短期應用度他雄胺對前列腺內血流及TURP術中出血的影響

富 崴 崔 軍 任衛(wèi)東＊

1. 中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院超聲科（沈陽 110004）；2. 中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院泌尿外科

短期應用度他雄胺對前列腺內血流及TURP術中出血的影響

富 崴1崔 軍2任衛(wèi)東1＊

1. 中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院超聲科（沈陽 110004）；2. 中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院泌尿外科

目的 探討經(jīng)尿道前列腺電切術（TURP）術前短期應用度他雄胺減少術中出血的可行性。方法 將115名良性前列腺增生（BPH）患者隨機分為對照組和實驗組。對照組病人術前無藥物治療史，實驗組病人服用度他雄胺（0.5mg/d，共8周）。術前進行三維能量多普勒超聲成像技術（3D-PDU）檢查，獲得：血管形成指數(shù) （VI），血流指數(shù)（FI），血管形成-血流指數(shù)（VFI）；TURP術中記錄出血參數(shù)；切除標本計數(shù)MVD。結果 在大體積BPH（≥80mL）中，實驗組與對照組比較，MVD、VI、VFI、總出血量（TBL）和切除1g前列腺組織出血量（BL/g）差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。結論 術前短期應用度他雄胺可以明顯減少大體積BPH（≥80mL）TURP術中出血。

度他雄胺; 經(jīng)尿道前列腺切除術; 失血, 手術

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是泌尿外科的常見病，目前，對中小體積BPH的治療仍以經(jīng)尿道前列腺電切術（transurethral resection of the prostate,TURP）為主。在臨床工作中，大體積BPH患者并不少見，雖然技術熟練的術者可以適當放寬對前列腺體積的限制，但隨著前列腺體積增加，TURP 手術時間延長，術中出血量增多，手術風險也明顯增加。如何減少術中出血，是一個值得探討的熱門話題。

Ⅰ型和Ⅱ型5α-還原酶（5alpha-reductase, 5AR）在BPH組織中表達均增加, 5α-還原酶抑制劑（5alpha-reductase inhibitor，5ARI）通過抑制5AR來治療前列腺增生。目前，5ARI分為兩類，一類為選擇性抑制Ⅱ型5AR的非那雄胺及依立雄胺，非那雄胺已經(jīng)廣泛應用于臨床，在控制BPH下尿路癥狀及減少BPH出血方面獲得較好的療效；另一類為同時抑制Ⅰ型和Ⅱ型5AR的度他雄胺（dutasteride），其對5AR1的抑制作用是非那雄胺的45倍，對5AR2的抑制作用是非那雄胺的2.5倍[1]。術前短期應用非那雄胺可以預防TURP術中出血[2,3]，且療效確切。從理論上來講，術前短期應用度他雄胺應該比非那雄胺擁有更明顯的效果。

目前的研究對度他雄胺能否減少前列腺內的血流仍存在較大爭議，Hahn等[4]發(fā)現(xiàn)術前應用度他雄胺5mg/d，用藥時間2周和4周，除了引起雙氫睪酮（dihydrotestosterone, DHT）濃度顯著下降外，TURP術中及術后出血量未發(fā)生明顯改變。Boccon-Gibod[5]等發(fā)現(xiàn)，術前短期應用度他雄胺5mg/d 后，因對照組病例失血量較少，與用藥組比較沒有顯著性差異，因此對度他雄胺能否減少TURP術中出血未得出確定的結論。2011年Zong等[2]和2015年 Zhu等[3]分別對度他雄胺是否影響TURP術中出血進行Meta分析，得出了度他雄胺對TURP術中出血沒有明確的影響這一結論，但由于樣本量均不大，且用藥時間不等，研究質量不高，納入文獻不全面，度他雄胺對TURP術中出血的作用還需進一步研究。

本實驗應用三維能量多普勒超聲成像技術（Three-dimensional power Doppler Ultrasonography, 3D-PDU）評價術前短期應用度他雄胺對前列腺內血流的影響，以及術前短期應用度他雄胺對減少TURP術中出血的作用。

資料與方法

一、一般資料

（一）研究對象

2011年12月至2015年6月于我院就診并確診為BPH的患者115例，其中實驗組44例，均于術前應用度他雄胺（進口藥品注冊證號：H20140179，生產(chǎn)廠家：波蘭Glaxo Smith Kline Pharmaceuticals S.A.，0.5mg×10粒/盒）5mg/d，用藥時間為8周；對照組71例為在我院泌尿外科第二病房確診為BPH并伴有膀胱出口梗阻擬行TURP手術的患者。

排除標準：（1）1年內服用過5α-還原酶抑制劑的患者；（2）1年內服用過雄激素、雌激素及孕激素的患者；（3）1年內服用過治療BPH中藥制劑的患者；（4）術前血壓高于140/90mmHg；（5）有出血傾向或凝血功能障礙者；（6）腎功能不全者；（7）合并尿路感染的患者；（8）血清PSA大于4ng/mL。

（二）儀器及設備

1. GE Volusion E8超聲診斷儀，陰式容積探頭（頻率5～9MHz）。

2. 電子天平（Adventurer OHAUS）。

3. SP超敏試劑盒，鼠源性CD34內皮細胞標記單克隆抗體。

二、研究方法

（一）超聲檢查

所有實驗組和對照組病人均于術前1～3d由同一名醫(yī)生進行3D-PDU檢查，記錄前列腺內血流參數(shù)。首先實施經(jīng)直腸前列腺超聲檢查，觀察前列腺的輪廓及內部回聲特點，重點觀察前列腺內結節(jié)樣回聲及鈣化。對于中小體積BPH，進行三維成像，進入VOCAL（virtual organ compute-aided analysis）程序，每15度一個切面，手動畫出包絡線，測定前列腺的體積，如無法整體顯示的大體積BPH，則測量前列腺的3個徑線，計算出前列腺的體積（前列腺體積=前列腺前后徑×橫徑×上下徑×0.52）。

采用相同的預設置，啟用三維能量多普勒模式，獲得前列腺內血流分布的立體圖像，進入VOCAL程序，得到以下參數(shù)：血管形成指數(shù)（vascularization index,VI）、血流指數(shù)（flow index, FI）、血管形成-血流指數(shù)（vascularizationflow index,VFI）。連續(xù)掃描分析3次，取平均值用以分析。

（二）手術及術中標本的采集

1. 手術 使用Storz F26電切鏡系統(tǒng)（電切功率120W，電凝功率80W），連續(xù)硬膜外麻醉，4%的甘露醇溶液沖洗。術者為具有豐富的TURP操作經(jīng)驗的同一名醫(yī)生。前列腺組織切除至前列腺包膜，術中止血充分確切。手術時間從開始切除腺體至手術結束尿管置入為止；電子天平測量切除前列腺組織的質量；記錄術中沖洗液體積。

2. 沖洗液中紅細胞濃度的計算 采用五格紅細胞計數(shù)法計算：用低倍鏡找到計數(shù)的格子，把中央的大方格置于視野的中心，轉用高倍鏡計數(shù)。選擇中央大方格的四角以及最中央的5個中方格計數(shù)紅細胞總數(shù)。壓線的紅細胞計入壓在左線及上線的紅細胞，忽略壓在右線及下線的紅細胞。

3. 出血量的計算 術中總出血量（total blood loss,TBL）的計算公式為：TBL=5×10-5×術中沖洗液的體積×沖洗液的5格紅細胞計數(shù)/術前末梢紅細胞計數(shù)。

計算單位手術時間出血量（blood loss per minute,BL/min）的公式為：BL/min=TBL/手術時間。

切除1g前列腺組織出血量（blood loss of resecting 1g prostate tissue, BL/g）的計算公式為：BL/g=TBL/切除前列腺組織的質量。

4. 術后標本處理 選取較大的前列腺組織4～5塊，10%甲醛溶液固定，石蠟包埋。

三、微血管密度（microvessel density, MVD）計數(shù)

將預處理后的組織塊切片，切片厚度為4μm。常規(guī)HE染色后，進行CD34免疫組化染色，采用鏈霉素抗生物素蛋白-過氧化酶（SP）免疫組化法，實驗各步驟操作按照SP試劑盒說明書進行。

MDV計數(shù)由同一名高年資病理科醫(yī)生在未知病理結果的情況下完成。

切片在100倍光鏡下挑選微血管分布最高的區(qū)域，在200倍視野下計數(shù)5個視野的被CD34染成棕黃色的血管數(shù)目，取平均值。以下情況視為獨立的微血管：染成棕黃色的細胞；與臨近的微血管明顯分離的陽性染色血管內皮細胞或血管內皮細胞簇，是否有血管腔不作為計數(shù)微血管的必要條件；不相連的分支血管結構也視為一個獨立的微血管。凡管腔大于8個紅細胞大小，帶有較厚肌層的血管不計數(shù)。

四、統(tǒng)計學分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以x±s表示，首先評價是否為正態(tài)分布（使用Kolmogorov-Smirnov檢驗），數(shù)據(jù)資料呈正態(tài)分布時，兩組數(shù)據(jù)間比較采用獨立樣本t檢驗；若數(shù)據(jù)資料不符合正態(tài)分布，使用Mann-Whitney檢驗，檢驗水準（α）為0.05。

結 果

一、度他雄胺對不同體積前列腺的作用

按照前列腺體積的大小將BPH患者分為3組 ：組1為前列腺體積＜50mL的BPH患者；組2為前列腺體積50mL～80mL的BPH患者；組3為前列腺體積≥80mL的BPH患者。

（一）兩組體積＜50mL的BPH患者前列腺內血流參數(shù)比較

兩組超聲血流參數(shù)FI、VI、VFI、TBL、BL/g和MVD比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；BL/min 兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

（二）兩組體積50mL～80mL的BPH患者前列腺內血流參數(shù)比較

兩組VI、TBL、MVD比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；VFI、FI、BL/min兩組比較差異具統(tǒng)計學意義（P≤0.05，見表2）。

（三）兩組體積≥80mL的BPH患者前列腺內血流參數(shù)比較

兩組FI、BL/min比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與對照組比較，實驗組MVD降低，3D-PDU定量指標VI、VFI也明顯降低，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；與對照組比較，TBL、BL/g減少，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），見表3。

表2 兩組體積50mL～80mL的BPH患者前列腺內血流比較

表3 兩組體積≥80mL的BPH患者前列腺內血流參數(shù)比較

對不同體積的BPH患者進行分組分析，可以看到超聲參數(shù)值，術中出血量及MVD僅在前列腺體積≥80mL時，實驗組與對照組比較具有統(tǒng)計學差異，對于前列腺體積小于80mL的BPH患者，實驗組與對照組比較沒有明顯的統(tǒng)計學差異。

討 論

BPH是老年男性的常見疾病，隨著我國人口老齡化的到來，BPH的發(fā)病率越來越高。目前，TURP手術仍是治療BPH的金標準，TURP手術適用于中小體積的BPH患者，對大體積BPH，術中出血量過多限制了臨床的應用。如何減少TURP術中出血是目前研究的熱點。

一、TURP術前短期應用度他雄胺減少前列腺出血的理論基礎

雄激素是調控前列腺生長的最重要激素，以睪丸分泌的睪酮為主。睪酮必須經(jīng)過與前列腺組織細胞核膜結合的5AR轉化為DHT之后方能發(fā)揮其生物學效應。前列腺增生患者的前列腺組織中5AR活性明顯高于正常的前列腺組織，所以產(chǎn)生的DHT增多，引起前列腺體積增大，同時通過刺激血管內皮生長因子的表達，增加前列腺內的血流。非那雄胺可以抑制5ARI-2，已經(jīng)有大量文獻報道，術前應用非那雄胺可以減少切除前列腺標本的MVD，可以減少術中的TBL和BL/g[2]。度他雄胺是一種新的雙重5AR，可以同時抑制5ARI-1和5ARI-2，可以抑制超過90%的睪酮轉化為DHT，從而抑制由雄激素介導的血管刺激因子，減少前列腺內血管的生成，從理論上講，度他雄胺應該比非那雄胺有更好的療效。

二、按前列腺體積進行亞組分析的原因及理論基礎

對實驗組及對照組病人整體比較，我們發(fā)現(xiàn)超聲定量參數(shù)，術中出血參數(shù)及MVD均無明顯的統(tǒng)計學差異。

我們在進行超聲檢查時，發(fā)現(xiàn)中小體積前列腺內血流呈細條樣，枯枝樣，血管數(shù)量較少，且血管分支不多，術中出血量較少；大體積前列腺腺體內血流豐富，血管結構呈網(wǎng)狀，甚至呈球狀，血管數(shù)量較多，分支較多，術中出血量較大。我們對術后標本進行CD34免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)大體積前列腺比中小體積前列腺內微血管的數(shù)量明顯增多。所以，我們考慮對體積不同的BPH進行亞組分析。

有研究表明非那雄胺在體積大于40mL的BPH才有作用，度他雄胺在體積大于30mL的BPH才有作用[6,7]，前列腺體積對5ARI的作用有很大影響。所以我們按前列腺體積的大小將患者分為3組：小體積組（體積＜50mL），中等體積組（體積50mL～80mL）和大體積組（體積≥80mL），分別對各組進行比較后發(fā)現(xiàn)：術前短期應用度他雄胺可以明顯減少大體積組（體積≥80mL）BPH患者前列腺內的血流，卻對中、小體積組BPH患者無明顯療效。這是什么原因呢？我們嘗試從組織學方面做出解釋。前列腺體積與臨床癥狀并不一致，臨床癥狀與前列腺組織構成的比例有關：以腺性為主的BPH往往癥狀較輕，以間質增生為主的BPH癥狀相對明顯[8]。所以間質增生為主的BPH往往在病程早期前列腺較小的階段就引起嚴重的癥狀；腺性增生為主的BPH常常在病程中晚期體積較大時才有明顯的尿路梗阻癥狀。小體積BPH病理檢查顯示前列腺增生主要以膠原纖維增生為主的間質成分的增生，屬于纖維腺肌型增生，組織內的血管結構明顯減少。同時前列腺腺體內有效前列腺細胞較少，5AR數(shù)量減少，導致5ARI的效果不明顯。重量大于50g的中等體積的TURP標本中，沒有結節(jié)的移行區(qū)增加明顯[8]，移行區(qū)僅表現(xiàn)為正常前列腺結構的增加，這種改變通常不引起前列腺內血運的明顯增加。大體積前列腺增生通常是由較多的結節(jié)構成，大部分是腺性結節(jié)，眾所周知，雄激素可以刺激正常前列腺細胞增生，通過刺激血管內皮生長因子而促進血管生成，而血管生成和前列腺體積增大又互相促進，相輔相成。Sugie等[9]研究發(fā)現(xiàn)口服5ARI可以通過減小前列腺腺體組織和減少前列腺內微血管數(shù)量來治療前列腺增生，但對前列腺中纖維組織的體積無影響。這從另一方面解釋了為什么度他雄胺治療大體積前列腺增生效果較好。

Pastore等[10]對71例BPH患者術前短期應用度他雄胺6周，明顯減少TURP術中出血。Busetto等[11]發(fā)現(xiàn)術前短期應用度他雄胺8周后，對于體積＞50mL的前列腺可以減少術中及圍手術期出血，而對體積＜50mL的前列腺未見明顯差異。Martov等[12]對70例體積大于80ml的BPH患者TURP術前應用度他雄胺1月以上，可以明顯減少術中出血量，縮短手術時間。這與我們的研究結果相似。本研究涉及的樣本數(shù)量較小，尚需進一步的大樣本量的研究。

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（2016-10-28收稿）

Short-term pretreatment with dutasteride before TURP: evaluation of prostate vascularity and decreased surgical blood loss in large prostates

Fu Wei1, Cui Jun2, Ren Weidong1＊
1. Department of Ultrasound, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110004, China; 2Department of Urology, Shengjing Hospital of China Medical University Corresponding author: Ren Weidong,E-mail:18940258130@163.com

Objective To investigate if short-term treatment with dutasteride before transurethral resection of the prostate (TURP) can reduce intraoperative bleeding. Methods Total of 115 BPH patients were enrolled in the study and randomly divided into two groups such as the control group (receiving nothing) and the experimental group( receiving 0.5mg dutasteride daily for 8 weeks). The vascularization index(VI), flow index(FI), vascularization flow index(VFI) were measured using 3D-PDU. All blood parameters associated with blood loss were obtained during surgery. The microvessel density (MVD) was detected by expression of CD34. Results There were significant differences in MVD, VI, VFI, TBL, BL/g(P＜0.01) in patients with large prostates of ≥80mL between the experinment group and the control group. Conclusion Dutasteride was able to reduce operative bleeding in patients with large prostates (≥80mL) who underwent TURP.

Dutasteride; transurethral resection of prostate; blood loss, surgical

10.3969/j.issn.1008-0848.2017.04.010

R 697.32

＊通訊作者，E-mail:18940258130@163.com