陳廣家　黃德波

【摘要】 目的：探討調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）同步單藥卡培他濱化療在老年食管癌中的有效性及安全性。方法：2009年1月-2013年2月入組了30例年齡≥65歲的老年初診食管癌患者，給予調(diào)強(qiáng)放療，放療劑量為60 Gy，2 Gy/次，共30次，每周5次。同時(shí)口服卡培他濱（850 mg/m2，2次/d），貫穿整個(gè)放療過(guò)程。研究的主要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）及安全性。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用RECIST 1.1，毒副反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)CTCAE 4.0。結(jié)果：25例患者完成了治療計(jì)劃，客觀緩解率（ORR）為83.3%。中位PFS為12.5個(gè)月，中位OS為18.0個(gè)月。1年生存率為76.7%，2年生存率為40.0%，3年生存率為23.3%?！?級(jí)的主要毒性反應(yīng)包括食管炎（16.7%）及血小板減少癥（13.3%）。結(jié)論：老年食管癌患者IMRT同步卡培他濱化療耐受性良好，療效滿意，是一種有前景的治療方案，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 食管癌； 放射治療； 化學(xué)治療； 卡培他濱

Clinical Research of Intensity Modulated Radiotherapy Combined with Capecitabine in the Treatment of Elderly Patients with Esophageal Cancer/CHEN Guang-jia，HUANG De-bo.//Medical Innovation of China，2017，14（19）：001-004

【Abstract】 Objective：To investigate the efficacy and safety of intensity modulated radiotherapy（IMRT） combined with Capecitabine in elderly esophageal cancer.Method：Thirty patients （≥65 years old） with previously untreated esophageal cancer were enrolled from January 2009 to February 2013.The patients were given IMRT，with a dose of 60 Gy，2 Gy/time，30 times，5 times a week，patients accepted Capecitabine（850 mg/m2） twice one day， throughout the course of treatment.The primary endpoint was objective response rate （ORR），the secondary endpoint was progression-free survival （PFS），overall survival （OS） and safety.Response to radiochemotherapy was assessed by RECIST 1.1 and toxicity was evaluated by CTCAE 4.0.Result：25 cases completed the treatment course，the objective response rate was 83.3%.The median progression-free survival was 12.5 months，and the median survival was 18.0 months.The surrvival rate of one，two and three years were 76.7%，40.0% and 23.3%，respectively.Grade 3 or more major toxicity consisted esophagitis（16.7%） and thrombocytopenia（13.3%）.Conclusion：IMRT combined with Capecitabine chemotherapy is well tolerated and effective in elderly patients with esophageal cancer，it is a promising treatment plan and worthy of clinical application.

【Key words】 Esophageal cancer； Radiation therapy； Chemotherapy； Capecitabine

First-authors address：Taian Cancer Hospital，Taian 271000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.19.001

近10年間，食管癌新輔助放化療或根治性放化療取得了較大的進(jìn)步[1-3]。自RTOG85-01結(jié)果公布之后，同步放化療已成為食管癌非手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)手段。順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶同步放化療一度作為標(biāo)準(zhǔn)的治療方案應(yīng)用于臨床。但是老年食管癌患者內(nèi)科合并癥較多，肝腎儲(chǔ)備功能較差，對(duì)該方案的耐受性較低[4]。順鉑的胃腸道反應(yīng)及腎毒性較重，而氟尿嘧啶的消化道黏膜炎較重[5]，兩藥聯(lián)合可使患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，生活質(zhì)量下降。因此該方案較少應(yīng)用于老年患者，尤其是≥65歲的老年患者。

卡培他濱是新一代口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物，經(jīng)口服被吸收后，在肝臟及腫瘤組織內(nèi)代謝通過(guò)胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）轉(zhuǎn)化為抗腫瘤活性藥物氟尿嘧啶（5-FU）[6]，并模擬5-FU的持續(xù)輸注方式[5]，起到較強(qiáng)的抗腫瘤細(xì)胞的作用。由于卡培他濱在腫瘤組織中選擇性活化，在腫瘤組織中濃度高于正常組織，增加了抗腫瘤療效并且降低了不良反應(yīng)[7]?？ㄅ嗨麨I作為一種有效的抗腫瘤藥物，已廣泛應(yīng)用于胃腸道腫瘤及乳腺癌，并已作為一線藥物或標(biāo)準(zhǔn)治療方案。近些年，也有不少卡培他濱應(yīng)用于食管癌的研究[8-9]，初步結(jié)果均顯示耐受性良好，有效率滿意。因此，筆者進(jìn)行了這個(gè)研究來(lái)評(píng)價(jià)口服卡培他濱同步調(diào)強(qiáng)放療用于老年食管癌患者的有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料 參與入組的30例均為本院放療科的患者，入組時(shí)間為2009年1月-2013年2月，其中男20例，女10例，年齡65～74歲，中位年齡為69歲；ECOG評(píng)分0～2分有28例，3分有2例；頸段食管癌1例，胸上段9例，胸中段8例，胸下段12例；分期為Ⅱ期9例，Ⅲ期21例；腫瘤長(zhǎng)度<5 cm有15例，5～8 cm有10例，>8 cm有5例；組織學(xué)類(lèi)型均為鱗狀細(xì)胞癌。該研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者入組前均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 入組患者均為初診的胸段食管癌患者，組織學(xué)類(lèi)型均為鱗狀細(xì)胞癌。分期為Ⅱ～Ⅲ期（第6版AJCC分期）；患者無(wú)手術(shù)指征或拒絕手術(shù)；沒(méi)有深潰瘍或穿孔；年齡在≥65歲且≤80歲；ECOG評(píng)分為0～3分；白細(xì)胞≥3.5×109/L，血紅蛋白≥100 g/L，血小板≥100×109/L，血清天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶值低于正常值上限2倍，尿素氮及肌酐水平低于正常值上限1.5倍；無(wú)急性心肌梗死或心力衰竭表現(xiàn)；肺功能正?；蜉p度下降；無(wú)活動(dòng)性消化道出血；空腹血糖水平≤15 mmol/L；無(wú)嚴(yán)重藥物過(guò)敏史；不合并第二原發(fā)惡性腫瘤（皮膚基底細(xì)胞癌除外）。

1.3 治療方法 入組的老年食管癌患者，給予調(diào)強(qiáng)放療，放療劑量為60 Gy，2 Gy/次，共30次，每周5次。同時(shí)口服卡培他濱（850 mg/m2，2次/d），貫穿整個(gè)放療過(guò)程。

1.3.1 放射治療 靶區(qū)勾畫(huà)及計(jì)劃設(shè)計(jì)參照ICRU83號(hào)報(bào)告。大體靶區(qū)（GTV）：為結(jié)合內(nèi)鏡、鋇劑造影及增強(qiáng)CT掃描所見(jiàn)的原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，選取最大體積作為GTV。臨床靶區(qū)（CTV）：原發(fā)腫瘤上下外放3 cm，軸向外放0.6 cm，然后進(jìn)行手動(dòng)修飾解剖屏障，并包括轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及陽(yáng)性淋巴結(jié)相應(yīng)引流區(qū)。計(jì)劃靶區(qū)（PTV）定義為CTV三維外放0.5 cm。因本研究均納入的老年患者，并沒(méi)有大范圍預(yù)防性照射淋巴引流區(qū)。

1.3.2 化學(xué)治療 患者放療開(kāi)始的第1天即開(kāi)始口服卡培他濱（由江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)），劑量為850 mg/m2，早晚各一次。貫穿整個(gè)放療過(guò)程，周末放療間歇期仍需服用。輕度進(jìn)食阻擋感的患者直接溫水吞服即可，中重度進(jìn)食阻擋感的患者將卡培他濱直接溶于水中，溶解后馬上服用，而不是碾碎服用。因碾碎后可能會(huì)破壞劑型可能會(huì)影響生物利用度，而溶解后直接服用則不會(huì)降低療效[10]。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與隨訪方法 在入組之前，所有患者均接受詳細(xì)的病史詢(xún)問(wèn)、體格檢查、血液學(xué)檢查及增強(qiáng)CT掃描。療效的評(píng)價(jià)主要通過(guò)增強(qiáng)CT掃描及食管鋇劑造影檢查。完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD）的定義依據(jù)為RECIST 1.1。初次療效評(píng)價(jià)于治療結(jié)束后4周后進(jìn)行。治療期間每周需要評(píng)價(jià)患者的毒副反應(yīng)評(píng)估方式包括癥狀詢(xún)問(wèn)、體格檢查及血液學(xué)監(jiān)測(cè)等。放化療相關(guān)毒副反應(yīng)采用CTCAE 4.0。治療后達(dá)到CR的患者按照NCCN指南推薦的隨訪方式進(jìn)行，1年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查，第2～5年每6個(gè)月復(fù)查，5年以后每年復(fù)查1次。未達(dá)到CR的患者需每月復(fù)查一次。復(fù)查時(shí)紀(jì)錄有無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移事件及晚期毒副反應(yīng)。隨訪方式為電話隨訪，隨訪時(shí)間截止至2016年6月23日，沒(méi)有失訪病例，隨訪率為100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究的主要研究終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）。次要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）及安全性。PFS定義為開(kāi)始入組的時(shí)間至首次證實(shí)疾病進(jìn)展、末次隨訪或死亡的時(shí)間。OS定義為開(kāi)始入組的時(shí)間至任何原因所致死亡或末次隨訪的時(shí)間。生存分析通過(guò)Kaplan-Meier法進(jìn)行計(jì)算。所有計(jì)量資料均用中位數(shù)表示。所有數(shù)據(jù)均通過(guò)SPSS 20.0軟件進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 30例患者中有25例（83.3%）完成了全部的同步放化療計(jì)劃。1例患者因并發(fā)帶狀皰疹而使放療延期10 d，有5例在治療過(guò)程中化療減量或終止，減量的有2例，終止的有3例。治療結(jié)束4周后評(píng)價(jià)療效，12例患者達(dá)到CR，13例患者達(dá)到PR，3例SD，2例PD。CR率為40.0%，ORR為83.3%，疾病控制率（DCR）為93.3%。

2.2 遠(yuǎn)期療效 截止2016年6月23日，隨訪時(shí)間為3.0～73.0個(gè)月，95%CI（19.0，32.3），中位隨訪時(shí)間為19.5個(gè)月。無(wú)進(jìn)展時(shí)間為2.0～73.0個(gè)月，95%CI（12.9，26.6），中位PFS為12.5個(gè)月。生存時(shí)間為2.0～73.0個(gè)月，95%CI（17.3，30.9），中位MST為18.0個(gè)月。1年生存率為76.7%，2年生存率為40.0%，3年生存率為23.3%。無(wú)進(jìn)展生存及總生存曲線見(jiàn)圖1、2。

2.3 毒性分析 全部患者的毒副反應(yīng)均可評(píng)價(jià)。最常見(jiàn)的血液學(xué)毒性為白細(xì)胞減少（66.7%，20/30），但均為1～2級(jí)。≥3級(jí)血液學(xué)毒性為血小板減少癥（13.3%，4/30）。食管炎是最常見(jiàn)的非血液學(xué)毒性（100%，30/30），≥3級(jí)毒性的發(fā)生率為16.7%（5/30），1例患者需要腸外營(yíng)養(yǎng)支持。全組沒(méi)有出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。另外，本研究?jī)H有2例患者發(fā)生手足綜合征（均為1級(jí)）。同步放化療期間出現(xiàn)的常見(jiàn)不良反應(yīng)事件，見(jiàn)表1。

3 討論

食管癌是國(guó)內(nèi)常見(jiàn)的腫瘤，發(fā)病率占第6位，死亡率占第4位[11]。大部分患者就診時(shí)已無(wú)手術(shù)指征。尤其是老年患者，年齡大，內(nèi)科合并癥較多，心肺功能下降以及患者本人及家屬意愿等方面的原因，一般不選擇手術(shù)治療。非手術(shù)治療手段中，同步放化療是標(biāo)準(zhǔn)的治療手段。隨著RTOG85-01研究結(jié)果的公布，順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶成為同步放化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。但是由于該方案胃腸道反應(yīng)、腎毒性及消化道黏膜炎相對(duì)較重，大部分老年患者難以耐受此方案。Wakui等[12]報(bào)道老年患者同步放化療應(yīng)用順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案時(shí)，治療相關(guān)性死亡率高達(dá)18%。因此老年食管癌的同步放化療極具挑戰(zhàn)性。endprint

新一代口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物卡培他濱在體內(nèi)被吸收后，在肝臟及腫瘤組織內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為5-FU[6]，并模擬5-FU持續(xù)輸注模式，提高了抗腫瘤活性。由于該藥全身不良反應(yīng)小，文獻(xiàn)[9，13]研究顯示，老年患者應(yīng)用卡培他濱同步放化療耐受性良好，并且卡培他濱可以作為一種放療增敏劑[14-15]，與放療起到協(xié)同作用，增加療效[16-21]。

口服抗腫瘤藥物用藥方便，提高了患者生活質(zhì)量，節(jié)約了醫(yī)療成本，減少了靜脈穿刺相關(guān)的靜脈炎、血栓形成等事件。但是由于食管癌患者均有不同程度的吞咽困難，中重度吞咽困難的患者不能完整吞服卡培他濱片劑。因該藥碾碎后會(huì)破壞劑型從而影響生物利用度，而用水溶解后即刻服下，則生物利用度則不會(huì)下降。本組15例中重度吞咽困難的患者采用此種方式用藥后依從性較高，均能完全服下藥物。

本研究顯示，30例老年患者食管癌調(diào)強(qiáng)放療同步卡培他濱化療ORR率相對(duì)滿意（83.3%），中位PFS為12.5個(gè)月，MST為18.0個(gè)月，1年生存率為76.7%，2年生存率為40.0%，3年生存率為23.3%。全組患者耐受性良好。整個(gè)計(jì)劃完成率為83.3%。放療完成率為100%，僅1例患者因合并帶狀皰疹延期?；熗瓿陕蕿?3.3%。與以前的多個(gè)研究結(jié)果相似，顯示卡培他濱化療同步放療對(duì)于高齡患者是可行的，耐受性良好。無(wú)一例患者出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。主要的治療相關(guān)毒性為白細(xì)胞減少、血小板減少癥及食管炎，未觀察到有腹瀉患者。

本組患者總體毒性反應(yīng)發(fā)生率較少，最常見(jiàn)的毒副反應(yīng)為食管黏膜炎及白細(xì)胞減少，≥3級(jí)反應(yīng)只包括食管炎及血小板減少癥。值得注意的是該研究有3例患者出現(xiàn)3級(jí)血小板下降，1例患者出現(xiàn)4級(jí)血小板下降，推測(cè)可能與DPD酶缺乏有關(guān)。這4例患者經(jīng)白介素11處理后均好轉(zhuǎn)，無(wú)治療相關(guān)性死亡。另外該研究顯示手足綜合征發(fā)生比例較少，僅有2例患者出現(xiàn)了1級(jí)毒性反應(yīng)，比文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率明顯較低。

另外本研究還有很多局限性，例如入組患者總體例數(shù)偏少，可能存在選擇偏倚。該組患者沒(méi)有常規(guī)檢測(cè)DPD酶，尚不明確≥3級(jí)毒性是否與DPD酶缺乏有關(guān)。隨訪時(shí)間相對(duì)較短。雖然本研究顯示單藥卡培他濱不良反應(yīng)發(fā)生率較低，提高了患者的耐受性，但是化療方案的治療強(qiáng)度不及兩藥或三藥聯(lián)合方案。因此有效率及生存率也相比兩藥聯(lián)合方案研究略低[4-5]。

預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也是提高預(yù)后的一個(gè)重要因素。對(duì)于老年患者同步放化療后輔助治療的研究極少。本研究患者均未接受輔助化療，下一步可以開(kāi)展這方面的研究，來(lái)明確輔助化療是否能夠改善患者預(yù)后。

總之，老年食管癌患者調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合卡培他濱化療，總體耐受性良好，依從性較高，療效令人滿意，值得臨床進(jìn)一步推廣。但是值得注意的是有部分患者會(huì)出現(xiàn)重度血小板下降，因此建議應(yīng)用卡培他濱前常規(guī)檢測(cè)DPD酶。另外對(duì)于體質(zhì)較好的老年患者可以進(jìn)行多藥聯(lián)合方案同步放化療或加用輔助化療進(jìn)一步增加療效。

參考文獻(xiàn)

[1] Shapiro J，van Lanschot J J，Hulshof M C，et al.Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer（CROSS）：long-term results of a randomised controlled trial[J].The Lancet Oncology，2015，16（9）：1090-1098.

[2] van Hagen P，Hulshof M C，van Lanschot J J，et al.Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer[J].The New England Journal of Medicine，2012，366（22）：2074-2084.

[3] Ohnuma H，Sato Y，Hirakawa M，et al.A Phase 1/2 Study of Definitive Chemoradiation Therapy Using Docetaxel，Nedaplatin，and 5-Fluorouracil （DNF-R） for Esophageal Cancer[J].International Journal of Radiation Oncology，Biology，Physics，2015，93（2）：382-390.

[4] Xing L，Liang Y，Zhang J，et al.Definitive chemoradiotherapy with capecitabine and cisplatin for elder patients with locally advanced squamous cell esophageal cancer[J].Journal of Cancer Research and Clinical Oncology，2014，140（5）：867-872.

[5] Lee S J，Ahn B M，Kim J G，et al.Definitive chemoradiotherapy with capecitabine and cisplatin in patients with esophageal cancer：a pilot study[J].Journal of Korean Medical Science，2009，24（1）：120-125.

[6] Yun T，Han J Y，Jin S L，et al.Phase Ⅱ study of weekly paclitaxel and capecitabine in patients with metastatic or recurrent esophageal squamous cell carcinoma[J].BMC Cancer，2011，11（1）：1-9.endprint

[7]許青，吳薇.卡培他濱治療1例晚期胃癌的臨床藥學(xué)實(shí)踐[J].上海醫(yī)藥，2014，35（1）：22-24.

[8]王全玉，何煒.調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合卡培他濱單藥治療老年中晚期食管癌的臨床研究[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2015，20（3）：268-270.

[9]王嵐.調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合卡培他濱治療老年中晚期食管癌的近期臨床療效[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2011，31（21）：4127-4129.

[10] Chaigneau L，Royer B，Montange D，et al.Influence of capecitabine absorption on its metabolites pharmacokinetics：a bioequivalence study[J].Annals of Oncology：Official Journal of the European Society for Medical Oncology/ESMO，2008，19（11）：1980-1981.

[11]陳萬(wàn)青，鄭榮壽，張思維，等.2012年中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J].中國(guó)腫瘤，2016，24（1）：1-8.

[12] Wakui R，Yamashita H，Okuma K，et al.Esophageal cancer：definitive chemoradiotherapy for elderly patients[J].Diseases of the Esophagus：Official Journal of the International Society for Diseases of the Esophagus/ISDE，2010，23（7）：572-579.

[13]張欣平，李光明，郭翠華，等.放療聯(lián)合卡培他濱治療老年食管癌[J].西部醫(yī)學(xué)，2014，26（7）：865-868.

[14]鄒雨荷，毛漢，譚麗蓉，等.希羅達(dá)對(duì)食道癌放射治療增敏的臨床研究[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2007，20（8）：879-881.

[15]盛巍，馮鑫至，韓俊慶.后程加速超分割適形放療聯(lián)合卡培他濱治療食管癌的療效[J].中華腫瘤雜志，2011，33（9）：702-706.

[16]王雯.放療聯(lián)合卡培他濱化療治療老年食管癌的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（28）：29-30.

[17]王曉東.后程加速超分割三維適形放療聯(lián)合卡培他濱對(duì)中晚期食管癌的療效研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（21）：151-154.

[18]韋嵩.卡培他濱聯(lián)合三維適形放射治療治療（放療）老年中晚期食管癌的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2014，16（2）：300-301.

[19]李明君，李學(xué)章，劉桂平，等.卡培他濱聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療食管癌術(shù)后縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的近期療效觀察[J].國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2015，42（4）：252-254.

[20]羅利民，賈勇士，吳樹(shù)強(qiáng).卡培他濱聯(lián)合放療對(duì)老年食管癌患者的治療效果及生活質(zhì)量的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2016，36（1）：103-105.

[21]常學(xué)智，聶冬.卡培他濱聯(lián)合放療治療老年食管癌的療效觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015，23（2）：223-225.

（收稿日期：2017-03-03） （本文編輯：張爽）endprint