吳萱 李智文 朱紀(jì)婷 陳新元 林艾羽○☆

自身免疫性腦炎14例臨床特點分析☆

吳萱*李智文*朱紀(jì)婷*陳新元△林艾羽*○☆

目的探討自身免疫性腦炎的臨床特點以及不同的腫瘤干預(yù)方法對預(yù)后可能的影響。方法納入自身免疫性腦炎患者14例，分析其臨床癥狀、輔助檢查結(jié)果、合并腫瘤情況、治療方案，并利用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）對其神經(jīng)功能進(jìn)行評價。結(jié)果男女比例為1：1.8，平均發(fā)病年齡38.4±18.3歲，呈急性或亞急性起病，臨床癥狀主要為癲癇、精神異常、記憶力減退及反應(yīng)遲鈍，其中3例患者合并腫瘤。大部分患者均接受了糖皮質(zhì)激素及免疫球蛋白治療，接受免疫治療后，患者的mRS較前改善（P＜0.001）。結(jié)論早期免疫治療對自身免疫性腦炎總體效果良好，但治療總療程目前暫不明確，如發(fā)現(xiàn)合并腫瘤，及時干預(yù)對預(yù)后可能有所幫助。

腦炎 自身免疫 臨床特點 腫瘤 治療學(xué)

自身免疫性腦炎是一類與神經(jīng)元胞膜、突觸蛋白的自身抗體相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病，其典型的臨床表現(xiàn)包括癲癇發(fā)作、精神及智能改變等[1]。近幾年，各種新的自身抗體相繼被發(fā)現(xiàn)，包括抗NMDA受體抗體、抗AMPA受體抗體、抗LGI1受體抗體、抗GABAB受體抗體等，與經(jīng)典副腫瘤綜合 征相 關(guān)抗體 如 抗 Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2抗體等，統(tǒng)稱為自身免疫性腦炎相關(guān)抗體[2]。有文獻(xiàn)報道部分自身免疫性腦炎患者合并腫瘤[1,3-5]。以往，臨床醫(yī)師對自身免疫性腦炎的診斷主要依靠抗體的檢測，在一定程度上限制了早期治療，對于自身抗體陰性的患者也可能存在漏診。2016年2月發(fā)表于Lancet Neurol的自身免疫性腦炎診斷路徑指南為早期診斷提供了依據(jù)[6]。本文回顧性分析了福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2014年4月至2016年11月收治的自身免疫性腦炎患者，對其臨床特點進(jìn)行分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2014年4月至2016年11月福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的自身免疫性腦炎患者，重新評估其診斷依據(jù)，對其進(jìn)行門診或電話隨訪。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者需符合2016年2月發(fā)表于Lancet Neurol的自身免疫性腦炎診斷路徑指南中提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括確診(definite)、擬診(probable)或可能(possible)[6]；②獲得患者或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②失訪或家屬拒絕隨訪者。該研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法詳細(xì)記錄患者的一般資料，包括性別、發(fā)病年齡、臨床癥狀、合并腫瘤情況，以及顱腦磁共振、腦脊液、血清及腦脊液自身抗體、腦電圖等輔助檢查，并利用改良Rankin量表（mRS）對發(fā)病初期及隨訪期的神經(jīng)功能進(jìn)行評價。

2 結(jié)果

2.1 患者概況共14例患者納入研究，其中男5例，女 9 例，男：女為 1：1.8，發(fā)病年齡為 14～61 歲，平均發(fā)病年齡為38.4±18.3歲。其中，10例為確診，3例為擬診，1例為可能自身免疫性腦炎患者。所有患者均表現(xiàn)為急性或亞急性起病，臨床癥狀主要為抽搐10例（71.4%）、精神異常7例（50%）、記憶力減退及反應(yīng)遲鈍5例 （35.7%）、頭痛5例（35.7%）、發(fā)熱 3例（21.4%）。 其中，3例患者合并腫瘤?；颊咭话阗Y料見表1。

2.2 輔助檢查所有患者均完善了顱腦磁共振、腦電圖、腦脊液檢查。其中，10例（71.4%）患者出現(xiàn)顱內(nèi)磁共振異常信號，主要分布于額顳頂葉、基底節(jié)區(qū)，4例患者出現(xiàn)病灶強化（圖1）。除2例（14.3%）患者出現(xiàn)δ刷，其余患者腦電圖均呈非特異性慢波或癲癇樣放電。9例（64.3%）患者出現(xiàn)腦脊液細(xì)胞數(shù)增高，范圍在 13×106/L～48×106/L，均以單核細(xì)胞為主；除3例（21.4%）患者出現(xiàn)腦脊液蛋白升高，余患者腦脊液生化檢查正常。血清及腦脊液自身抗體及血清副腫瘤綜合征相關(guān)抗體結(jié)果見表1。

2.3 治療與預(yù)后13例（92.9%）患者接受了激素治療，其中2例同時接受了免疫球蛋白治療，其余11例僅接受激素治療。對全部患者進(jìn)行了隨診，中位隨訪時間10個月。入院時患者mRS為4.4±1.0分，隨訪終點時mRS為1.5±1.9分。隨訪終點mRS 0～2 分者 10 例(71.4%)，3 分者 1 例(7.1%)，5分者 2例(14.3%)，1例(7.1%)死亡；隨訪過程中，3例出現(xiàn)復(fù)發(fā)。對12例接受免疫治療并存活的患者入院時及隨訪終點時的mRS進(jìn)行配對t檢驗，經(jīng)免疫治療后患者的mRS較治療前下降 （4.5±1.0分 vs.1.6±2.0分）,其差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.001）。3例患者合并腫瘤。患者4合并畸胎瘤，行手術(shù)治療后，病情好轉(zhuǎn)，術(shù)后未再予激素或其他免疫治療，術(shù)后10個月隨訪患者mRS降至0分，未復(fù)發(fā)。患者9在首次發(fā)病時未發(fā)現(xiàn)腫瘤，出院5個月后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，CT發(fā)現(xiàn)肺部病灶伴縱隔內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，淋巴結(jié)穿刺活檢提示轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，予化療后，12個月隨訪患者mRS為2分。患者10合并食管癌，未治療，7個月隨訪患者mRS為5分。

3 討論

近年來，隨著檢測技術(shù)的進(jìn)步，自身免疫性腦炎的診斷率逐漸提高。目前報道的自身免疫性腦炎相關(guān)抗體可概括為兩類[1-2，7]：一類為抗神經(jīng)元表面受體的自身抗體，包括最常見的抗NMDAR抗體，以及抗GABABR抗體、抗AMPAR抗體、抗LGIl抗體等；另一類為抗神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗原的抗體，包括副腫瘤綜合征相關(guān)抗體如抗Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2抗體等。以往，臨床醫(yī)師對自身免疫性腦炎的診斷主要依靠抗體的檢測，在一定程度上限制了早期治療，對于自身抗體陰性的患者也可能存在漏診。2016年2月發(fā)表于Lancet Neurol的自身免疫性腦炎診斷路徑指南為早期診斷提供了依據(jù)，該標(biāo)準(zhǔn)提出自身免疫性腦炎的診斷可分為3 級：包括確診(definite)、擬診(probable)和可能(possible)，確診一般需要抗體檢測為陽性，后兩者不依賴于自身抗體檢測結(jié)果[6]。本研究納入的患者均符合此診斷標(biāo)準(zhǔn)。

自身免疫性腦炎的典型臨床表現(xiàn)包括精神智能改變、癲癇發(fā)作等[5,8-10]。有文獻(xiàn)報道部分自身免疫性腦炎患者合并腫瘤[1,3-5]，報道中抗GABABR腦炎合并小細(xì)胞肺癌的比例甚至高達(dá)50%～80%[1]。本研究中，有3例（21.4%）患者合并腫瘤，其中1例為良性畸胎瘤，1例小細(xì)胞肺癌，1例為食管癌。

目前，針對自身免疫性腦炎的一線治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）和血漿置換，若病情加重或癥狀無緩解，可選擇二線治療包括利普昔單抗與環(huán)磷酰胺；若發(fā)現(xiàn)合并腫瘤，應(yīng)及早切除[11-12]。2017年2月中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會提出的《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[13]也提出了相同的治療意見，同時提到口服激素總療程為6個月左右。本研究中，兩例患者給予了靜脈免疫球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，11例患者單用糖皮質(zhì)激素治療，患者接受免疫治療后 mRS較前有明顯改善（P＜0.001），但大部分患者激素療程并未達(dá)到6個月，部分患者經(jīng)1～3個月的激素治療后，mRS即降至0～2分（患者1、2、4、6、9、11），患者 8 經(jīng) 8 個月激素治療后，mRS 仍為3分。3例合并腫瘤患者，1例手術(shù)切除腫瘤后，病情明顯好轉(zhuǎn)，術(shù)后未再予激素或其他免疫治療，mRS降至0分；1例未治療腫瘤，病情加重，

mRS升至5分；1例復(fù)發(fā)后發(fā)現(xiàn)晚期肺癌，予化療后，mRS降至2分，腫瘤干預(yù)可能有助于降低患者的mRS。

表1 患者一般資料

表2 患者治療情況及mRS評分

圖1 頭顱磁共振A、B、C：患者3顱腦磁共振可見左側(cè)基底節(jié)、左側(cè)腦干異常信號，增強呈輕度強化。D、E、F：患者8顱腦磁共振可見雙側(cè)顳葉、額頂葉異常信號，腦室旁多發(fā)條狀異常強化影垂直于側(cè)腦室。G、H：患者14顱腦磁共振可見雙側(cè)額顳葉異常信號，增強后見斑片樣強化

圖1 患者4腦電圖：背景彌漫性δ波，前頭部可見δ刷

綜上，2016年2月GRAUS等[6]提出的診斷路徑指南為自身免疫性腦炎早期診斷提供了依據(jù)，早期免疫治療總體效果良好，但口服激素或其他免疫治療的總療程目前暫不明確，可能需要根據(jù)患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況或未來發(fā)現(xiàn)新的標(biāo)志物以指導(dǎo)治療方案。如發(fā)現(xiàn)合并腫瘤，及時干預(yù)對預(yù)后可能有所幫助。

[1]LEYPOLDT F,ARMANGUE T,DALMAU J.Autoimmune encephalopathies[J].Ann N Y Acad Sci,2015,1338：94-114.

[2]LANCASTER E,MARTINEZ-HERNANDEZ E,DALMAU J.Encephalitis and antibodies to synaptic and neuronal cell surface proteins[J].Neurology,2011,77(2)：179-89.

[3]QIAO S,ZHANG YX,ZHANG BJ,et al.Clinical,imaging,and follow-up observations of patients with anti-GABAB receptor encephalitis[J].Int J Neurosci,2017,127(5)：379-385.

[4]AYAS Z?,KOTAN D,ARAS YG.Autoimmune neurological syndromes associated limbic encephalitis and paraneoplastic cerebellar degeneration[J].Neurosci Lett,2016,632：187-91.

[5]劉媛媛,曹秉振,唐吉剛,等.抗NMDA受體抗體檢測在抗NMDA受體腦炎診斷中的意義[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2015,41(9)：530-535.

[6]GRAUS F,TITULAER MJ,BALU R,et al.A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis[J].Lancet Neurol,2016,(4)：391-404.

[7]GRAUS F,SAIZ A,DALMAU J.Antibodies and neuronalautoimmune disorders of the CNS[J].J Neurol,2010,257(4)：509-517.

[8]傅玨,周月平,陳早根,等.抗NMDA受體抗體陽性的顳葉腦炎6例臨床分析 [J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2015,41(7)：422-426.

[9]DOGAN ONUGOREN M,DEURETZBACHER D,HAENSCH CA,et al.Limbic encephalitis due to GABAB and AMPA receptor antibodies：a case series [J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2015,86(9)：965-972.

[10]GAO L,LIU A,ZHAN S,et al.Clinical characterization of autoimmune LGI1 antibody limbic encephalitis[J].Epilepsy Behav,2016,56：165-169.

[11]NOSADINI M,MOHAMMAD SS,RAMANATHAN S,et al.Immune therapy in autoimmune encephalitis：a systematic review[J].Expert Rev Neurother,2015,15(12)：1391-419.

[12]KIM TJ,LEE ST,SHIN JW,et al.Clinical manifestations and outcomes of the treatment of patients with GABAB encephalitis[J].J Neuroimmunol,2014,270(1-2)：45-50.

[13]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會.中國自身免疫性腦炎診治專家共識[J].中華神經(jīng)科雜志,2017,50(2)：91-98.

（責(zé)任編輯：李立）

描述統(tǒng)計檢驗結(jié)果需注意的問題

論文描述統(tǒng)計檢驗結(jié)果時，應(yīng)注意以下問題：

1.P值指零假設(shè)成立的前提下，出現(xiàn)目前樣本數(shù)據(jù)對應(yīng)的統(tǒng)計量（如t值、F值、χ2值等）乃至更極端數(shù)值的概率。因此，描述統(tǒng)計檢驗結(jié)果時應(yīng)給出統(tǒng)計量（如t值、F值、χ2值等）和P值。

2.目前統(tǒng)計分析軟件已可以計算精確的P值，文中應(yīng)報告精確的P值。當(dāng)P值過小，統(tǒng)計軟件輸出結(jié)果P值為“0.000”，是因為目前小數(shù)位數(shù)不足以顯示有效數(shù)字，在文中描述結(jié)果應(yīng)寫為“P＜0.001”或“P＜0.01”。

3.當(dāng)P＜0.05時，其統(tǒng)計學(xué)含義為可以拒絕零假設(shè)，因此可以得到“組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（significant difference）”的結(jié)論，而不譯作“有顯著差異”。更不能因為P值較小，如P＜0.01，而稱“差異非常顯著”。

R593.2；R373.3+1

A

2017-04-19）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.08.012

☆國家臨床重點?？平ㄔO(shè)項目經(jīng)費資助（編號：2012-GJCZD）

* 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（福州 350000）

△福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院康復(fù)科

○☆通信作者（Email：15359181549@163.com）