寧愷佳 ，王雯麗 ，謝芝麗 ，李 奎 ，王 麗

（1.河南省三門峽市食品藥品檢測中心，河南 三門峽 472000； 2.河南省食品藥品審評查驗中心，河南 鄭州450018； 3.河南省食品藥品評價中心，河南 鄭州 450018）

藥事

161例注射用環(huán)磷酰胺不良反應／事件報告分析

寧愷佳1，王雯麗2，謝芝麗2，李 奎2，王 麗3

（1.河南省三門峽市食品藥品檢測中心，河南 三門峽 472000； 2.河南省食品藥品審評查驗中心，河南 鄭州450018； 3.河南省食品藥品評價中心，河南 鄭州 450018）

目的探討環(huán)磷酰胺注射劑不良反應／事件（ADR／ADE）發(fā)生的一般規(guī)律和特點，為臨床合理用藥提供參考。方法 回顧性分析2011年1月至2015年12月收集的161例環(huán)磷酰胺注射劑ADR／ADE報告，對國內4個廠家的注射用環(huán)磷酰胺藥品說明書進行對比分析。結果 用藥患者中以45～64歲中老年女性居多（62.74%）；在1 d內發(fā)生的不良反應占32.92%%，另有34.15%的ADR發(fā)生在用藥5 d后；ADR／ADE主要累及胃腸系統(tǒng)（48.55%）和血液系統(tǒng)（27.54%），主要不良反應表現(xiàn)為惡心、嘔吐、骨髓抑制、白細胞減少等。另有心律失常2例次（0.72%）和疑似橫紋肌溶解癥12例次（4.35%）。國產企業(yè)藥品說明書中均無相關風險提示，合資企業(yè)藥品說明書內容更齊全詳細，但也未見提及橫紋肌溶解癥風險提示。結論 臨床應加強對環(huán)磷酰胺注射劑橫紋肌溶解癥和心臟毒性的風險監(jiān)測，避免嚴重不良反應的發(fā)生；藥品生產企業(yè)應加強對本企業(yè)產品的安全性監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測結果及時對產品的藥品說明書進行修訂，特別是相關安全性信息；藥品監(jiān)管部門應加強藥品說明書的管理，加快規(guī)范和完善，以滿足臨床安全用藥需求。

注射用環(huán)磷酰胺；藥品不良反應；用藥安全；藥事管理

環(huán)磷酰胺屬于細胞周期非特異性藥物[1-2]，通過殺傷多種免疫細胞而發(fā)揮抑制免疫的效果，藥效作用緩慢且持久，主要用于多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、急性白血病和骨腫瘤等的治療。環(huán)磷酰胺治療過程中因毒性大、不良反應多、療程長，患者多出現(xiàn)肝功能損害等不良反應，嚴重影響患者的臨床治療質量[3]。2015年3月，日本厚生省（MHLW）和藥品與醫(yī)療器械管理局（PMDA）發(fā)布消息，建議在藥品說明書“不良反應”項的“臨床觀察到的不良反應”增加“橫紋肌溶解癥：有可能發(fā)生橫紋肌溶解癥，表現(xiàn)為肌痛、乏力、肌酸激酶（肌酸磷酸激酶）升高，血和尿肌紅蛋白升高。如觀察到任何異常，應停用該藥并采取恰當?shù)闹委煷胧盵4-5]等內容。基于此，本研究中收集了161例注射用環(huán)磷酰胺藥品不良反應／事件（ADR／ADE）病例報告，以探討其不良反應的一般規(guī)律及特點，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2011年1月1日至2015年12月31日河南省藥品不良反應監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中的161例環(huán)磷酰胺注射劑ADR／ADE病例報告。

1.2 分析方法

采用回顧性研究方法，分別對161例環(huán)磷酰胺注射劑ADR／ADE報告中涉及患者的性別、年齡、原患疾病、發(fā)生時間、用藥情況，以及ADR的臨床表現(xiàn)及轉歸等進行統(tǒng)計和分析。

2 結果

2.1 一般情況

161例ADR／ADE報告中，患者男 31例（19.25%），女 130例（80.75%），男女比例為 1∶10；患者年齡 3～96歲，45～64歲居多，共 101例（62.74%）。詳見表 1。

表1 患者性別與年齡分布

2.2 原患疾病

環(huán)磷酰胺藥品說明書中明確，該產品可用于下列疾病：轉移性和非轉移性的惡性實體瘤、白血病、惡性淋巴瘤、進行性自身免疫性疾病和器官移植時的免疫抑制治療。161例報告中，按藥品說明書規(guī)范使用的有155例，原患疾病主要為轉移和非轉移性的惡性實體瘤，其中女性特有的腫瘤95例，分別為乳腺腫瘤92例，卵巢腫瘤3例；6例報告超適應證使用。詳見表2。

表2 原患疾病分布（n＝161）

2.3 用法用量

161例報告中，靜脈滴注127例（78.89%），靜脈注射34例（21.11%）。藥品說明書中關于用藥劑量分為持續(xù)治療[3 ～6 mg／（kg·d）]、間斷性治療[10 ～15 mg／（kg·d），間隔2～5 d]，大劑量的間斷性治療，大劑量沖擊治療[20～40 mg／（kg·d），間隔 21～28 d]3種形式。但報告中治療形式信息不全，故未能明確單例報告是否按藥品說明書標注的用法用量使用。最大單次用藥劑量為1 200 mg，最小單次用藥劑量為60 mg，均在藥品說明書標注的用藥劑量范圍內。

2.4 發(fā)生時間

161例ADR／ADE報告中，53例發(fā)生在用藥1 d以內，占總數(shù)的32.92%；最快為用藥后10 min發(fā)生，最遲為用藥后60 d。詳見表3。

表3 ADR／ADE發(fā)生時間（n＝161）

2.5 累及系統(tǒng)／器官及臨床表現(xiàn)

161例ADR／ADE報告中，主要累及胃腸系統(tǒng)134例次（48.55% ），血液系統(tǒng) 76 例次（27.54% ）。橫紋肌溶解癥主要表現(xiàn)為肌痛、乏力、肌酸激酶（肌酸磷酸激酶）升高、血和尿肌紅蛋白升高等。161例報告中疑似橫紋肌溶解癥共12例次，占不良反應總例次的4.35%。詳見表 4。

2.6 ADR 轉歸

161例患者經(jīng)停藥處理、觀察或積極治療后，好轉102 例（63.36% ），治愈 48 例（29.81% ），不詳 2 例（1.24% ），未好轉 9 例（5.59% ，其中 5 例表現(xiàn)為脫發(fā)，骨髓抑制、肝功能異常、紅斑性皮疹、惡心各1例）。

2.7 藥品說明書

查詢國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)數(shù)據(jù)庫，國內共有4家企業(yè)生產注射用環(huán)磷酰胺，3家國內企業(yè)（通化茂祥制藥有限公司、江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司、山西普德藥業(yè)有限公司），1家中外合資企業(yè)（海正輝瑞制藥有限公司）。收集4家企業(yè)藥品說明書進行對比分析，對有關安全項目進行比對。因3家國產企業(yè)藥品說明書描述一致，僅通化茂祥有警告項，本研究中選取1家國產企業(yè)（通化茂祥制藥有限公司）和中外合資（海正輝瑞制藥有限公司）企業(yè)藥品說明書進行對比分析。結果表明，海正輝瑞制藥有限公司（中外合資）藥品說明書描述較為詳細，但均未見有致橫紋肌溶解癥的風險提示。合資企業(yè)與國產企業(yè)藥品說明書安全信息對比分析詳見表5。

3 討論

3.1 ADR／ADE與患者個體因素的關系

161份病例報告中，患者男女比例為1∶10，女性明顯多于男性；45歲以上患者118例，占73.30%，提示45歲以上中老年女性構成比較高。原因可能為以下幾方面：惡性腫瘤發(fā)病流行趨勢為40歲以上患者發(fā)病率快速升高[6]；由于中老年患者的各臟器功能進行性衰退，藥物的吸收、分布、代謝和排泄的功能減低，尤其是對化療藥的耐受程度降低，也是老年患者ADR發(fā)生率顯著增加的原因之一[7]；本研究資料中患者所患疾病以轉移或非轉移性實體瘤為主，而乳腺腫瘤、卵巢腫瘤等女性特有的腫瘤患者構成比相對較高，但無任何資料或文獻顯示女性患者使用環(huán)磷酰胺注射劑易引起不良反應。

表4 ADR／ADE累及系統(tǒng)／器官及主要臨床表現(xiàn)（n＝161）

表5 中外合資與國產企業(yè)藥品說明書安全信息對比分析

3.2 ADR ／ADE 發(fā)生時間

ADR ／ADE發(fā)生時間大多在 1 d內（64.75%），表明環(huán)磷酰胺注射劑所致ADR／ADE多在短期內發(fā)生。因此，在應用環(huán)磷酰胺注射劑時，醫(yī)護人員應高度警惕，重點觀察用藥第1天的臨床反應，以便及時處置，避免嚴重ADR發(fā)生。另有34.15%的ADR發(fā)生在用藥的5 d以后，主要以骨髓抑制、肝功能異常、心臟毒性為主。這與劉紅等[6]的報道結果一致。因此，臨床應注意觀察患者延遲發(fā)生的ADR與治療密切相關。對于腫瘤患者尤其應注意復查化療間隔期的血液學、肝腎功能及心功能指標，并根據(jù)指標及時調整患者下1周期的用藥劑量。

3.3 ADR ／ADE 臨床表現(xiàn)

由表4可見，環(huán)磷酰胺注射劑所致ADR／ADE可累及機體多個系統(tǒng)／器官，主要累及胃腸系統(tǒng)損害（48.55% ）和血液系統(tǒng)損害（27.54% ）。主要表現(xiàn)為惡心，嘔吐、骨髓抑制、白細胞減少等，這與文獻[8]報道及藥品說明書上標注的不良反應基本一致。另有心律失常2 例次（0.72% ），疑似橫紋肌溶解癥 12 例次（4.35% ），國產企業(yè)藥品說明書中均無相關風險提示。有多篇研究顯示，環(huán)磷酰胺可引發(fā)心臟毒性反應，未見有橫紋肌溶解癥不良反應的文獻報道[9-11]。

顧穎莉等[8]報道，使用劑量是環(huán)磷酰胺引發(fā)心臟毒性的重要危險因素之一。閆 等[12]報道，環(huán)磷酰胺的心臟毒性多發(fā)生在大劑量使用時。張利然[13]報道，較小劑量環(huán)磷酰胺也可致心律失常，并建議在小劑量應用時，靜脈注射應放慢速度，并嚴密監(jiān)測心臟反應。

3.4 藥品說明書對ADR／ADE的描述

藥品說明書是指導臨床正確合理用藥的重要依據(jù)，通過對比分析國內4家企業(yè)環(huán)磷酰胺注射劑說明書發(fā)現(xiàn)，國內企業(yè)說明書描述基本一致；與合資企業(yè)相比，國內企業(yè)說明書描述過于簡單且不夠全面，不能正確指導臨床合理用藥。主要表現(xiàn)在以下幾方面：1)不良反應。合資企業(yè)描述有心臟毒性、超敏反應致過敏性休克、中毒性表皮剝脫癥等，而國內企業(yè)無相關風險描述。2)藥物相互作用。合資企業(yè)不僅列出與之相互作用的藥物，且詳細說明相互作用的結果和合并用藥的注意事項；國內企業(yè)只列出了與之相互作用的藥物，僅有部分對相互作用的結果進行了簡單說明。3)藥物過量。合資企業(yè)有相關描述，國內企業(yè)缺項。建議國內生產企業(yè)應加強上市前臨床試驗和上市后藥物監(jiān)測等基礎研究；藥品監(jiān)督管理部門加強對這方面的監(jiān)管力度，促進國內企業(yè)藥品說明書進一步規(guī)范完善，使之更具有科學性和臨床用藥指導性，保障臨床用藥安全。

3.5 對策建議

環(huán)磷酰胺是常用的氮芥類抗腫瘤藥物，鑒于其在臨床的廣泛應用及本研究結果，建議如下：1）重視環(huán)磷酰胺注射劑可能引發(fā)的橫紋肌溶解癥，在用藥過程中密切觀察患者的臨床表現(xiàn)，以便明確該藥橫紋肌溶解的風險。2）重視環(huán)磷酰胺注射劑引發(fā)的心臟毒性，因其心臟毒性作用強度與用藥劑量相關[14-15]，建議醫(yī)護人員應用時注意使用劑量，在靜脈注射時放慢速度，并嚴密監(jiān)測心臟反應。3）國內生產企業(yè)應加強上市前臨床試驗和上市后藥物監(jiān)測等基礎研究，并根據(jù)研究結果，結合合資企業(yè)藥品說明書，參考日本MHLW／PMDA修改藥品說明書的建議，及時對本企業(yè)相關藥品說明書進行修訂，特別是在安全項下增加心臟毒性等不良反應的風險提示，以保證用藥安全。

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Analysis of 161 Reports of Adverse Drug Reaction／Event Induced by Cyclcphosphamide for Injection

Ning Kaijia1,Wang Wenli2,Xie Zhili2,Li Kui2,Wang Li3
(1.Sanmenxia Test Centre for Food and Drug,Sanmenxia,Henan,China 472000; 2.Henan Food and Drug Inspection Center,Zhengzhou,Henan,China 450018; 3.Henan Food and Drug Evaluation Center,Zhengzhou,Henan,China 450018)

ObjectiveTo investigate the general pattern and characteristics of adverse drug reaction(ADR)induced by cyclcphosphamide for injection,and to provide references for clinical rational use of the drugs.M ethods Totally 161 cases of ADR ／ADE related to the cyclcphosphamide for injection from January 2011 to December 2015 were analyzed retrospectively.The drug instructions of four domestic pharmaceutical enterprises were compared.Results The majority of the patients were 45-64 years old,middle aged and old female patients(62.74%),the cases occurred within 1 d accounted for 32.92%,and occurred after 5 d accounted for 34.15% .The main ADR ／ADE damages were gastrointestinal system damage(48.55%)and blood system damage(27.54%).The main adverse reactions were nausea,vomiting,myelosuppression,decrease in leukocytes and etc.2 cases of arrhythmia(0.72%)and 12 cases of suspected rhabdomyolysis(4.35%),but there was no warning in the dosmetic instruction,the description of the pharmaceutical instructions of the domestic enterprises was consistent,and the contents of the drug instructions in the joint enterprises were more complete and detailed.Conclusion The monitoring of the clinical risk of rhabdomyolysis and cardiac arrhythmias induced by cyclcphosphamide for injection should be strengthened in clinic to avoid the occurrence of serious ADR.Drug manufacturers should strengthen the safety monitoring of their products,revise the drug instructions in time according to the monitoring results,especially the relevant safety information.Drug supervision and administration departments should strengthen the management of drug instructions,speed up the specification and perfection,in order to meet the needs of clinical safety medication.

cyclcphosphamide for injection;adverse drug reaction;medication safety;pharmaceutical administration

R969.3；R954；R979.1

A

1006－4931(2017)17－0074－04

10.3969 ／j.issn.1006-4931.2017.17.026

寧愷佳，女，大學本科，主管藥師，研究方向為藥械質量監(jiān)測，（電話）0371-65566837（電子信箱）smxnkj＠126.com。

王麗，女，碩士研究生，主管藥師，研究方向為藥械安全性監(jiān)測，（電話）0371-65566837（電子信箱）18638775907＠163.com。

2017－05－30)