趙振中 謝中華 汪鐵軍 鄭元秀 黃芳芳

急性胰腺炎患者血清SOCS- 3水平的變化及其臨床意義

趙振中 謝中華 汪鐵軍 鄭元秀 黃芳芳

目的觀察急性胰腺炎(AP)患者血清SOCS-3的變化，探討其臨床意義。方法選擇2015年2月至2016年12月杭州余杭區(qū)第二人民醫(yī)院收治的AP患者75例，根據病情嚴重程度分為輕度AP(MAP)40例，中、重度AP(MSAP+SAP)35例。采用酶聯免疫吸附試驗法(ELISA)檢測患者入院第1、3、5、7天血清SOCS-3、IL-6及TNF-α水平，選擇年齡、性別等相匹配的同期30名健康體檢者作為對照組。結果AP患者入院后第1天組血清SOCS-3、IL-6、TNF-α水平均較對照組明顯升高(P<0.01或<0.05)。隨著發(fā)病時間延長，AP患者血清SOCS-3、IL-6、TNF-α水平均逐漸升高，至第5天達峰值，第7天開始下降，但仍高于入院第1天。MSAP+SAP組患者血清SOCS-3、IL-6、TNF-α水平均較MAP組顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(F=112.80，P=0.001；F=170.21，P=0.000；F=112.82，P=0.000)，兩組不同時間點的差異亦均有統(tǒng)計學意義(F=258.38，P=0.000；F=4.82，P=0.000；F=5.52，P=0.001)。此外，AP患者血清SOCS-3水平與IL-6、TNF-α水平均呈顯著正相關(r值分別為0.785、0.828，P值均<0.01)。結論SOCS-3參與AP患者早期過度的炎癥反應，并呈現動態(tài)變化。對SOCS-3和IL-6、TNF-α的監(jiān)測可能有助于AP的臨床分型和預后判斷。

胰腺炎； SOCS-3； 白細胞介素-6； 腫瘤壞死因子α

急性胰腺炎(AP)起病急、變化快，如早期病情未及時控制，可導致全身炎癥反應，出現多器官功能衰竭(MODS)。越來越多的研究[1-3]表明，AP早期即存在多種細胞因子介導的炎癥反應，加重胰腺及其他器官損傷，是引發(fā)MODS的重要病因。因此，如能在AP早期抑制過度活化的細胞因子，減輕炎癥反應，阻斷病情進展，則可明顯改善AP患者的預后。細胞因子信號轉導抑制因子-3(suppressor of cytokine signaling-3, SOCS-3)是炎癥負性調節(jié)因子，它參與AP早期胰腺損傷及炎癥反應過程，在胰腺局部及全身炎癥反應的調節(jié)中起重要作用[4-5]，但其在AP臨床研究中的作用鮮有報道。因此，本研究觀察AP患者血清SOCS-3的變化，為AP的防治提供新途徑和新靶點。

資料與方法

一、一般資料

選擇2015年2月至2016年12月杭州市余杭區(qū)第二人民醫(yī)院收治的AP患者78例，其中男性43例，女性35例，年齡25～79歲，平均(52±9)歲。入組標準：(1)符合2013年中華醫(yī)學會消化病學分會胰腺疾病學組制定的《中國急性胰腺炎診治指南》的診斷標準[6]；(2)發(fā)病時間在24 h以內；(3)既往無糖尿病、嚴重肝腎功能不全、慢性胰腺炎及腫瘤者；(4)近期未出現嚴重感染，未接受抗炎、抑制胰酶分泌等基礎治療。因1例轉至外院，2例病情加重死亡，最終75例患者納入本研究。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核批準(批準文號201502001)，所有患者或家屬簽署知情同意書。

入組患者根據《中國急性胰腺炎診治指南》進一步分為輕型AP(MAP) 40例，中度重癥AP (MSAP)30例和重癥AP(SAP)5例。其中膽源性AP 41例，酒精性AP 23例，代謝性AP 6例，藥物性AP 1例，ERCP術后AP 1例，不明原因性AP 3例。選取同期本院健康體檢者30名作為對照組，其中男性21名，女性19名，年齡20～80歲，平均(49±9)歲，均無急、慢性胰腺炎病史。兩組研究對象的年齡及性別構成比的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。

二、血清SOCS-3、IL-6、TNF-α水平檢測

患者于入院第1、3、5、7天空腹抽取靜脈血，分離取血清，置-70℃冰箱保存。血清SOCS-3、IL-6、TNF-α水平均采用酶聯免疫吸附試驗法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測定。SOCS-3試劑盒由武漢華美生物工程有限公司提供(CSB-EL022392BO)，IL-6試劑盒由上海吉泰依科賽生物科技有限公司提供(EH004)，TNF-α試劑盒由上海拜沃生物科技有限公司提供(50R-E1123H)。

三、統(tǒng)計學處理

結 果

一、入院第1天AP組與對照組血清SOCS-3、IL-6、TNF-α水平

入院第1天AP組血清SOCS-3、IL-6、TNF-α含量分別為(321.42±70.11)μg/L、(43.68±7.33)ng/L、(21.49±8.30)ng/L，對照組分別為(178.77±51.47)μg/L、(19.45±5.32)ng/L、(12.26±5.72)ng/L，AP 組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(t值分別為4.49、7.22、1.96，P值分別為0.009、0.006、0.039)。

二、入院后MAP組、MSAP+SAP組患者血清SOCS-3、IL-6、TNF-α水平變化

MAP組、MSAP+SAP組患者入院第3天血清SOCA 3、IL-6、TNF-α水平均較入院第1天升高，第5天達峰值，第7天下降，但仍高于入院第1天。MSAP+SAP組患者血清SOCS-3、IL-6、TNF-α水平均較MAP組顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(F=112.80，P=0.001；F=170.21，P=0.000；F=112.82，P=0.000)，兩組不同時間點的差異亦均有統(tǒng)計學意義(F=258.38，P=0.000；F=4.82，P=0.000；F=5.52，P=0.001；表1)。

表1 MAP組、MSAP+SAP組患者各時間點血清SOCS-3 、IL-6、TNF-α水平比較

注：與MAP組比較，aP<0.01；與同組前一時間點比較，bP<0.05；與同組入院第1天比較，cP<0.05

三、AP患者血清SOCS-3、IL-6、TNF-α水平的相關性

AP患者血清SOCS-3水平與IL-6、TNF-α水平均呈顯著正相關(r值分別為0.785、0.828，P值均<0.01)。

討 論

盡管目前AP的具體發(fā)病機制仍未被完全闡明，但近年來IL-6、TNF-α等促炎因子和IL-10、瘦素等抗炎因子失衡理論已受到越來越多的關注[7]。大量研究[1-3]表明，無論是MAP還是SAP，早期即存在多種細胞因子介導的炎癥反應，特別是SAP，其早期強烈的過度炎癥反應是其兩個死亡高峰之一。Petrov[8]指出，AP患者的預后很大程度上取決于對早期炎癥的處理，處理恰當則預后良好。因此，對AP早期炎癥中信號轉導通路的關鍵因子進行調控，遏制其觸發(fā)炎癥遞質的“瀑布樣級聯反應”，達到抑制AP病情進展已成為治療AP的新途徑[9]。

SOCS-3是SOCS家族的重要成員，是JAK/STAT信號轉導通路的主要負性抑制因子，又被稱為“細胞的分子剎車”。炎癥細胞因子信號在傳入的同時可通過JAK/STAT信號通路誘導SOCS基因表達，其產物又可特異性地反向抑制炎癥細胞因子誘導的JAK/STAT信號轉導通路，構成一負反饋調節(jié)環(huán)路，從而使機體處于動態(tài)平衡狀態(tài)[10]。正常情況下細胞SOCS-3水平低下，甚至很難檢測到，而炎癥反應過程中活化的炎癥因子可誘導SOCS-3迅速合成，表達水平明顯升高，發(fā)揮對包括IL-6、TNF-α在內的多種炎癥細胞因子的反饋調節(jié)作用。IL-6、TNF-α均是重要的促炎因子，IL-6可與TNF-α協(xié)同作用促進AP發(fā)生發(fā)展，可作為AP嚴重程度的監(jiān)測指標[11]。TNF-α由活化的單核細胞產生，可增加血管通透性，導致微循環(huán)障礙，在AP從輕型向重型發(fā)展的過程中起核心作用[12]。

目前，國內外已有大量基礎研究[13-14]發(fā)現，SOCS-3通過調節(jié)胰腺腺泡細胞表達的細胞因子參與AP早期胰腺損傷及炎癥反應，而抑制其活性后各促炎因子表達均明顯降低，AP炎癥反應減輕。本研究結果顯示，AP初期患者血清SOCS-3水平較對照組明顯升高，同時其血清IL-6、TNF-α水平也較對照組明顯升高，且血清SOCS-3與IL-6、TNF-α均呈正相關，提示AP患者在早期已存在過度炎癥反應。隨著發(fā)病時間的延長，AP患者血清SOCS-3、IL-6、TNF-α水平均呈同步升高趨勢，至發(fā)病第5天達峰值，約在第7天開始下降，但仍較入院時明顯升高，這些規(guī)律性動態(tài)變化提示SOCS-3在AP炎癥反應過程中扮演了重要角色。推測可能的原因是AP發(fā)生早期JAK/STAT信號通路被激活，IL-6與TNF-α大量表達釋放，再通過JAK/STAT信號通路誘導SOCS-3表達，而SOCS-3又通過該通路反向抑制IL-6與TNF-α的表達，其水平下降。此外，本研究結果還顯示，MSAP及SAP患者血清SOCS-3與IL-6、TNF-α水平在各時間點均較MAP組明顯升高，提示SOCS-3與AP的病情嚴重程度有密切關系。

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(本文編輯：呂芳萍)

DynamicalchangesandsignificanceofserumSOCS-3inpatientswithacutepancreatitis

ZhaoZhenzhong,XieZhonghua,WangTiejun,ZhengYuanxiu,HuangFangfang.

DepartmentofMedicine,YuhangDistrictSecondPeople′sHospitalofHangzhouCityinZhejiangProvince,Hangzhou311121,China

Correspondingauthor:HuangFangfang,Email:zjz2008001@sina.com

ObjectiveTo investigate the dynamical changes of serum SOCS-3 in patients with acute pancreatitis (AP) and discuss the potential clinical significance.MethodsSeventy-five patients with AP admitted in Yuhang District Second People′s Hospital of Hangzhou City from February 2015 to December 2016 were selected, who were divided into 2 groups according to disease severity: 40 cases in mild AP (MAP) group and 35 cases in moderate and severe AP (MSAP+SAP) group. The levels of serum SOCS-3, IL-6 and TNF-α were determined by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA)on the 1, 3, 5 and 7 day after admission. Thirty healthy people who were age and gender matched were included in the normal control group.ResultsThe levels of serum SOCS-3, IL-6 and TNF-α in AP patients on the 1 day after admission were significantly increased than that in the control group (P<0.01 orP<0.05), which were gradually increased with the time, peaked on the 5 day and then started to decrease on 7 day after admission which was still higher than that on the 1 day after admission. The levels of serum SOCS-3, IL-6 and TNF-α in MSAP+SAP group were significantly higher than that in MAP group (P<0.01), and there were significant differences (F=112.80，P=0.001；F=170.21，P=0.000；F=112.82，P=0.000). Significant differences were also found among different time points between two groups (F=258.38，P=0.000；F=4.82，P=0.000；F=5.52，P=0.001). Additionally, the significantly positive correlations of SOCS-3 with IL-6 and TNF-α were found (r=0.785,r=0.828，bothP<0.01).ConclusionsSOCS-3 may participate in early excessive inflammatory reactions in AP. Dynamic detection of SOCS-3 may be helpful for AP clinical classification and prognosis evaluation.

Pancreatitis; SOCS-3; Interleukin-6; Tumor necrosis factor-alpha

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.05.002

311121 杭州，杭州市余杭區(qū)第二人民醫(yī)院內二科

黃芳芳，Email: zjz2008001@sina.com

2017-03-24)