bào)告發(fā)病數(shù)自2012年連續(xù)4年超過(guò)甲肝，報(bào)告死亡人數(shù)自2005年起連續(xù)11年高于甲肝[1]。全球每年大約有2 000萬(wàn)人感染HEV[2]，5.66萬(wàn)人死于此病[3]。孕婦是HEV感染的高危人群之一，孕婦妊娠期發(fā)生急性戊型肝炎者病死率高達(dá)25%，且常伴不良妊娠結(jié)局[4-5]。本次調(diào)查收集了廈門(mén)地區(qū)910名孕婦血樣進(jìn)行HEV感染相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)，分析廈門(mén)地區(qū)孕婦HEV感染情況，同時(shí)基于前瞻性亞組的系列血清檢測(cè)結(jié)果，初步評(píng)估孕婦孕期HEV新發(fā)感染率。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象2014年9月至2015年6月于福建省廈門(mén)市湖里區(qū)婦幼保健院建卡孕婦，對(duì)計(jì)劃于該院分娩的孕婦納入前瞻性亞組進(jìn)行再次隨訪(fǎng)。本研究所留用樣本為醫(yī)院常規(guī)檢測(cè)后剩余血樣，收集過(guò)程告知病人并征得同意。

1.2標(biāo)本及數(shù)據(jù)收集由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員收集滿(mǎn)足入組條件孕婦初次建卡時(shí)產(chǎn)檢血樣(Visit 1，下簡(jiǎn)稱(chēng)V1)；對(duì)計(jì)劃在該院分娩的孕婦待其中期(孕20周～28周)產(chǎn)檢時(shí)收集其第二份產(chǎn)檢血樣(Visit 2，下簡(jiǎn)稱(chēng)V2)。對(duì)收集的全部血樣進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，對(duì)于孕期存在或新發(fā)HEV感染的孕婦(系列血清中任一份血清抗-HEV IgM陽(yáng)性，或系列血清中抗-HEV IgG陽(yáng)轉(zhuǎn)或抗-HEV IgG 4倍及以上升高者)收集妊娠結(jié)局信息(包括是否出現(xiàn)妊娠合并癥/并發(fā)癥、分娩孕周、新生兒性別、體重及是否存在先天性異常)。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

1.3.1 抗體檢測(cè)：包括抗-HEV IgM定性、抗-HEV IgG定性及定量檢測(cè)。戊型肝炎病毒IgM抗體(HEV-IgM)檢測(cè)試劑盒(酶聯(lián)免疫法)[國(guó)食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字213第3 400 240號(hào)]、戊型肝炎病毒IgG抗體(HEV-IgG)檢測(cè)試劑盒(酶聯(lián)免疫法)(20153401411)購(gòu)自北京萬(wàn)泰生物藥業(yè)股份有限公司，按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行檢測(cè)。抗-HEV IgG定性檢測(cè)陽(yáng)性血樣進(jìn)一步進(jìn)行定量，使用WHO標(biāo)準(zhǔn)品繪制工作曲線(xiàn)計(jì)算待測(cè)血樣抗-HEV IgG幾何平均濃度(Geometric Mean Concentration,GMC)，單位為WHO U/ml(Wu/ml)。

1.3.2 核酸檢測(cè)：本研究采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)進(jìn)行HEV RNA檢測(cè)。

1.4相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)與定義

1.4.1 抗-HEV IgG定量標(biāo)準(zhǔn)：抗-HEV IgG定量檢測(cè)下限為0.077 Wu/ml；為便于分析，抗-HEV IgG陰性樣品抗體濃度設(shè)定為0.0385 Wu/ml[6]。

1.4.2 HEV感染：抗-HEV IgM陽(yáng)性表明該孕婦正發(fā)生HEV感染；抗-HEV IgG陽(yáng)性表明該孕婦曾發(fā)生HEV感染；系列血清抗-HEV IgM或IgG發(fā)生陽(yáng)轉(zhuǎn)，或抗-HEV IgG抗體濃度出現(xiàn)4倍及以上升高定義為HEV新發(fā)感染[7,8]。

1.5統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；使用SAS進(jìn)行GMC計(jì)算、Cochran-Armitage趨勢(shì)性檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均使用α=0.05的雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。率的置信區(qū)間使用雙側(cè)95%置信區(qū)間。對(duì)于連續(xù)性變量，若服從正態(tài)分布，則使用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，不服從正態(tài)分布使用中位數(shù)±四分位數(shù)間距描述，分類(lèi)變量指標(biāo)用各類(lèi)的例數(shù)及百分?jǐn)?shù)。均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法；采用線(xiàn)性相關(guān)分析年齡與經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后的抗體水平間關(guān)聯(lián)性；陽(yáng)性率趨勢(shì)檢驗(yàn)采用Cochran-Armitage趨勢(shì)性檢驗(yàn)法。

表1 不同年齡孕婦人群抗-HEV IgG陽(yáng)性率及抗體水平

注： GMC表示幾何平均濃度

Note: GMC denotes geometric mean concentration

2 結(jié)果

2.1研究對(duì)象特征2014年9月至2015年6月共953名孕婦在福建省廈門(mén)市湖里區(qū)婦幼保健院建卡，除去信息不完整者，最終910名孕婦納入研究，平均年齡28歲±5歲，孕周12+0周±1+6周。前瞻性亞組共隨訪(fǎng)150名孕婦，平均年齡27歲±5歲，基線(xiàn)平均孕周11+3周±2+0周。

2.2HEV現(xiàn)況感染率、累積感染率及抗體水平910名孕婦中，8人抗-HEV IgM檢測(cè)陽(yáng)性，陽(yáng)性率0.88%(95%CI0.45%～1.73%)，其中7人合并抗-HEV IgG陽(yáng)性?？?HEV IgM陽(yáng)性人群中，HEV RNA陽(yáng)性者3名，拷貝數(shù)介于600～700 copies/ml，2人同時(shí)合并抗-HEV IgG陽(yáng)性。經(jīng)ELISA定性檢測(cè)后，140人(15.38%，95%CI13.19%～17.87%)抗-HEV IgG檢測(cè)陽(yáng)性，且抗-HEV IgG陽(yáng)性率隨年齡增大而升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)(表1)；對(duì)這140例血樣定量檢測(cè)結(jié)果顯示，GMC為0.385 Wu/ml(95%CI0.332～0.445 Wu/ml)，各年齡組間抗體濃度未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。

2.3妊娠期間HEV新發(fā)感染本次調(diào)查前瞻性亞組共收集到150名孕婦雙份血清。前瞻性亞組150名隨訪(fǎng)孕婦與未納入隨訪(fǎng)的760名孕婦基線(xiàn)年齡、孕周及HEV抗體陽(yáng)性率均衡可比(表2)。147名V1血清抗HEV IgM陰性孕婦中1人V2時(shí)發(fā)生陽(yáng)轉(zhuǎn)；123名V1血清抗HEV IgG陰性孕婦中3人V2時(shí)發(fā)生陽(yáng)轉(zhuǎn)；27名V1血清抗HEV IgG陽(yáng)性孕婦中25人持續(xù)陽(yáng)性，未發(fā)現(xiàn)GMC出現(xiàn)4倍及以上升高；2名V1血清抗HEV IgG陽(yáng)性孕婦V2時(shí)轉(zhuǎn)陰(表3)。綜合系列血清數(shù)據(jù)，共有4名孕婦孕期新發(fā)HEV感染，新發(fā)感染率為10.7/100人年(95%CI3.39～25.7/100人年)，均為隱性感染。

表2 前瞻性亞組與非隨訪(fǎng)亞組孕婦基線(xiàn)特征分布a

注：a. 數(shù)據(jù)均為例數(shù)(百分比)；b.前瞻性亞組與未隨訪(fǎng)亞組孕婦基線(xiàn)年齡、孕周及HEV抗體陽(yáng)性率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

Note: a. Data are number (%). b. No significant differences were observed between prospective subgroup and non-prospective subgroup with nonparametric tests or Chi-square test

2.4妊娠伴隨狀態(tài)及妊娠結(jié)局收集前瞻性亞組中存在HEV感染或新發(fā)感染的7位孕婦的妊娠結(jié)局信息，包括系列血清抗-HEV IgM持續(xù)陽(yáng)性者3人，抗-HEV IgM陽(yáng)轉(zhuǎn)1人，抗-HEV IgG陽(yáng)轉(zhuǎn)3人。本次調(diào)查共收集到6名孕婦分娩結(jié)局及部分生化檢測(cè)結(jié)果，1名孕婦失訪(fǎng)。所有孕婦均為足月正常分娩，未發(fā)現(xiàn)不良妊娠結(jié)局。孕前無(wú)基礎(chǔ)疾病，且孕期未出現(xiàn)合并癥/并發(fā)癥；產(chǎn)檢生化結(jié)果顯示ALT及AST值正常；未發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性乙肝感染。

注： V1/V2表示Visit 1/Visit 2

Note: V1/V2 denotes Visit 1/Visit 2

3 討論

本研究是針對(duì)孕期HEV感染狀況進(jìn)行的前瞻性研究，國(guó)內(nèi)未見(jiàn)同類(lèi)研究報(bào)道。本研究數(shù)據(jù)表明2014—2015年間廈門(mén)地區(qū)孕婦人群的HEV現(xiàn)況感染率、累計(jì)感染率及抗體水平分別為0.88%(95%CI0.45%～1.73%)、15.38%(95%CI13.19%～17.68%)及0.385 Wu/ml(95%CI0.332～0.445 Wu/ml)，孕婦孕期新發(fā)感染率約為10.7/100人年(95%CI3.39～25.7/100人年)。與一般人群規(guī)律相似，孕婦人群中抗HEV IgG陽(yáng)性率隨年齡增長(zhǎng)總體呈上升趨勢(shì)[9]。暫未發(fā)現(xiàn)HEV相關(guān)不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

本次調(diào)查報(bào)道孕婦HEV感染率(0.88%)與同年江蘇省及2013年云南省報(bào)道流行率相近，低于同年山東省報(bào)道的2.6%；孕婦HEV累計(jì)感染率為15.38%，與江蘇省南京地區(qū)及山東省孕婦人群陽(yáng)性率相當(dāng)，略高于江蘇省、云南省報(bào)道數(shù)據(jù)[10-13]。普通人群抗-HEV IgG陽(yáng)性率約為20.0%～40.0%[14]，這些數(shù)據(jù)均表明相比于普通人群，我國(guó)絕大多數(shù)孕婦抗-HEV IgG抗體陰性，處于易感狀態(tài)。

孕婦是HEV感染的高危人群，歷次戊肝大流行時(shí)期，孕婦是病死率最高的群體，病死率可達(dá)20%以上[15,16]。楊松靜等報(bào)道了廈門(mén)地區(qū)2000—2005年孕、產(chǎn)婦死亡情況，孕期肝病死亡居第三順位，而戊肝是孕期肝病的主要病因[17]。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)孕婦孕期新發(fā)HEV感染率約為10.7/100人年(95%CI3.39～25.7/100人年)，約為一般人群7倍(1.43/100人年，95%CI1.18～1.71/100人年)[7]，提示該人群存在較高的HEV感染風(fēng)險(xiǎn)。目前關(guān)于孕期感染HEV高風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不明確，但推測(cè)與孕期雌、孕等激素的高分泌有關(guān)[18]。雖然多數(shù)孕婦感染HEV后并無(wú)明顯臨床癥狀，但數(shù)據(jù)顯示孕婦一旦出現(xiàn)急性肝炎及HEV相關(guān)暴發(fā)性肝衰竭，病死率明顯增高，尤其孕中晚期[18]。本研究中的孕婦發(fā)生HEV感染的時(shí)間均在孕早期至孕中期(小于孕24周)，未觀(guān)察到相關(guān)臨床癥狀也可能與感染孕周較小有關(guān)。此外，亦有學(xué)者提出孕婦的不良妊娠結(jié)局與HEV基因型別密切相關(guān)[18-19]。本研究中HEV RNA陽(yáng)性人群病毒載量低，且標(biāo)本凍存時(shí)間較長(zhǎng)，未能獲得核酸分型數(shù)據(jù)，無(wú)法獲知廈門(mén)地區(qū)孕婦人群中的HEV感染型別，這是本研究的缺陷。

本研究中對(duì)橫斷面研究中8例及前瞻性亞組中4例抗HEV IgM陽(yáng)性血清進(jìn)行核酸檢測(cè)，共4例標(biāo)本檢出HEV RNA，其中V1陽(yáng)性3例，V2陽(yáng)性1例，均呈弱陽(yáng)性，病毒載量介于600～700 copies/ml。根據(jù)本研究RT-PCR中所使用的標(biāo)準(zhǔn)品與世界衛(wèi)生組織HEV RNA標(biāo)準(zhǔn)品間校準(zhǔn)比率，病毒量約為6～7×103IU/ml。目前國(guó)內(nèi)HEV核酸多嵌套基因分型結(jié)果，定量結(jié)果報(bào)告相對(duì)較少，尤其孕婦群體，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)告集中在獻(xiàn)血人群。近年國(guó)外學(xué)者報(bào)道了部分國(guó)家和地區(qū)HEV RNA篩查陽(yáng)性獻(xiàn)血員血清病毒載量，介于10 IU/ml～2.3×106IU/ml[20-21]。結(jié)合本次調(diào)查數(shù)據(jù)表明，不同地區(qū)間及不同個(gè)體間病毒載量存在較大差異，因缺乏國(guó)內(nèi)可比性數(shù)據(jù)，孕婦人群病毒拷貝數(shù)高低尚無(wú)法定論。

綜上所述，本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)廈門(mén)地區(qū)孕婦群體抗HEV IgG陽(yáng)性率較低，多數(shù)孕婦處于易感狀態(tài)，且該人群HEV新感染率遠(yuǎn)高于一般人群，當(dāng)?shù)匦l(wèi)生診療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)孕期監(jiān)測(cè)，保障孕婦健康。此次調(diào)查受隨訪(fǎng)亞組樣本量及隨訪(fǎng)時(shí)間的限制，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)不良妊娠結(jié)局，若要進(jìn)一步明確孕期HEV感染的潛在風(fēng)險(xiǎn)，需在擴(kuò)大樣本量的基礎(chǔ)上對(duì)整個(gè)孕期進(jìn)行隨訪(fǎng)。

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SeroepidemiologicstudyofhepatitisEvirusinfectioninpregnantwomeninXiamen

ZhuoWei,MaXinjing,ZhuChunlei,ChenTaichun,LiChunying,NiuJianjun,HuangYue,HuangShoujie,ZhengZizheng,WuTing
XiamenHuliDistrictMaternityandChildCareHospital,Xiamen361015,China(ZhuoW,ZhuCL,ChenTC,LiCY);TheStateKeyLaboratoryofMolecularVaccinologyandMolecularDiagnostics,NationalInstituteofDiagnosticsandVaccineDevelopmentinInfectiousDiseases,SchoolofPublicHealth,XiamenUniversity,Xiamen361102,China(MaXJ,NiuJJ,HuangY,HuangSJ,ZhengZZ,WuT);ZhongshanHospital,XiamenUniversity,Xiamen361004,China(NiuJJ)

WuTing,Email:wuting@xmu.edu.cn

ObjectiveTo investigate the seroprevalence and epidemiological characteristics of hepatitis E virus (HEV) infection in pregnant women in Xiamen.MethodsSera samples of 910 pregnant women were collected from September 2014 to June 2015 in Xiamen Huli District Maternity and Child Care Hospital. Those who intended to give birth in target hospital were included in a subgroup which was asked to collect the second serum sample. All samples were tested for anti-HEV IgM and IgG antibody by enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). HEV RNA was tested by reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) for the positive samples of anti-HEV IgM antibody, meanwhile, the quantitative detections for anti-HEV IgG were conducted in specimens positive for anti-HEV IgG.ResultsOf the 910 pregnant women, 8 (0.88%, 95%CI0.45%-1.73%) were anti-HEV IgM positive. HEV RNA was found in 3 cases through RT-PCR and viral load values were between 600 and 700 copies/ml; 140 (15.38%, 95%CI13.19%-17.68%) were anti-HEV IgG positive and geometric mean concentration of the samples was 0.385 Wu/mL (95%CI0.332-0.445 Wu/ml). The positive rate of anti-HEV IgG increased with age (P=0.004). In the subgroup, 150 pregnant women were included and followed up, 4 of those were defined as ‘new HEV infection cases’ and the incidence was evaluated as 10.7/100 person-year (95%CI3.39-25.7/100 person-year).ConclusionsThere were a low percentage of HEV carriers in pregnant women in Xiamen, but the risk of new primary infection in pregnant women during pregnancy was much higher than the general population, suggesting that it is necessary to expand sample size to clarify the burden of HEV infection during pregnancy.

Hepatitis E virus; Pregnant women; Seroprevalence; New infection

戊型肝炎病毒；孕婦；血清學(xué)調(diào)查；新發(fā)感染

2017-05-08)

(本文編輯：呂新軍)

卓衛(wèi)和馬心靜對(duì)本文同等貢獻(xiàn)

吳婷，Email：wuting@xmu.edu.cn

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2017.04.009

國(guó)家自然科學(xué)基金(81373061)；福建省自然科學(xué)基金(2016J05201)；廈門(mén)市科技專(zhuān)項(xiàng)(3502Z20144022)

ZhuoWeiandMaXinjingcontributedequallytothisarticle.

Fundprograms: National Natural Science Foundation(81373061); Natural Science Foundation of Fujian Province, China (2016J05201); Science and Technology Project of Xiamen, Fujian Province, China (3502Z20144022)