金 晶，馮祎中，楊 洲，馮 燕，陳彩珍，盧 健

(1.華東師范大學(xué) 體育與健康學(xué)院，上海 200241；2.浙江農(nóng)林大學(xué) 體育軍訓(xùn)部,浙江 臨安 311300)

·運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)·

衰老和運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)變化對(duì)骨骼肌重塑的研究進(jìn)展

金 晶1、2，馮祎中2，楊 洲1，馮 燕1，陳彩珍1，盧 健1

(1.華東師范大學(xué) 體育與健康學(xué)院，上海 200241；2.浙江農(nóng)林大學(xué) 體育軍訓(xùn)部,浙江 臨安 311300)

我國“人口老齡化”問題日漸突出，衰老導(dǎo)致骨骼肌衰減綜合征的發(fā)生嚴(yán)重影響老年人自理生活能力。骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞是骨骼肌干細(xì)胞，對(duì)肌肉修復(fù)和骨骼肌重塑過程起到重要作用。骨骼肌細(xì)胞外基質(zhì)為衛(wèi)星細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)支撐和信號(hào)傳遞，衰老誘導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)的惡性變化直接影響衛(wèi)星細(xì)胞的激活、增殖、分化等骨骼肌重塑功能的正常發(fā)揮。通過文獻(xiàn)綜述的形式，總結(jié)細(xì)胞外基質(zhì)概況、細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)骨骼肌重塑調(diào)控、衰老對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的影響、運(yùn)動(dòng)對(duì)衰老誘導(dǎo)的惡性方向逆轉(zhuǎn)等方面，為延緩骨骼肌衰減尋找新的治療靶點(diǎn)，以期實(shí)現(xiàn)“健康老年化”戰(zhàn)略。

衰老；抗阻訓(xùn)練；細(xì)胞外基質(zhì)；衛(wèi)星細(xì)胞；骨骼肌衰減綜合征；骨骼肌重塑

0 前 言

至2050年，我國將面臨較長時(shí)期的經(jīng)濟(jì)、社會(huì)難題——“人口老齡化”問題。衰老導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量持續(xù)減少和骨骼肌重塑能力的下降，即骨骼肌衰減綜合征(Sarcopenia)的出現(xiàn)嚴(yán)重影響老年人自理生活能力，因而實(shí)現(xiàn)“健康老年化”戰(zhàn)略的重要突破口是如何有效延緩骨骼肌衰減的發(fā)生發(fā)展[1]。

骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞(Muscle Satellite Cell，MuSCs)是一種具有自我更新能力和特異性分化能力的專能干細(xì)胞，亦稱之為骨骼肌干細(xì)胞(Muscle Stem Cell)，對(duì)于骨骼肌損傷(Injury/damage)后的修復(fù)和骨骼肌重塑，預(yù)防骨骼肌衰減癥等生理和病理過程有重要應(yīng)用價(jià)值[2,3]。衛(wèi)星細(xì)胞包裹在微環(huán)境niche中，其成分的變化直接影響衛(wèi)星細(xì)胞的激活、增殖、分化和融合等功能，所以骨骼肌重塑與niche息息相關(guān)[4,5]。盡管衰老小鼠骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生鈍化激活的作用，但將衰老鼠的衛(wèi)星細(xì)胞移植進(jìn)入年輕鼠的niche中，無論是離體實(shí)驗(yàn)還是活體實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)外界環(huán)境對(duì)細(xì)胞狀態(tài)有重要影響，引起衰老與對(duì)照組小鼠衛(wèi)星細(xì)胞激活所發(fā)生的骨骼肌重塑能力的不同，是由于衰老導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生改變而造成的[6]。

衰老促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)、生化、組織成分和功能等發(fā)生不利變化[7]。衰老是如何引起細(xì)胞外基質(zhì)惡化的具體機(jī)制還不清楚。本文擬通過衰老所造成細(xì)胞外基質(zhì)的變化、衛(wèi)星細(xì)胞的改變和運(yùn)動(dòng)干預(yù)改善衰老細(xì)胞外基質(zhì)的現(xiàn)狀等方面進(jìn)行綜述，以期為延緩骨骼肌發(fā)生發(fā)展提供新的靶點(diǎn)和方向。

1 細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)概況

細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix，ECM)是由動(dòng)物細(xì)胞合成并分泌到胞外的由細(xì)胞表面和細(xì)胞之間的多糖、蛋白質(zhì)或蛋白聚糖等物質(zhì)所構(gòu)成。這些物質(zhì)不屬于任何細(xì)胞，但可為細(xì)胞生存提供重要的結(jié)構(gòu)支架和組織連接，并通過信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)影響細(xì)胞的形態(tài)、增殖、分化、遷移、代謝等功能[8]。骨骼肌ECM根據(jù)物理位置可以分為三個(gè)相互作用的薄層：肌外膜、肌束膜和肌內(nèi)膜，它們主要是由膠原蛋白結(jié)構(gòu)構(gòu)成的，通過分子間的相互作用，聚集大量的其他結(jié)締組織蛋白如彈性纖維、蛋白聚糖和其他細(xì)胞[7]。

根據(jù)結(jié)構(gòu)與功能的不同，ECM分為兩大類：細(xì)胞間隙的疏松結(jié)締組織和基底膜的薄片狀組織。前者形成疏松的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，作用是連接間充質(zhì)細(xì)胞或成纖維細(xì)胞，由形成纖維的膠原蛋白(Collagens)如I、II、III、V、XI型膠原蛋白和非膠原蛋白的糖蛋白如細(xì)胞粘合素(Tenascin)、纖維連接蛋白(Fibronectin)、玻璃體結(jié)合蛋白(Vitronectin)、等蛋白多糖(Proteoglycans)組成，各種組分協(xié)同使基質(zhì)具有一定的彈性和抗拉強(qiáng)度，同時(shí)還調(diào)節(jié)其他基質(zhì)分子、生長因子和細(xì)胞因子的相互作用。后者基底膜是一層連接緊密的糖蛋白網(wǎng)絡(luò)，其成分主要是IV型膠原蛋白形成的支架結(jié)構(gòu)，通過乙酰肝素蛋白多糖(Heparan sulfate proteoglycan)、基底膜聚糖(Perlecan)、巢蛋白(Nidogens)等與層粘連蛋白(Laminins)相互連接，將組織細(xì)胞隔開[9]。

肌衛(wèi)星細(xì)胞是未分化、單能性肌肉干細(xì)胞依附于基底膜與肌纖維膜之間的空隙中。ECM表面肌纖維由膠原蛋白、層粘連蛋白、纖連蛋白和葡糖氨基葡聚糖(Glycosaminoglycans，GAGs)，短的多糖鏈結(jié)合于蛋白中心形成蛋白聚糖組成?；|(zhì)的基膜(Basement membrane，BM)有兩層結(jié)構(gòu)分為：基底膜(Basalt lamina，BL)和網(wǎng)狀膜(Reticular lamina)，各成分之間的具體交聯(lián)關(guān)系如圖1所示[4]。

圖1 衛(wèi)星細(xì)胞niche的示意圖[31]

2 骨骼肌重塑過程及其骨骼肌ECM調(diào)控

骨骼肌重塑是一個(gè)復(fù)雜的過程，包括肌纖維、肌衛(wèi)星細(xì)胞和各種其他鄰近細(xì)胞的參與，可以分為靜息、激活、增殖、自我更新、分化和融合等階段構(gòu)成。骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞內(nèi)部與外部通過niche(微環(huán)境)實(shí)現(xiàn)各種信號(hào)分子進(jìn)行交流[3,10]。

2.1衛(wèi)星細(xì)胞的開關(guān)調(diào)節(jié)：靜息與激活

通常情況下，衛(wèi)星細(xì)胞是沉默的，機(jī)體受到外界的刺激(包括低氧條件、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、肌肉損傷、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練及衰老等)后，引起肌衛(wèi)星細(xì)胞重編程進(jìn)而激活肌衛(wèi)星細(xì)胞導(dǎo)致其增殖、分化和自我更新的發(fā)生[11]。成熟骨骼肌中，衛(wèi)星細(xì)胞處于一個(gè)長期休眠的狀態(tài)，稱為靜息狀態(tài)或者可逆的G0期，正常生理狀態(tài)下衛(wèi)星細(xì)胞始終保持靜息的狀態(tài)，維護(hù)細(xì)胞池?cái)?shù)量，靜息狀態(tài)以表達(dá)Pax7+和Myf5為特征[12]。靜息狀態(tài)是一個(gè)預(yù)備狀態(tài)，可以為細(xì)胞激活作充分的準(zhǔn)備，靜息狀態(tài)與激活狀態(tài)是是可逆的，但當(dāng)進(jìn)入分化階段，則不可逆。當(dāng)骨骼肌損傷時(shí)肌衛(wèi)星細(xì)胞進(jìn)入增殖狀態(tài)[2,3]。激活的肌衛(wèi)星細(xì)胞不僅仍然表達(dá)Pax7+和Myf5，而且還表達(dá)MyoD[12]，最重要的是代謝方式從氧化磷酸化向無氧糖酵解轉(zhuǎn)變。

2.2肌衛(wèi)星細(xì)胞的命運(yùn)選擇：自我更新與分化、肌纖維融合

肌衛(wèi)星細(xì)胞作為骨骼肌的干細(xì)胞，具有自我更新和特異性分化的能力。干細(xì)胞的極性與紡錘絲方向都關(guān)系到子細(xì)胞的命運(yùn)：對(duì)稱分裂與不對(duì)稱分裂[13]。當(dāng)肌衛(wèi)星細(xì)胞進(jìn)行橫向的對(duì)稱分裂產(chǎn)生兩個(gè)相同的子細(xì)胞，填補(bǔ)干細(xì)胞池為之后進(jìn)入細(xì)胞周期作準(zhǔn)備；相反的，當(dāng)細(xì)胞進(jìn)行縱向的分裂即不對(duì)稱分裂，一個(gè)子細(xì)胞與肌膜接觸返回細(xì)胞池，另一個(gè)子細(xì)胞靠近基底膜進(jìn)行分化和肌纖維融合[13]。近期研究[4]認(rèn)為所處的niche中細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)衛(wèi)星細(xì)胞分裂方式起到?jīng)Q定性作用。頂端的子細(xì)胞表達(dá)m-cadherin(粘蛋白)受體，它允許細(xì)胞與肌纖維相互作用，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞的定向分化和細(xì)胞融合，而底部的子細(xì)胞表達(dá)層粘連蛋白受體整合素α7β1，回補(bǔ)細(xì)胞池。

2.3鄰近細(xì)胞與骨骼肌重塑

大量研究證明鄰近細(xì)胞(損傷相關(guān)/恢復(fù)性的巨噬細(xì)胞、纖維生脂祖細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及周邊內(nèi)皮細(xì)胞等)對(duì)肌衛(wèi)星細(xì)胞參與骨骼肌重塑過程有促進(jìn)作用[3]。

利用心臟毒素誘導(dǎo)小鼠脛骨前肌重塑的實(shí)驗(yàn)中可以觀察到。損傷后的第1天，肌纖維受到一定程度的破壞，與損傷相關(guān)的巨噬細(xì)胞進(jìn)入到受傷區(qū)域。第2天，大量的免疫細(xì)胞產(chǎn)生特別是與損傷相關(guān)的巨噬細(xì)胞，吞并壞死的殘留物和受損的肌纖維，與此同時(shí)肌衛(wèi)星細(xì)胞和纖維生脂祖細(xì)胞被激活和增殖。第4天后，衛(wèi)星細(xì)胞進(jìn)行分化和融合形成新的肌纖維，大量的巨噬細(xì)胞可以在重塑的肌纖維周邊觀察到，這些與吞噬作用相關(guān)的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榛謴?fù)性巨噬細(xì)胞。損傷7天后，脂肪生脂祖細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量開始下降，重塑形成肌纖維。實(shí)驗(yàn)1個(gè)月后，骨骼肌恢復(fù)到正常的表型而肌細(xì)胞核處于肌纖維的正中，成熟的肌核是在肌纖維的周邊，兩個(gè)月后骨骼肌功能回復(fù)至損傷前狀態(tài)[3]。

損傷相關(guān)的巨噬細(xì)胞和纖維生脂祖細(xì)胞參與衛(wèi)星細(xì)胞的激活狀態(tài)[5]，恢復(fù)性巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞參與衛(wèi)星細(xì)胞的分化階段[14]，恢復(fù)性巨噬細(xì)胞參與肌纖維融合階段[15]，各種細(xì)胞均參與骨骼肌重塑過程。

2.4細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)重塑的調(diào)控

ECM的主要作用是為肌衛(wèi)星細(xì)胞提供一個(gè)結(jié)構(gòu)完整的niche環(huán)境，物理的將肌衛(wèi)星細(xì)胞與其他組織細(xì)胞和間隙基質(zhì)分開[4]。改變ECM亦改變了衛(wèi)星細(xì)胞的niche，進(jìn)而影響了衛(wèi)星細(xì)胞的靜息、激活、分化、融合和自我更新[16]。

干細(xì)胞的niche在維持細(xì)胞靜息狀態(tài)和激活狀態(tài)的平衡上有重要作用，一方面，當(dāng)衛(wèi)星細(xì)胞增殖受到抑制重塑過程嚴(yán)重受阻，另一方面，肌衛(wèi)星細(xì)胞增值過度，導(dǎo)致niche中細(xì)胞泛濫甚至導(dǎo)致瘤變擴(kuò)增。為了更好地在可控環(huán)境下研究細(xì)胞基質(zhì)的作用，自行設(shè)計(jì)特殊成分或已知成分的培養(yǎng)基來做實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)添加天然膠原蛋白VI的人工基底膜上衛(wèi)星細(xì)胞表達(dá)Pax7顯著高于對(duì)照組，所以ECM直接調(diào)控著衛(wèi)星細(xì)胞的狀態(tài)[17,18]。

在各種人工基底膜作為底物的培養(yǎng)下，衛(wèi)星細(xì)胞分化過程陸續(xù)開啟轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，有Myf-5、MyoD、desmin(結(jié)蛋白)和肌細(xì)胞生成素，隨后與成肌細(xì)胞融合或融入相鄰的肌管中[19]。為了更好地尋找類似于活體ECM成分的理想SC培養(yǎng)體外模型，鼠類SC培養(yǎng)在ECL底物，膠原蛋白IV，多聚賴氨酸(poly-D-lysine)和層粘連蛋白中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在多聚賴氨酸或?qū)诱尺B蛋白底物上發(fā)現(xiàn)有很高的肌管融入率[20]。

3 衰老對(duì)衛(wèi)星細(xì)胞的激活：是鈍化還是耗盡？

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)衛(wèi)星細(xì)胞的數(shù)量及其重塑能力有增齡性衰弱現(xiàn)象發(fā)生[8, 21, 22]。

相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)衰老衛(wèi)星細(xì)胞功能和數(shù)量的下降沒有達(dá)成共識(shí)有以下兩種不同的猜想：①認(rèn)為衰老的肌衛(wèi)星細(xì)胞發(fā)生鈍化激活作用[22]。針對(duì)老年人和青年人經(jīng)過同等強(qiáng)度急性抗阻運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)老年組衛(wèi)星細(xì)胞的數(shù)量沒有有效的提高[23]。將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的衛(wèi)星細(xì)胞分為青年組、老年組、更老組，通過移植各組衛(wèi)星細(xì)胞生長在年輕的niche環(huán)境中觀察生長情況，研究結(jié)果顯示老年組衛(wèi)星細(xì)胞進(jìn)行激活參與骨骼肌重塑，而更老組的衛(wèi)星細(xì)胞無法進(jìn)行激活態(tài)的轉(zhuǎn)變[22]。以上實(shí)驗(yàn)顯示衛(wèi)星細(xì)胞存在衰老發(fā)生，導(dǎo)致衛(wèi)星細(xì)胞激活現(xiàn)象的受阻，進(jìn)而產(chǎn)生鈍化激活的作用。

②認(rèn)為衛(wèi)星細(xì)胞存在耗盡理論，增齡性的變化會(huì)誘發(fā)靜息狀態(tài)衛(wèi)星細(xì)胞的耗盡，促使衛(wèi)星細(xì)胞向增殖、分化方向轉(zhuǎn)化[4, 24]。衰老小鼠與正常對(duì)照組(24月齡vs4月齡)肌纖維中衛(wèi)星細(xì)胞的含量進(jìn)行比較衰老組顯著低于對(duì)照組。對(duì)照組衛(wèi)星細(xì)胞的靜息狀態(tài)始終保持在95%左右，而衰老組為77%左右，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)衰老衛(wèi)星細(xì)胞進(jìn)行分化狀態(tài)相比顯著高于對(duì)照組[24]，與衛(wèi)星細(xì)胞池大量耗盡相一致[4]。有趣的是，損傷后衰老小鼠和對(duì)照鼠骨骼肌重塑的對(duì)比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，衰老組與對(duì)照組的靜息狀態(tài)占15%±2% vs 8%±1%、增殖狀態(tài)比例為29%±2% vs 59%±2%、分化的比例為55%±3% vs 33%±2%。在受到外界刺激的情況下，兩組衛(wèi)星細(xì)胞均發(fā)生大量的激活，對(duì)照組進(jìn)行大量的增殖反補(bǔ)細(xì)胞池，而衰老組衛(wèi)星細(xì)胞增殖比例較低，反而擴(kuò)大分化、融合的比例。衰老導(dǎo)致肌肉力量的下降更容易損傷，由于衰老所誘導(dǎo)衛(wèi)星細(xì)胞大量的分化，耗盡細(xì)胞池中的原材料，最終形成無法進(jìn)行骨骼肌修復(fù)和重塑的惡性循環(huán)。

總體而言，衰老對(duì)衛(wèi)星細(xì)胞的影響不僅僅發(fā)生在數(shù)量上的降低，還對(duì)其功能的發(fā)揮有強(qiáng)相關(guān)性。

4 衰老導(dǎo)致骨骼肌ECM的改變

衛(wèi)星細(xì)胞所處的微環(huán)境niche不單單是一個(gè)解剖學(xué)位置，而且還有物理傳遞和化學(xué)信號(hào)傳播的重要作用，衰老所造成ECM的增齡性變化會(huì)負(fù)調(diào)控衛(wèi)星細(xì)胞的正常功能。將衰老小鼠衛(wèi)星細(xì)胞移植進(jìn)入年輕鼠的niche環(huán)境中，無論是離體實(shí)驗(yàn)還是活體實(shí)驗(yàn)都發(fā)現(xiàn)外界環(huán)境是影響衛(wèi)星細(xì)胞功能的主要條件[6, 22]。另有實(shí)驗(yàn)選取衰老鼠和對(duì)照鼠的骨骼肌纖維放入培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)，在外界環(huán)境相同的情況下，沒有在兩種肌纖維間觀察到任何增值潛能的差異。下一步還測(cè)定了骨骼肌融合成肌纖維融合指數(shù)和分化蛋白等指標(biāo)，都沒有差異性[22]。實(shí)證性的實(shí)驗(yàn)證明了衛(wèi)星細(xì)胞的功能發(fā)揮主要是受限于細(xì)胞外基質(zhì)的影響，在骨骼肌中ECM的結(jié)構(gòu)、生化指標(biāo)、細(xì)胞組成和功能都隨著年齡的增加而發(fā)生惡性改變[7]。

骨骼肌ECM并非是一成不變的，各組成要素之間相互交叉形成信號(hào)傳遞和交流的動(dòng)態(tài)平衡網(wǎng)絡(luò)，包括ECM的沉積、重構(gòu)和降解[7]。骨骼肌ECM的沉積物決定其剛性，駕馭衛(wèi)星細(xì)胞的命運(yùn)[25]。利用(Young’s modulus)測(cè)定成年鼠和衰老鼠，研究顯示衰老骨骼肌有3倍的剛性增加，衰老鼠的ECM中總體膠原蛋白和晚期糖基化終產(chǎn)物明顯升高[26]。有研究通過原子顯微鏡測(cè)定對(duì)照組和衰老組衛(wèi)星細(xì)胞的剛性分別為(0.4±0.1 vs1.9±0.3 kPa)現(xiàn)取的衛(wèi)星細(xì)胞成年鼠與衰老鼠比較為(2.3±0.4 vs 10.4±1.6 kPa)，損傷的細(xì)胞模型為(2.0±0.2 vs 16.2±1.2 kPa)[24]。衰老引起的骨骼肌細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)改變將增加骨架的剛性和減弱力學(xué)傳導(dǎo)。

除了ECM的剛性增加意外，檢測(cè)出衰老骨骼肌的基底膜有明顯的增厚片層結(jié)構(gòu)，變得不規(guī)則和不定型[27]。衰老小鼠實(shí)驗(yàn)顯示基底膜中膠原蛋白IV型和集聚蛋白顯著增加，其他哺乳動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)ECM上膠原蛋白總體上升，而且膠原蛋白I/III型的比率升高[8]。在衰老的條件下，肌生成的TGF-β的通路和Wnt通路受到負(fù)向調(diào)控，抑制骨骼肌重塑的進(jìn)行[28]。近期兩篇Nature Medicine文章顯示衰老的衛(wèi)星細(xì)胞中，細(xì)胞表面受體β1-整合素和ECM蛋白纖連蛋白失調(diào)，抑制衛(wèi)星細(xì)胞的再生能力[8]。衰老導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白(Matrix Metalloproteinases，MMPs)的活性顯著下降，對(duì)蛋白質(zhì)降解的能力大大減弱[29]。綜上所述，衰老對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)造成膠原蛋白、纖連蛋白等網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)增多增厚，下調(diào)MMPs的表達(dá)阻礙其他信號(hào)高效傳遞和衛(wèi)星細(xì)胞的遷徙[29]，導(dǎo)致ECM的剛性升高，使得衛(wèi)星細(xì)胞孤立在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中抑制衛(wèi)星細(xì)胞參與骨骼肌重塑過程(圖2)。

圖2 激活態(tài)衛(wèi)星細(xì)胞與衰老衛(wèi)星細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)的比較[31]

5 運(yùn)動(dòng)改善衰老對(duì)ECM的改變

抗阻訓(xùn)練一直被認(rèn)為是刺激骨骼肌蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞池的擴(kuò)增、增殖和分化最終導(dǎo)致肌纖維肥大的經(jīng)典方法[30]。機(jī)械負(fù)荷和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)骨骼肌提供強(qiáng)刺激引起ECM的合成和退變[21]。

抗阻運(yùn)動(dòng)后基底膜上膠原蛋白I型、IV型顯著下調(diào)，而去粘附著蛋白上調(diào)，細(xì)胞剛性的下降整體向改善衰老引起的ECM進(jìn)行正向轉(zhuǎn)變[31]。Ogasawara[32]等證實(shí)抗阻訓(xùn)練能提升MMP-9，促進(jìn)Akt/mTOR信號(hào)通路和骨骼肌肥大的上調(diào)，Deus[33]等發(fā)現(xiàn)pro-MMP-2和MMP-2活性經(jīng)過8周的抗阻訓(xùn)練后顯著提升?；啄ぶ械腗MP-2和MMP-9，分別依賴鋅和鈣蛋白水解酶，目標(biāo)是膠原蛋白IV和層黏連蛋白，抗阻訓(xùn)練后MMPs的上調(diào)正好加速降解衰老所引起的膠原蛋白[21]?？棺栌?xùn)練和力量練習(xí)大大減弱了衰老所引起的ECM的變化，因而可以有效地阻止衰老促使骨骼肌細(xì)胞外基質(zhì)的改變。

6 總結(jié)與展望

人口老齡化伴隨著肌肉衰減癥的發(fā)生發(fā)展，引起生活自理能力下降，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)、社會(huì)問題，是我國將要面臨的巨大挑戰(zhàn)。因此，近年來骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞的研究也逐漸成為體育科學(xué)、康復(fù)醫(yī)學(xué)以及再生醫(yī)學(xué)等學(xué)科的研究熱點(diǎn)。

骨骼肌ECM的變化決定衛(wèi)星細(xì)胞的狀態(tài)和骨骼肌重塑過程?，F(xiàn)階段我們只知道氧化應(yīng)激、低氧、損傷、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和衰老能激活衛(wèi)星細(xì)胞，但是具體的機(jī)制還不清楚。衰老的過程是錯(cuò)綜復(fù)雜和循序漸進(jìn)的，衰老造成ECM改變與衛(wèi)星細(xì)胞功能缺失之間存在疑問，是衰老改變ECM進(jìn)而引起衛(wèi)星細(xì)胞功能的惡性變化，還是衰老誘導(dǎo)衛(wèi)星細(xì)胞的混亂表達(dá)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)修飾的錯(cuò)誤？從實(shí)驗(yàn)角度，衛(wèi)星細(xì)胞在骨骼肌中含量較少，對(duì)實(shí)驗(yàn)技術(shù)要求較高。并且當(dāng)前對(duì)衛(wèi)星細(xì)胞的研究都是從哺乳動(dòng)物中證實(shí)證明，后續(xù)需要大量的人體實(shí)驗(yàn)進(jìn)行補(bǔ)充加以佐證。

衰老是人生的重要階段和必經(jīng)之路，如何讓個(gè)體在老年生活中享受自我、健康生活實(shí)現(xiàn)“健康老年化”戰(zhàn)略是體育科學(xué)、運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)工作者的義務(wù)和責(zé)任。

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AdvanceofAging&Exercise-InducedExtracellularMatrixChangesonSkeletalMuscleRegenerationStudy

JIN Jing1、2，F(xiàn)ENG Yi-zhong2，YANG Zhou1，F(xiàn)ENG Yan1,CHEN Cai-zhen1，LU Jian1

(1.School of Sports and Health， East China Normal University， Shanghai 200241， China;2.Sports and Military Training Department, Zhejiang A&F University, Linan 311300, China)

Population Aging problem increasingly prominent in our country, the aging causeattenuation syndrome of skeletal muscle occurred seriously affect the elderly life self-care ability. Skeletal muscle satellite cells also called skeletal muscle stem cells, for muscle repair and skeletal muscle regeneration process play an important role.Extracellular matrix of the skeletal muscle provides structural support and signal transmission, the aging-induced of the extracellular matrix by malignant changes directly affect the activation, proliferation and differentiation of skeletal muscle satellite cells to restore function of normal play.In this article, through the form of a literature review, summarizes the extracellular matrix, extracellular matrix in skeletal muscle regeneration regulation, the influence of the aging of the extracellular matrix, exercise-induced malignant direction reverse by aging, etc., looking for new therapeutic targets for slow attenuation of the skeletal muscle, in order to implement the strategy of healthy aging.

aging；resistance；extracellular matrix；satellite cells；sarcopenia；regeneration

2017-06-20

金 晶(1987-)，男，講師，在讀博士，主要研究方向：運(yùn)動(dòng)與衰老.

盧 健

1004-3624(2017)06-0091-06

G804.21

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