制劑新技術提高藥物溶解性和滲透性的研究進展

周凱翔，潘源虎，陶燕飛，陳冬梅，袁宗輝，謝書宇

(華中農(nóng)業(yè)大學國家獸藥殘留基準實驗室(HZAU)/華中農(nóng)業(yè)大學國家獸藥安全評價實驗室/農(nóng)業(yè)部畜禽產(chǎn)品質(zhì)量安全風險評估實驗室,武漢 430070)

制劑新技術提高藥物溶解性和滲透性的研究進展

周凱翔，潘源虎，陶燕飛，陳冬梅，袁宗輝，謝書宇*

(華中農(nóng)業(yè)大學國家獸藥殘留基準實驗室(HZAU)/華中農(nóng)業(yè)大學國家獸藥安全評價實驗室/農(nóng)業(yè)部畜禽產(chǎn)品質(zhì)量安全風險評估實驗室,武漢 430070)

溶解性和滲透性是影響藥物藥動學和藥效學的重要因素，是決定先導化合物能否開發(fā)成藥物的關鍵因素之一，如何提高藥物的溶解性和滲透性成為了新藥開發(fā)和老藥改造的重要內(nèi)容。本文闡述了6種制劑技術改善藥物溶解性和滲透性的原理、各種制劑技術的利弊以及制劑技術在提高藥物溶解性和滲透性方面面臨的挑戰(zhàn)，同時對制劑技術在提高藥物溶解性和滲透性方面的發(fā)展方向和策略進行了展望。

藥物溶解性；滲透性；制劑新技術

Correspondingauthor:XIEShu-yu，E-mail：snxsy1@126.com

Abstract: Solubility and permeability are important factors for influencing the pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs，and they are the key factors that determine the development of lead compounds into drugs．Therefore，how to improve the solubility and permeability of drugs has become an important part of new drug development and transformation of old drugs. In this paper, the recent new preparation techniques for improving drug solubility and permeability are summarized. The principles of various new preparation technologies to improve drug solubility and permeability are introduced. The advantages and disadvantages of various new preparation techniques and the feasibility of their application to the field of veterinary drugs are analyzed. We discussed challenges and problems of improving the solubility and permeability of drugs by new preparation technologies and prospected for the development direction and strategies of new preparation technologies to improve drug solubility and permeability.

Keywords: drug solubility；permeability；new preparation techniques

1 藥物溶解性和滲透性的重要性

藥物在體內(nèi)除血管給藥方式?jīng)]有吸收階段外，通常都要經(jīng)過吸收、分布、代謝和排泄等過程，而藥物在體內(nèi)能否充分的吸收和分布依賴于藥物的溶解性和滲透性。鑒于此，Amidon等[1]于1995年根據(jù)藥物溶解性和滲透性提出生物藥劑分類系統(tǒng)(BCS biophamaceutics classification system)，將藥物分成四類，用于指導新藥的篩選、藥物劑型的選擇和開發(fā)以及仿制藥的生物等效性豁免。例如，高溶解性和高滲透性的BCSⅠ型藥物的吸收較好，可用于制成口服制劑。低溶解性和高滲透性的Ⅱ型藥物的溶出與吸收密切相關，在處方前研究和處方設計時，可通過提高藥物溶解度或增加其有效表面積來提高藥物的溶出速率。高溶解性和低滲透性的Ⅲ型藥物吸收的限速過程是藥物滲透性，可采用前體藥物和制劑技術促進藥物跨膜吸收。因此，藥物是否具有良好的溶解性和滲透性，不僅是決定其能否被充分吸收而發(fā)揮藥效的關鍵因素，也為新藥開發(fā)和老藥改造指明了方向。

1.1 溶解性對藥物藥效的影響 藥物的溶解性是藥物溶解暴露于分散介質(zhì)游離出藥物小分子的能力，藥物分子的溶解是藥物吸收的第一步。口服給藥具有安全、方便、成本低等特點，畜禽生產(chǎn)上常以混飼、混飲等方式給藥?？诜幬锏奈枕毾仍谖改c道中溶解釋放出藥物分子，然后借助其滲透性透過腸膜和血管膜進入到血液，與血漿蛋白結合進入全身循環(huán)，最后到達靶位發(fā)揮藥效。難溶性藥物在胃腸液中溶出度小、溶出速率慢，導致吸收緩慢且不完全，從而影響療效的發(fā)揮。因此，某些藥物盡管在體外顯示出滿意的藥理學效應，但往往因為溶解性影響藥物的吸收而導致其臨床藥效不理想。若通過增加劑量來提高難溶藥物的吸收，發(fā)生不良反應的風險會隨之增加。特別是對于抗菌藥，不良吸收可能使藥物濃度長時期處于亞治療劑量，易誘導細菌耐藥的產(chǎn)生和環(huán)境污染。據(jù)報道，氟苯尼考預混劑在治療畜禽呼吸道疾病時，因其靶部位藥物濃度低于最小抑菌濃度(MIC)，導致細菌的耐藥[2]。難溶的藥物也難以實現(xiàn)劑型的多樣化[3]，某些難溶性藥物可通過有機溶劑作為溶媒制成注射劑或口服溶液，也可以達到較理想的治療效果，但易對機體造成一定的毒副作用(如磺胺酏劑事件)。對于某些藥物，既難溶于水又難溶于有機溶劑，嚴重限制了藥物的臨床使用，只能提高成本通過前藥設計或某些制劑技術來改善它們的性質(zhì)。

1.2 滲透性對藥物藥效的影響 藥物的滲透性是指藥物分子通過主被動轉運與自由擴撒透過生物膜和潛在的生理屏障(如胃腸道粘液層、毛細血管壁、細胞膜、氣血屏障以及血腦屏障等)的能力。根據(jù)BCS分類標準，高滲透性是指藥物在胃腸道穩(wěn)定的前提下，藥物的吸收百分率達到90%以上[4]。也有學者提出當藥物的有效滲透系數(shù)Peff>2×10-6時，則判定該藥物具有高滲透性。藥物滲透性的高低決定著藥物透過生物膜和生理屏障能力的大小。高滲透性有助于藥物通過不同的生理屏障，有助于藥物達到作用位點維持持續(xù)有效的濃度，高效發(fā)揮其藥理學作用，反之，低滲透性的藥物難以在靶位發(fā)揮出理想的藥效。在畜牧業(yè)生產(chǎn)中，胞內(nèi)菌引起的感染(如奶牛乳腺炎、牛結核病、副傷寒等)給畜禽養(yǎng)殖造成了巨大的經(jīng)濟損失。胞內(nèi)菌利用其特殊的生存策略或者毒素作用，透化細胞膜后，因細胞膜的屏障作用，大多數(shù)低滲透性的抗菌藥物無法到達胞內(nèi)感染靶位發(fā)揮有效抗菌作用，這也是胞內(nèi)菌感染之所以反復、難以根治的主要原因之一。

1.3 溶解性和滲透性對新藥開發(fā)和老藥改造的影響 藥物分子的溶解性和滲透性對于新藥的開發(fā)和老藥的改造具有重要的指導作用。在新藥的開發(fā)方面，溶解性和滲透性是預測藥物成藥性的基礎參數(shù)。通過溶解性、滲透性和親脂分配系數(shù)等藥效學性質(zhì)的測定進行藥物開發(fā)早期可能性的論證，進行候選藥物的篩選，降低后期研發(fā)的失敗率，提高藥物開發(fā)的效率和成功率，降低藥物開發(fā)的風險。藥物的溶解性也是劑型選擇的重要依據(jù)，水溶性藥物應優(yōu)先考慮開發(fā)成顆粒劑、溶液劑、泡騰片、沖劑等劑型，難溶性藥物一般可考慮制成混懸劑、注射劑等。在仿制藥的開發(fā)方面，可利用BCS生物分類系統(tǒng)從生物藥劑學的角度制定的生物等效性豁免條件，免除昂貴的在體的生物等效性研究，降低仿制藥的開發(fā)成本。美國FDA在2000年8月頒布了基于BSC的BSCⅠ類藥物免除生物利用度及生物等效性的工業(yè)指導原則。根據(jù)近年的報道，不僅BCSⅠ類藥可以考慮豁免，BCSⅡ類、Ⅲ類亦可以考慮豁免[5]，如BCSⅡ類的布洛芬[6]，BCSⅢ類的吡嗪酰胺[7]等?；谒幬锶芙庑詽B透性的生物藥劑學分類系統(tǒng)也為老藥的改造指明了方向。據(jù)Mustapha等的報道，通過電噴霧技術將BCSⅡ類的非諾貝特制成非諾貝特電噴霧納米球后，非諾貝特的溶解度顯著提高，可達32.51±2.41μg/mL，使非諾貝特的口服生物利用度提高2.5倍[8]。Zhang等通過自微乳化技術將BCSⅣ類的鳶尾黃素酮制成鳶尾黃素酮自微乳化釋藥系統(tǒng)，使鳶尾黃素酮的溶解度、血藥濃度、藥-時曲線下面積(AUC)分別提高5倍、11倍和5倍[9]。當前，針對不同畜禽的BCS獸用口服藥物分類系統(tǒng)也正在逐步開展，以期指導新獸藥和口服仿制獸藥的開發(fā)。

2 制劑新技術提高藥物溶解性和滲透性的研究

2.1 環(huán)糊精包合技術 包合物是指一種藥物分子結構全部或部分包合入另一種物質(zhì)的分子空腔中而形成獨特形式的絡合物[10]。主分子可通過分子空間結構、氫鍵等分子間作用力將藥物分子鑲嵌在內(nèi)部疏水的空洞中，使藥物的理化性質(zhì)被隱藏起來，而表現(xiàn)出主分子外部親水的性質(zhì)。包合物最常用的主分子是環(huán)糊精及其衍生物，而生產(chǎn)環(huán)糊精的工業(yè)原料是淀粉，因此，環(huán)糊精包合技術因其主分子的低毒性、低成本和易獲得性在獸藥領域被廣泛使用。如表1所示，Song等制備的姜黃素-β-環(huán)糊精包合物改善了其藥理學性質(zhì)，顯著提高了姜黃素的口服生物利用度[11]。蘇婷婷等制備的阿德呋啉-β-環(huán)糊精包合物使其溶出速率顯著提高，且穩(wěn)定性良好[12]。LI等用羥丙基-β-環(huán)糊精提高了氟苯尼考的溶解度和吸收[13]。研究表明環(huán)糊精也能提高藥物滲透性[14-16]。例如，王彤等利用β-環(huán)糊精包合物可使龍血竭透皮能力明顯提高[17]。

表1 環(huán)糊精包合技術提高藥物溶解性、滲透性的研究實例Tab 1 Examples of improving solubility and permeability of drugs by inclusion

2.2 納米載藥技術 納米載藥技術是指將藥物溶解、包裹或浸吸于生理相容的天然高分子、固體脂質(zhì)基質(zhì)、凝膠材料等骨架載體中，以形成納米粒徑的載藥小顆粒，常用載體有相嵌段共聚物、聚酯類、聚氰基丙烯酸烷酯類、磷脂、長鏈脂肪酸、三酰甘油酯、蜂蠟和膽固醇等。對于磷脂和天然植物油等脂質(zhì)載體，因其價格低廉，在獸藥領域也極具應用前景，而對于一些合成高分子材料載體，它們在獸藥領域的推廣還面臨著成本和技術的多重考驗。納米載藥系統(tǒng)的優(yōu)異之處是具有控釋和靶向性[18-19]。常見的納米載藥系統(tǒng)包括固體脂質(zhì)納米粒(SLNs)、脂質(zhì)體、聚合物納米、樹狀大分子和囊泡等。將藥物制成納米粒后，體內(nèi)過程依賴于載體的理化特性、粒徑、電位等理化性質(zhì)，對載體材料不同的修飾方式可具有不同組織器官靶向性。并且根據(jù)載體的理化特性的不同，如圖1所示，納米載藥系統(tǒng)可以通過接觸釋放，吸附或者內(nèi)吞作用(吞噬、胞飲、受體介導)等不同的跨膜方式使包載的藥物克服細胞膜的屏障[20]，故該技術主要通過納米顆粒的小尺寸和比表面積效應來改善藥物的溶解性和滲透性。研究報道(表2)，SLNs顯著增強了替米考星、氟苯尼考和恩諾沙星等藥物對細胞的滲透性，從而增加了胞內(nèi)的藥物濃度和藥理學活性[21-22]。Kalhapure等制備的鹽酸萬古霉素-SLNs顯著提高了鹽酸萬古霉素的親脂性，從而能夠增強萬古霉素胞內(nèi)藥物濃度和抗金葡菌的活性[23]。聚合納米也被研究報道可以顯著提高藥物的溶解性和對生物膜屏障的滲透能力。例如，Wu等制備的雷帕霉素膠束使雷帕霉素的溶解性提高了1000倍[24]。據(jù)報道，脂質(zhì)體可以改善丁丙諾啡透過生理屏障的能力，提高了丁丙諾啡在貓全身的分布[25]。脂質(zhì)體也能提高槲皮素、白藜蘆醇對Hela細胞和成纖維細胞膜的滲透性能，從而提高了胞內(nèi)的藥物濃度[26]。

圖1 載藥納米粒的跨膜轉運機制Fig 1 The mechanism of nanocarriers transmembrane transportation

表2 納米載藥技術提高藥物溶解性、滲透性的研究實例Tab 2 Examples of improving solubility and permeability of drugs by nanocarriers

2.3 固體分散體技術 固體分散體是將指藥物高度分散在合適的固體載體材料中所形成的一種固態(tài)物質(zhì)。和納米載藥技術相似，載體材料的成本決定了其能否在畜牧生產(chǎn)中被廣泛應用。固體分散體可將藥物高度分散于親水性的載體材料中，使藥物的溶出表面積增加，從而提高難溶性藥物的溶出速率和溶解性。根據(jù)固體分散體的研究報道(表3)，固體分散體技術可顯著提高妥曲珠利、黃連解毒散復方和氟苯尼考的溶出度和溶解性[27-29]。Wang等制備的齊墩果酸固體分散體溶出速率提高了10～15倍，在體研究表明齊墩果酸固體分散體可以在更短的時間內(nèi)達到更高的血漿濃度，齊墩果酸的吸收明顯得到改善，且分散體的藥時曲線下面積是齊墩果酸的1.5倍[30]。固體分散體技術也可以提高藥物口服生物利用度，據(jù)報道，Hiroki等制備的無定形環(huán)孢菌素A固體分散體口服生物利用度是無定形環(huán)孢菌素A的18倍[31]。

表3 固體分散體技術提高藥物溶解性、滲透性的研究實例Tab 3 Examples of improving solubility and permeability of drugs by solid dispersion

2.4 微(納米)粉化技術 微粉化技術是指通過某些手段在不改變藥物化學性質(zhì)的條件下，將固體藥物粉碎成粒徑細小的微(納米)粒的過程。藥物的溶解度與其比表面積有關。藥物的粒徑減小，可以顯著提高藥物的比表面積，從而增加藥物與介質(zhì)的有效接觸面積來提高藥物的溶解度和溶出速度[32]。且對于傳統(tǒng)的中草(獸)藥，經(jīng)微(納米)粉化處理后，因細胞壁結構被破壞，可以顯著增加中草(獸)藥中有效成分的溶出。據(jù)報道(表4)，白楊素微粉化膠囊的溶出度顯著強于白楊素片劑和白楊素顆?；z囊[33]。金銀花經(jīng)微粉化后，溶出度顯著提高[34]。Fattahi等制備的辛伐他汀納米顆粒，藥物溶出速率明顯改善[35]。Yan等制備的微粉化黃芩苷比黃芩苷溶解度顯著提高[36]。且當藥物粒徑足夠小時(小于100 nm)，藥物表面自由能的增加也會影響藥物的溶解度[37]。納米混懸液與脂質(zhì)體和膠束載藥系統(tǒng)相比，其與組織的粘附性更好，且藥物微(納米)粉的制備主要依靠機械粉碎，在工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)條件下，其經(jīng)濟效益也會比較可觀。

表4 微(納米)粉化技術提高藥物溶解性的研究實例Tab 4 Examples of improving solubility and permeability of drugs by micronization

2.5 藥物共晶技術 藥物共晶是活性藥物成分通過非共價鍵(如氫鍵)和共晶試劑結合在一個晶格中所形成的一種新晶型。它是一種新的藥物固體型態(tài)，共晶技術可以改善藥物的理化性質(zhì)，比如改善溶解度、增加滲透性、提高生物利用度等，是目前藥物研發(fā)的一個新的熱點[38]。總結對藥物共晶技術的研究(表5)，張建軍等將槲皮素和咖啡因制備成的槲皮素-咖啡因共晶，其在50%乙醇水溶液中的溶解度為3.627 mg/mL，為槲皮素溶解度的13.58倍[39]。Kodukula等運用共晶技術，分別制備了難溶藥物西洛他唑與甲醇-己烷和乙醇-甲烷的共晶，并就溶解性和流動性與西洛他唑進行了對比。結果顯示西洛他唑共晶溶解性比西洛他唑高[40]。共晶技術提高了2-芐基-苯并咪唑的溶解度也有報道[41]。

表5 藥物共晶技術提高藥物溶解性的研究實例Tab 5 Examples of improving solubility and permeability of drugs by drug eutectic

2.6 自乳化釋藥系統(tǒng) 自乳化釋藥系統(tǒng)是由油相、非離子表面活性劑和潛溶劑形成的均一透明的溶液。形成的乳化系統(tǒng)不僅可以提高水難溶性藥物的溶解度，還可保護藥物不被酶水解[42]，此外，由于該系統(tǒng)平均液滴尺寸小、形狀變形能力也較強，從而對腸細胞的磷脂雙層顯示出高的滲透性[43]。如表6所示，周樹瑤等制備的姜黃素自微乳釋藥系統(tǒng)能顯著提高姜黃素在大鼠小腸的吸收[44]。Qi等試驗表明匹多莫德自乳化釋藥系統(tǒng)與匹多莫德溶液劑相比吸收顯著提高，其血漿藥物濃度-時間曲線下面積是溶液劑的2.56倍[45]。自乳化釋藥系統(tǒng)提高藥物的溶出度也有報道，李海春等制備的塞來昔布自乳化釋藥系統(tǒng)能顯著提高塞來昔布的體外溶出度[46]。該制劑制備簡單、性質(zhì)穩(wěn)定、劑量準確且服用方便，適合大規(guī)模生產(chǎn)，在獸藥新劑型的開發(fā)與老藥改造方面也是一種非常有前景的技術。

表6 自乳化釋藥系統(tǒng)提高藥物溶解性、滲透性的研究實例Tab 6 Examples of improving solubility and permeability of drugs by selfe-mulsifying drug delivery system

3 制劑技術改善藥物溶解性和滲透性面臨的挑戰(zhàn)

綜上所述，制劑技術在不改變藥物分子基本藥效學性質(zhì)的條件下，可通過改變其藥代動力學性質(zhì)以影響其藥效學性能[47]。盡管不同的制劑新技術在改善藥物的溶解性和滲透性方面具有各自的優(yōu)勢，但不同的制劑技術在改善藥物性質(zhì)方面也面臨藥物性質(zhì)、制劑技術自身、工藝和成本等多方面的束縛和限制。藥物自身的理化性質(zhì)是決定藥物能否利用某種制劑技術的前提條件。例如，藥物分子的原子數(shù)>5；有稠環(huán)的，稠環(huán)數(shù)需小于5；分子量在100～400之間；熔點<250 ℃。符合上述條件之一的藥物才適合用于制備包合物分子。藥物分子只有在熔融的聚合物和脂質(zhì)分子具有較高的飽和溶解度，才能制備成高載藥量的納米載藥顆粒，利用納米載體系統(tǒng)來提高其溶解性或滲透性。對于一些既難溶于極性溶劑又難溶于非極性溶劑的藥物分子，再利用制劑技術改變其溶解度和滲透性面臨的挑戰(zhàn)更大。據(jù)報道，日益發(fā)展的納米化技術可能對這些藥物性質(zhì)的改善具有較好的前景。不同的制劑新技術在改善藥物的理化性質(zhì)和臨床應用方面也面臨自身的缺點和某些條件的束縛。例如，環(huán)糊精內(nèi)部空洞疏水且孔徑較為固定，因空間的制約不可用于大分子藥物的包合，從而改善其溶解性和滲透性。固體脂質(zhì)納米粒對某些藥物的載藥量過低，脂質(zhì)狀態(tài)的復雜性，儲存過程中的晶型和粒徑的變化是影響其臨床開發(fā)的重要瓶頸。聚合物納米的毒性、有機溶劑的殘留，規(guī)模化生產(chǎn)工藝的缺乏等問題也制約其推廣應用。脂質(zhì)體制劑的物理穩(wěn)定性差、載藥量低、存儲滲漏性和體內(nèi)的不可控性是其臨床推廣應用亟待突破的關鍵科學和技術難題[48]。固體分散體也面臨儲存時的晶型轉化和老化等問題，且因其制備往往需要高溫加熱或使用大量有機溶劑，也限制了其工業(yè)化的生產(chǎn)[49]。藥物微粉化時，若采用機械粉碎法，易導致藥物的化學性質(zhì)的改變，且微粉化的藥物顆粒通常傾向于聚集，從而表現(xiàn)出差的流動能力[50]，此外，由于穩(wěn)定性問題和固態(tài)轉化，微粉化制劑在加工和儲存期間常常會出現(xiàn)不穩(wěn)定的形式或無定形雜質(zhì)[51]。納米懸浮技術通常對具有高pH依賴性溶解度的堿性化合物也不能很好地起作用[52]。藥物共晶技術尚處于起步階段，研發(fā)、評價的經(jīng)驗不足，共晶形成物的選擇、大規(guī)模生產(chǎn)等是共晶研究領域的難點，因此也限制了其在獸藥領域的開發(fā)。自乳化釋藥系統(tǒng)存在的因表面活性劑的用量較大而對胃腸產(chǎn)生的刺激性和輔料中的油相易氧化變質(zhì)等問題，是自乳化釋藥系統(tǒng)亟待解決的難題。

4 制劑新技術在改善藥物溶解性和滲透性方面的發(fā)展方向和策略

根據(jù)FDA的報道，已有很多通過制劑新技術改善了溶解性滲透性的藥物被批準上市，例如a-環(huán)糊精包合前列地爾制成的注射用前列地爾(edex?)、布比卡因脂質(zhì)體可注射懸浮液(Exparel)等。誠然，制劑新技術在改善藥物的溶解性和滲透性方面具有成本低、可最大化藥理學性質(zhì)、最小化副作用等獨特的優(yōu)勢。但是，目前每一種制劑新技術在提高獸用藥物的溶解性和滲透性方面還存在許多諸如成本和技術等問題和限制性因素尚待解決和完善。在未來的研究中，制劑新技術在解決藥物溶解性和滲透性的發(fā)展方向和策略可以從下面幾個方向入手：①現(xiàn)有制劑技術的完善和改進，加強載體材料修飾的研究，使藥物在體內(nèi)的過程更符合人類的意愿。②加強對載藥系統(tǒng)探索開發(fā)的力度，力求開發(fā)出更多的藥用載體系統(tǒng)，提高現(xiàn)有載藥系統(tǒng)面臨的安全性、穩(wěn)定性、載藥量低等問題。③多種制劑技術的聯(lián)合，發(fā)揮不同制劑技術的優(yōu)勢，使藥物的溶解性滲透性得到更好提高的同時，載藥量低和毒性等問題也能進一步得到改善。據(jù)報道，Mennini等聯(lián)合環(huán)糊精包合技術和脂質(zhì)體技術，制備CD-奧沙普秦脂質(zhì)體復合物和CD-奧沙普秦可變性脂質(zhì)體復合物，并與沒有加CD的脂質(zhì)體就滲透性進行比較，結果顯示加入CD的復合物透過人造膜的能力顯著增加[52]；Cui等將納米化技術和固體分散體技術聯(lián)用，制備的黃芩素孔碳納米粉末固體分散體的溶出度顯著增加，且藥動學數(shù)據(jù)顯示黃芩素孔碳納米粉末固體分散體的濃度-時間曲線下面積是黃芩素分散體的1.83倍[53]。④更深入的研究細胞轉運機制，有的藥物體外試驗預測其并不具有優(yōu)良的滲透性，但是在體試驗卻證明其進入細胞的能力很強，可見細胞轉運的機制還有很多不為人知的地方。相信隨著科學技術的發(fā)展更多的載體材料會被開發(fā)；更多的載藥系統(tǒng)會被發(fā)現(xiàn)；更多的機體奧秘會被認知；更多的制劑新技術會被運用到提高獸用藥物的溶解性和滲透性的研究當中。定當會解決目前獸用藥物在臨床使用中面臨的挑戰(zhàn)，從而推動我國畜牧行業(yè)健康穩(wěn)定發(fā)展，為實現(xiàn)養(yǎng)殖大國向養(yǎng)殖強國的轉變添油助力。

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(編輯：侯向輝)

ResearchProgressonNewPreparationTechnologiesforImprovingSolubilityandPermeabilityofDrugs

ZHOU Kai-xiang，PAN Yuan-hu，TAO Yan-fei，CHEN Dong-mei，YUAN Zong-hui，XIE Shu-yu*

(NationalReferenceLaboratoryofVeterinaryDrugResidues(HZAU)HuangzhongAgriculturalUniversity，MOAKeyLaboratoryfortheDetectionofVeterinaryDrugResiduesHuangzhongAgriculturalUniversity，MOALaboratoryforRiskAssessmentofQualityandSafetyofLivestockandPoultryProduce，Wuhan430070，China)

10.11751/ISSN.1002-1280.2017.9.12

2017-04-14

A

1002-1280 (2017) 09-0068-09

S859.79

國家重點研發(fā)計劃專項"畜禽重要病原耐藥性檢測與控制技術研究"(2016YFD0501309)

周凱翔，碩士生，從事納米載藥系統(tǒng)研究。

謝書宇。E-mail：snxsy1@126.com