周曉萌 劉亞玲 冉冀娜 王瑩○☆

不伴感覺神經(jīng)受累的肯尼迪病5例臨床特征分析

周曉萌*劉亞玲*冉冀娜*王瑩*○☆

目的分析不伴有感覺異?？夏岬喜〉呐R床特征、血清學檢查、電生理檢查等，以指導臨床診斷降低誤診率。方法收集經(jīng)基因明確診斷的肯尼迪病5例，詳細詢問其病史，進行全面的體格檢查包括詳盡的神經(jīng)系統(tǒng)查體，收集并分析其實驗室檢查指標、電生理檢查特點，及基因測定AR基因1號外顯子CAG重復序列。結果5例患者均無明顯陽性家族史，均為男性，平均起病年齡（39.8±7.2）歲，從發(fā)病到確診平均病程（9.0±5.2）年，3例患者起病部位為雙下肢近端無力，1例患者為口周及頰部"肉跳"感，1例患者為男性乳腺發(fā)育；最顯著的臨床表現(xiàn)為舌肌萎縮、舌肌纖顫、四肢近端肌肉無力；5例患者均無臨床及電生理測定的感覺異常。結論肯尼迪病是一種累及下運動神經(jīng)元的神經(jīng)變性疾病，感覺不受累的患者也應考慮肯尼迪病，確診依賴基因測定。

肯尼迪病 AR突變蛋白 多系統(tǒng)病變

肯尼迪?。↘ennedy disease,KD）又稱脊髓延髓肌萎縮癥 （spinal and bulbar muscular atrophy,SBMA），是一種X連鎖隱性遺傳的下運動神經(jīng)元變性疾病。其臨床表現(xiàn)為緩慢進展的肢體及延髓部肌肉萎縮、無力、肌束震顫[1]，與肌萎縮側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)或運動神經(jīng)元?。╩otor neuron disease,MND）極易混淆，給患者及家庭造成極大的恐懼。因此，對肯尼迪病的正確診斷尤為重要，本文就我科近期經(jīng)基因確診為肯尼迪病5例報吿如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象患者來源于2012～2017年由河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的肯尼迪病5例，5例患者均無陽性家族史。

1.2.1 臨床資料收集 詳細詢問其發(fā)病年齡，首發(fā)癥狀，尤其注重詢問其肌肉無力及肌肉萎縮情況，肌束震顫分布等，詢問其家族史情況，尤其其家族中男性成員的患病情況；詳細詢問生育史及性功能；并進行神經(jīng)系統(tǒng)及全身體格檢查，包括肌肉萎縮分布、四肢肌力、病理征、觀察有無男性乳腺發(fā)育；完善血清學檢查，尤其是肌酸激酶測定，及其他代謝、內(nèi)分泌相關指標測定；收集完整針極肌電圖及運動、感覺神經(jīng)傳導速度測定，觀察患者肌電圖測定相關的急性失神經(jīng)表現(xiàn)及慢性神經(jīng)再生情況，及有無感覺神經(jīng)受累。同時收集患者基因測定結果。

1.2.2 基因測定結果 應用PCR技術測定患者AR基因1號外顯子N端CAG重復序列（圖1）

2 結果

2.1 臨床表現(xiàn)及體格檢查見表1，一般特點：患者均為男性；發(fā)病年齡：25～61 歲，平均（39.8±7.2）歲；確診時發(fā)病時間為 2～28 年，平均（9.0±5.2）年；起病方式：3例雙下肢近端無力，1例口周及頰部“肉跳”，1例為男性乳腺發(fā)育；臨床表現(xiàn)：肌肉無力表現(xiàn)為面部肌肉無力及四肢近端無力，其中5例均為近端肌無力，2例出現(xiàn)中樞性面癱，3例有構音障礙,1例表現(xiàn)為咀嚼肌無力；肌束震顫較廣泛其中4例有面部明顯肌肉肌束震顫，1例全身肌束震顫；肌肉萎縮多累及舌肌、四肢肌肉，其中5例均有明顯舌肌萎縮（圖1），1例左側腓腸肌萎縮、雙手大魚際肌飽滿度減低、雙手第一骨間肌萎縮，1例雙側肩胛肌萎縮；四肢腱反射多減弱或正常其中 4 例腱反射（+），1 例腱反射（++）；病理反射均未引出；感覺系統(tǒng)查體均未見明顯異常；雄激素不敏感表現(xiàn)可見男性乳房發(fā)育、性能力下降、不育，其中4例均有男性乳房發(fā)育（圖2），1例有性功能減低伴不育。

表1 5例肯尼迪病患者臨床特點分析

圖1 患者例5左側舌肌萎縮

圖2 患者例5男性乳腺發(fā)育

2.2 電生理檢查：見表2常規(guī)肌電圖檢查示被檢肌（頸、胸、腰、球段）呈廣泛神經(jīng)源性損害；感覺神經(jīng)傳導速度 （sensory nerve conduction velocity,SCV）檢查均未見明顯異常；運動神經(jīng)傳導速度（motor nerve conduction velocity,MCV）：1 例 正常，2例右正中神經(jīng)、右腓總神經(jīng)復合肌肉動作電位波幅減低，2例腓總神經(jīng)復合肌肉動作電位波幅減低。

表2 5例肯尼迪病患者血清學及電生理檢查特點

圖3 患者例5 AR基因1號外顯子CAG重復序列

2.3 血清學檢查：見表2肌酸激酶檢查為輕中度升高；內(nèi)分泌系統(tǒng)檢查提示存在葡萄糖及脂肪代謝異常，其中1例合并高脂血癥，1例伴有脂肪肝，1例合并2型糖尿病，1例合并高甘油三酯血癥、高尿酸血癥，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。

2.4 基因檢測：AR基因1號外顯子N端CAG重復序列均大于40（圖1）。

3 討論

肯尼迪?。↘ennedy disease KD）由美國醫(yī)生KENNEDY等[2]于1968年首次報告。1999年，LA SPADA等[1]首次證實致病基因位于Xql1-12的雄性激素受體(androgen receptor，AR)基因1號外顯子，因其N端CAG重復序列異常擴增，導致雄激素受體蛋白內(nèi)的poly Q區(qū)域擴增而致病。當CAG擴增數(shù)目達到38~62時會引起肯尼迪病[3]。

肯尼迪病在不同種族間的發(fā)病率不同，國外一項20例肯尼迪病研究稱肯尼迪病發(fā)病率為1/50000男性，僅男性患肯尼迪病，而女性患者即使是突變的純合子也僅表現(xiàn)為亞臨床癥狀[4]，臺灣一項報道稱肯尼迪病發(fā)病率為1/40000男性[5]；發(fā)病年齡較早，多在青中年出現(xiàn)臨床癥狀，病程較長，10年存活率為82%[6-8]。本研究5例患者與既往文獻報告相一致。

肯尼迪病病因?qū)W研究較多主要集中于AR基因CAG序列的異常擴增翻譯后的雄激素受體（AR）蛋白的毒性作用，突變蛋白廣泛存在于人體各器官中，分布于腦干運動神經(jīng)元、脊髓前角細胞[2]，引起支配肌肉的萎縮及無力；該蛋白同時還存在于脊髓背根神經(jīng)節(jié)細胞而出現(xiàn)較輕微的肢體遠端的感覺減退[9]；雄激素受體蛋白亦可表達于骨骼肌細胞，對骨骼肌細胞存在直接毒性作用，出現(xiàn)血清肌酸激酶的升高[10]。本研究5例患者均存在不同程度的肌肉萎縮、肌肉無力、肌酸激酶輕中度上高，例4患者肌酸激酶正常，但均不存在主觀及電生理測定的感覺異常，與既往文獻報道有差異。最新報道稱雄激素受體蛋白在人體腎臟、腎上腺和陰囊皮膚細胞中均有表達，活檢表明陰囊皮膚上皮細胞中AR蛋白的聚集程度與腦干運動神經(jīng)元中聚集程度相吻合，且與CAG重復次數(shù)相關，與運動功能呈負相關，因此提議用檢測陰囊皮膚上皮細胞內(nèi)的多聚谷氨酰胺作為監(jiān)測肯尼迪病病程的生物標記物[11]，這一觀點仍有待于進一步研究證實。

肯尼迪病由于失去正常AR蛋白的功能而出現(xiàn)雄激素不敏感的表現(xiàn)如男性乳房女性化、少精子癥、不育、勃起功能障礙等[6]，由于AR蛋白分布廣泛，因此肯尼迪病患者會出現(xiàn)多個器官受累的表現(xiàn)[12]，累及內(nèi)分泌系統(tǒng)出現(xiàn)脂肪、葡萄糖代謝異常等。本研究4例患者均有雄激素不敏感癥狀；內(nèi)分泌系統(tǒng)檢查提示存在葡萄糖及脂肪代謝異常，其中例4合并2型糖尿病，例1伴有脂肪肝同時合并高甘油三酯血癥、高尿酸血癥，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，例3伴有脂肪肝。

盡管肯尼迪病的臨床特征較多，但是明確首發(fā)癥狀對肯尼迪病的診斷至關重要。首發(fā)癥狀國內(nèi)報道多以肢體無力起病，有以下肢力弱起病，四肢力弱起病，上肢力弱起病[8]；而國外文獻報告首發(fā)癥狀為男性乳房發(fā)育，肌肉疼痛，過早肌肉疲勞感，而肢體無力并不是典型的早期癥狀，如果出現(xiàn)通常為肢體末梢無力，面部肌肉震顫較明顯[7]，國內(nèi)外均有文獻報道姿勢性肢體震顫可能為肯尼迪病臨床癥狀出現(xiàn)前最早的表現(xiàn)。本研究中3例患者首發(fā)癥狀為下肢力弱起病，1例患者以口周無力及面頰部“肉跳”感為首發(fā)癥狀，1例患者追溯首發(fā)癥狀為男性乳腺發(fā)育；3例患者均出現(xiàn)明顯的面部肌束震顫；1例患者出現(xiàn)明顯雙手震顫，本研究中患者起病方式與國內(nèi)研究報道相一致，與國外文獻報道略有差異，可能與種族差異有關。

肯尼迪病的早期診斷有賴于神經(jīng)電生理檢查，魯明等[13]總結的12例肯尼迪病患者肌電圖及神經(jīng)電圖的特點：EMG呈神經(jīng)源性改變，感覺神經(jīng)動作電位波幅降低，感覺神經(jīng)傳導速度減慢;國外34例肯尼迪病患者研究報告50%患者可出現(xiàn)感覺神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)[7]。本研究5例患者常規(guī)肌電圖檢查與既往文獻報告一致，而神經(jīng)電圖測定均無感覺神經(jīng)傳導異常。

肯尼迪病目前無有效的治療方法，而亮丙瑞林、ASC-J9等藥物有望成為治療肯尼迪病的新型藥物[14]，對癥治療對患者預后有一定益處。由于肯尼迪病臨床特征與肌萎縮側索硬化極易混淆，國外一項研究報告2%的肌萎縮側索硬化患者最終確診為肯尼迪病[15]。因兩種疾病不同的病因?qū)W及預后，臨床工作中遇到疑似運動神經(jīng)元病的男性患者應常規(guī)檢查男性乳房發(fā)育情況，詢問雄激素受體不敏感的癥狀，最終明確鑒別有賴于基因檢測，隨著基因檢測技術的推進，肯尼迪病的誤診率也在逐漸降低，對病人及家庭而言均大有裨益。

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Clinical features of Kennedy's disease without sensory nerve involvement:a report of 5 cases.

ZHOU Xiaomeng,LIU Yaling,RAN Jina,WANG Ying.Department of Pathology,the Second Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050000.Tel：0311-66003942.

ObjectiveTo analyze the clinical feature,serum examination,EMG of Kennedy'Disease to reduce misdiagnosis of Kennedy's Disease.MethodsFive casesof Kennedy's disease were confirmed by genetic test.The clinical data was analyzed including clinical features,laboratory findings,EMG characteristics and determination of AR gene exon 1 CAG repeat sequence.ResultsThese cases were male without an obvious positive family history.The average age of onset was 39.8 ±7.2 years old and the average duration from onset to diagnosis was 9 ±5.2 years.Onset symptoms included Lower limbs weakness in 3 cases,facial fasciculationin 1 cases and gynecomastia in 1 case.The most prominent clinical manifestations were tongue muscle atrophy,tongue muscle fibrillation and proximal limb muscle weakness.In addition,these 5 cases did not have clinical manifestation of sensation loss nor EMG evidence of abnormal sensation.ConclusionKennedy's disease is a neurodegenerative disease characterized by lower motor neuron damage.The clinical features of these 5 cases are approximately the same as those reported in previous literatures.Although the patients have been reported to have abnormal sensation,the present study indicates that some patients with Kennedy's disease may not present with abnormal sensation and that the diagnosis of Kennedy's disease depends on the genetic test.

Kennedy'Disease AR mutation protein Multisystem lesion

R744.8

A

2017-03-02）

（責任編輯：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.08.008

* 河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院（石家莊 050000）

○☆通信作者（E-mail：lyldoctor@163.com）