章斌+田涇+金劍

摘 要 本文報告1例多發(fā)性骨髓瘤患者因接受唑來膦酸治療而致下頜骨壞死的情況，通過介紹其發(fā)病過程及臨床表現(xiàn)、唑來膦酸引起頜骨壞死的發(fā)病機(jī)制及發(fā)病特點，警示臨床醫(yī)師對此不良反應(yīng)應(yīng)以預(yù)防為主，且一旦見有相關(guān)癥狀，即須及時診治，以免延誤病情。

關(guān)鍵詞 唑來膦酸 頜骨壞死 多發(fā)性骨髓瘤 藥品不良反應(yīng)

中圖分類號：R977.5； R733.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）19-0003-03

Zoledronic acid-related osteonecrosis of the jaw in a patient with multiple myeloma

ZHANG Bin1*， TIAN Jing2， JIN Jian1

（1. Department of Pharmacy， the 9th Peoples Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200011， China； 2. Department of Pharmacy， Changhai Hospital， Second Military Medical University， Shanghai 200433， China）

ABSTRACT A case of patient with multiple myeloma suffering from osteonecrosis of the jaw （ONJ） caused by zoledronic acid treatment was reported. The pathogenetic process and clinical manifestation and the mechanism and clinical characters of zoledronic acid-related ONJ were discussed by reviewing literature in order to alert clinical physicians to protect this kind of adverse reaction occurring. Once the adverse symptoms occurred， doctors should timely make a diagnosis and give treatment so as not to delay treatment.

KEY WORDS zoledronic acid； osteonecrosis of the jaw； multiple myeloma； adverse drug reaction

雙膦酸鹽類藥物（bisphosphonates， BP）是一類強力的破骨細(xì)胞抑制劑，臨床上用于治療惡性腫瘤相關(guān)的高鈣血癥、多發(fā)性骨髓瘤和實體瘤的溶骨性轉(zhuǎn)移、變形性骨炎（Paget?。┖凸琴|(zhì)疏松癥等。但BP可致部分患者出現(xiàn)BP相關(guān)的頜骨壞死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws， BRONJ），后者由Marx[1]于2003年首次報告后已逐漸引起人們的重視。本文通過病例報告及文獻(xiàn)閱讀，介紹BRONJ的臨床表現(xiàn)、診治方法和預(yù)防措施。

1 病例情況

一男性患者，78歲，因頦下皮膚破潰流膿于2016年2月來上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔科就診。頭顱CT檢查顯示，患者下頜骨內(nèi)有類橢圓形骨質(zhì)破壞區(qū)域，大小約27×16 mm；唇側(cè)及舌側(cè)骨皮質(zhì)均有中斷破壞，且內(nèi)有不規(guī)則片狀死骨形成；鄰近下頜骨髓腔密度不均勻增高，鄰近頦部軟組織腫脹，局部脂肪間隙模糊。全景CT檢查顯示，患者下頜前牙區(qū)骨段有橢圓形骨質(zhì)破壞，累及牙槽骨和下頜全層松質(zhì)骨，并見死骨形成和高亮塊狀異物影。醫(yī)師診斷為“下頜骨骨髓瘤可能；下頜骨骨髓炎”，建議手術(shù)治療，并于2016年3月16日將患者收入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔科病房。

患者在2014年5月自覺下前牙疼痛，2015年3月下前牙脫落。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院取其下前牙區(qū)骨質(zhì)進(jìn)行病理學(xué)檢查，結(jié)果顯示下頜骨及骨髓壞死。此后，患者下頜前部骨段持續(xù)腫脹、不適，口內(nèi)創(chuàng)口愈合不佳、疼痛、流膿，頭顱CT檢查顯示為下頜骨骨質(zhì)破壞。2015年8月，患者口內(nèi)創(chuàng)口流膿，經(jīng)在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院反復(fù)沖洗處理1個月，期間換藥留置鈣維他，但腫痛、流膿癥狀未趨好轉(zhuǎn)且逐漸加重。追問患者既往病史，知其2009年就診于第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院時被診斷為多發(fā)性骨髓瘤，后長期服用沙利度胺治療，其中2013年6月—2014年7月還接受了1月1次經(jīng)靜脈滴注BP唑來膦酸的治療。2016年1月，經(jīng)第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院復(fù)查后認(rèn)為，患者的多發(fā)性骨髓瘤控制尚可。

近來，患者的精神、胃納、二便、夜眠均可，無發(fā)熱，無鼻塞、流涕，無體重迅速減輕史。患者既往有高血壓病史，現(xiàn)血壓130/80 mmHg，控制可?；颊呷朐汉蠼?jīng)完善術(shù)前檢查、明確臨床診斷，原擬對其施行“下頜骨清創(chuàng)術(shù)、下頜部分切除術(shù)和下頜重建鈦板植入術(shù)（備）”。但在向患者說明治療計劃及預(yù)后后，包括下頜骨髓炎可能反復(fù)發(fā)作、需作長期換藥準(zhǔn)備，另因其有多發(fā)性骨髓瘤病史，軟組織創(chuàng)口清創(chuàng)后可能愈合不佳，患者決定暫不接受手術(shù)治療。再告知患者放棄治療可能導(dǎo)致下頜骨髓炎加重、下頜病理性骨折、創(chuàng)口不愈，患者表示理解并簽署了放棄治療同意書，隨后出院。

2 討論

自Marx[1]于2003年首次報告唑來膦酸可致頜骨壞死以來，BRONJ已逐漸受到臨床的關(guān)注。2009年，美國口腔與頜面外科醫(yī)師學(xué)會（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons， AAOMS）對BRONJ作出定義[2]：頜面部出現(xiàn)死骨暴露時間持續(xù)8周以上；有BP治療史；顱面部未接受過放療。若死骨暴露時間短于8周，而其他條件都符合，僅能列為疑似病例。AAOMS的定義也是目前廣為認(rèn)可的BRONJ診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。BRONJ在臨床上可分為5期——風(fēng)險期：接受BP治療的患者無暴露壞死骨和臨床癥狀；0期：沒有暴露壞死骨，但有非特異性癥狀或放射影像學(xué)改變；Ⅰ期：有暴露壞死骨，但無明顯臨床癥狀；Ⅱ期：病變局限在牙槽骨內(nèi)，有死骨暴露并有紅腫、疼痛等臨床癥狀，可伴或不伴口內(nèi)瘺管形成；Ⅲ期：病變超出牙槽骨范圍，有死骨出現(xiàn)并伴疼痛、感染，且至少還有1種下述表現(xiàn)，如病理性骨折、口外瘺道、骨質(zhì)溶解和破壞延伸至下頜骨下緣或上頜竇。本例患者有BP治療史，并表現(xiàn)出下前牙脫落，下頜前部骨段持續(xù)腫脹、不適，口內(nèi)創(chuàng)口愈合不佳、疼痛、流膿，影像學(xué)檢查顯示下頜骨有橢圓形骨質(zhì)破壞、死骨形成，這些均符合BRONJ的臨床表現(xiàn)，且無其他明顯病因可解釋，因此依照AAOMS的定義及分期，診斷為BRONJⅡ期。endprint

BRONJ可能的發(fā)病機(jī)制包括[4]：①BP抑制破骨細(xì)胞功能，從而擾亂了正常的骨更新代謝循環(huán)，使骨組織的重建速度減慢，導(dǎo)致頜骨骨修復(fù)不能正常進(jìn)行，提高了頜骨壞死的可能性；②BP抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞，使骨骼中的血供減少，骨組織重建由于營養(yǎng)不足而減緩，最終導(dǎo)致頜骨缺血性壞死；③感染及炎癥因素對BRONJ的形成和發(fā)展具有促進(jìn)作用；④口腔局部創(chuàng)傷使得微生物侵入骨組織，導(dǎo)致感染和炎癥，誘發(fā)BRONJ；⑤存在相關(guān)致病因素，如RBMS3單核苷酸多態(tài)性中的rs17024608、細(xì)胞色素P450 2C8酶單核苷酸多態(tài)性中的AG型和基質(zhì)金屬蛋白酶-2等。

近年來，隨著BP的廣泛使用，由其引發(fā)的骨壞死及骨髓炎患者日益增多[5-7]。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)特點，BP可分為三代，其中第一代為不含氮的雙膦酸鹽，代表性藥物為依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉；第二代在側(cè)鏈中引入了氨基，代表性藥物為帕米膦酸鈉、阿侖膦酸鈉；第三代在保留側(cè)鏈氨基中氮原子的基礎(chǔ)上進(jìn)一步延長了側(cè)鏈或引入了環(huán)狀結(jié)構(gòu)，代表性藥物為唑來膦酸、伊班膦酸鈉。唑來膦酸抑制腫瘤骨轉(zhuǎn)移和抗骨吸收的作用是前二代BP的100 ～ 850倍，是目前藥理活性最強的BP[8]，臨床上用于治療惡性腫瘤相關(guān)的高鈣血癥、多發(fā)性骨髓瘤和實體瘤的溶骨性轉(zhuǎn)移、變形性骨炎和骨質(zhì)疏松癥等。

BP引發(fā)的BRONJ有以下特點：①BP治療時間與BRONJ的發(fā)生呈正相關(guān)性，其中BP用藥時間>6個月的患者具有更高的潛在危險性[9]；②BP種類與BRONJ的發(fā)生關(guān)系密切，其中唑來膦酸是致BRONJ發(fā)生危險性最高的BP，帕米膦酸鈉次之[10-11]，而伊班膦酸鈉是目前臨床公認(rèn)的最安全的BP[12]；③BRONJ的發(fā)生與腫瘤類型有關(guān)，其中BP治療多發(fā)性骨髓瘤時的BRONJ發(fā)生率最高[11，13]；④由于上、下頜骨的血運狀況及局部狀況不同，上、下頜骨發(fā)生BRONJ的幾率比約為1∶2[14]；⑤BRONJ發(fā)生后，即使停用BP也不能使之逆轉(zhuǎn)[12]。

BRONJ的實質(zhì)是頜骨骨質(zhì)進(jìn)展性的破壞和壞死[15]。本例患者為老年男性，在其出現(xiàn)下頜骨壞死前有下前牙疼痛癥狀（發(fā)生于2014年5月，即開始使用唑來膦酸治療后的第11個月），之后下前牙脫落，下頜前部骨段持續(xù)腫脹、不適，口內(nèi)創(chuàng)口愈合不佳、疼痛、流膿，經(jīng)在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院反復(fù)沖洗處理，期間換藥留置鈣維他，但腫痛、流膿癥狀未趨好轉(zhuǎn)且逐漸加重，故上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔科考慮外科手術(shù)干預(yù)，以減輕感染和疼痛。術(shù)中須充分清創(chuàng)并切除部分下頜骨，去盡壞死組織。由于患者頦部僅留骨皮質(zhì)，術(shù)中可能發(fā)生病理性骨折，因此需備重建鈦板。本例患者的情況提示，臨床醫(yī)師在長期使用BP治療多發(fā)性骨髓瘤患者時應(yīng)注意其口腔病變（不能用牙源性因素解釋的牙痛、不能用牙周疾病解釋的牙脫落等），尤其是注意同時使用沙利度胺和唑來膦酸治療會加重唑來膦酸誘發(fā)的早期BRONJ[16]。早期BRONJ可僅表現(xiàn)為牙痛而無骨面裸露等癥狀，口腔科醫(yī)師在接診惡性腫瘤患者拔牙時應(yīng)仔細(xì)詢問其是否使用過BP，對有BP用藥史的患者拔牙應(yīng)謹(jǐn)慎，并向患者說明拔牙后有創(chuàng)面不愈合、出現(xiàn)頜骨骨髓炎的可能。若見患者出現(xiàn)口腔病變，如不能解釋的牙痛、牙脫落等相應(yīng)癥狀，腫瘤科醫(yī)師應(yīng)及時聯(lián)合口腔科、影像科和病理科等醫(yī)師進(jìn)行會診，以免延誤病情。

目前尚無有效的BRONJ治療方法，也缺乏公認(rèn)的BRONJ的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，因此對BRONJ應(yīng)重在預(yù)防，在使用BP治療前對患者進(jìn)行詳細(xì)的口腔檢查、治療口腔疾病并減少相關(guān)刺激因素，以降低BRONJ發(fā)生的危險性。同時，應(yīng)慎重選用BP，其中使用唑來膦酸治療的時間最好控制在6個月以內(nèi)，如需繼續(xù)使用則宜改用伊班膦酸鈉。在使用BP治療期間，還應(yīng)避免有創(chuàng)的口腔科操作，在進(jìn)行不可避免的口腔疾病治療前預(yù)防性地使用抗生素，并定期檢測骨更新標(biāo)志物血清C-末端肽水平，以評估骨代謝狀況和BRONJ發(fā)生的危險性[4]。若見患者出現(xiàn)BRONJ，則應(yīng)先采用保守療法，如口腔局部護(hù)理、合理使用抗生素治療等?？咕谝嚎蛇x用抗生素或氯己定溶液[17]；抗生素治療首選阿莫西林或多西環(huán)素，西他沙星也具有良好的口腔感染控制效果。保守療法失敗后，可考慮施行壞死骨去除術(shù)。

參考文獻(xiàn)

[1] Marx RE. Pamidronate （Aredia） and zoledronate （Zometa） induced avascular necrosis of the jaws： a growing epidemic[J]. J Oral Maxillofac Surg， 2003， 61（9）： 1115-1117.

[2] Ruggiero SL， Dodson TB， Assael LA， et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws —2009 update [J]. J Oral Maxillofac Surg， 2009， 67（5 Suppl）： 2-12.

[3] Bonacina R， Mariani U， Villa F， et al. Preventive strategies and clinical implications for bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw： a review of 282 patients [J/OL]. J Can Dent Assoc， 2011， 77： b147 [2016-08-25]. http：//www. jcda.ca/sites/default/files/b147/b147.pdf.

[4] 馮馭馳， 趙燕. 雙膦酸鹽類藥物相關(guān)頜骨壞死發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展[J]. 中國骨質(zhì)疏松雜志， 2014， 20（8）： 998-1002.endprint

[5] 許振起， 龍麗， 楊楠， 等. 雙膦酸鹽性頜骨壞死8例臨床分析[J]. 山東醫(yī)藥， 2016， 56（2）： 72-73.

[6] Ficarra G， Beninati F. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws： an update on clinical， pathological and management aspects [J]. Head Neck Pathol， 2007， 1（2）： 132-140.

[7] 肖鳴， 夏德林. 雙膦酸鹽與頜骨壞死相關(guān)關(guān)系研究進(jìn)展[J]. 重慶醫(yī)學(xué)， 2013， 42（11）： 1302-1305.

[8] 王增， 盧紅陽， 翁琳. 唑來膦酸抗腫瘤作用的臨床研究進(jìn)展[J]. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)， 2011， 16（8）： 945-950.

[9] Carter G， Goss AN， Doecke C. Bisphosphonates and avascular necrosis of the jaw： a possible association [J]. Med J Aust， 2005， 182（8）： 413-415.

[10] Dimopoulos MA，Kastritis E，Anagnostopoulos A，et al. Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates： evidence of increased risk after treatment with zoledronic acid [J]. Haematologica， 2006， 91（7）： 968-971.

[11] Marx RE， Sawatari Y， Fortin M， et al. Bisphosphonateinduced exposed bone （osteonecrosis/osteopetrosis） of the jaws： risk factors， recognition， prevention and treatment [J]. J Oral Maxillofac Surg， 2005， 63（11）： 1567-1575.

[12] 房桂珍， 李為民. 雙膦酸鹽類藥物引起的下頜骨壞死[J].中國腫瘤臨床， 2007， 34（18）： 1069-1071.

[13] Bamias A， Kastritis E， Bamia C， et al. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates： incidence and risk factors [J]. J Clin Oncol， 2005， 23（34）： 8580-8587.

[14] Alm？？an HA， B？ciu？ M， Rotaru H， et al. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates. Discussion over 52 cases [J]. Rom J Morphol Embryol， 2011， 52（4）： 1233-1241.

[15] Ruggiero SL. Diagnosis and staging of medication-related osteonecrosis of the jaw [J]. Oral Maxillofac Surg Clin North Am， 2015， 27（4）： 479-487.

[16] 宋志強， 董偉， 陰露佳， 等. 沙利度胺對雙膦酸鹽相關(guān)頜骨壞死的影響[J]. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報， 2015， 35（8）： 1084-1089.

[17] 趙婷婷， 鐘貞， 肖永芳. 雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死的研究進(jìn)展[J]. 臨床耳鼻喉頭頸外科雜志， 2016， 30（7）： 589-592.endprint