張守平 魏 健 李 鵬

（臨汾市第四人民醫(yī)院疼痛科，臨汾 041000）

?國(guó)際譯文?

腹側(cè)基底丘腦GABA能傳遞的降低參與慢性炎癥痛的發(fā)病機(jī)制

腹側(cè)基底丘腦(ventrobasal thalamus, VB)包括腹外側(cè)核和腹后中間核，是傷害性信息傳遞到大腦皮層的重要中繼站。已有研究表明，VB核團(tuán)接受丘腦網(wǎng)狀核(thalamic reticular nucleus, TRN) GABA能投射。TRN的GABA能抑制神經(jīng)元主要通過(guò)作用于VB 核團(tuán)中的GABAA受體起調(diào)控作用。到目前為止， VB核團(tuán)GABA能傳遞是否參與慢性炎癥痛的發(fā)病機(jī)制，尚不清楚。本研究以完全弗氏佐劑(complete Freund's adjuvant, CFA)誘導(dǎo)的慢性炎癥痛為模型，利用藥理學(xué)、基因組學(xué)和光遺傳學(xué)等方法，對(duì)此進(jìn)行深入探討。研究結(jié)果：（1）利用體微透析技術(shù)結(jié)合高效液相色譜分析方法發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥痛大鼠對(duì)側(cè)丘腦VB細(xì)胞外GABA水平顯著性下降。（2）慢性炎癥痛時(shí)期，VB局部給予GABAA受體的激動(dòng)劑蠅蕈醇（muscimol,MUS），可以抑制慢性炎癥痛大鼠的熱痛敏行為；同樣，光遺傳學(xué)特異地激活TRN-VB通路的GABA能神經(jīng)元，抑制慢性炎癥痛中的熱痛覺(jué)敏化現(xiàn)象。（3）Cre-LoxP系統(tǒng)特異地敲除突觸內(nèi)GABAA受體的γ2亞基（在丘腦的含量豐富），慢性炎癥痛的恢復(fù)時(shí)間顯著性延長(zhǎng)。以上結(jié)果說(shuō)明，丘腦VB核團(tuán)GABA能傳遞的降低參與慢性炎癥痛的發(fā)病機(jī)制。

（Zhang C,et al. Sci Rep, 2017, 7:41439. 劉風(fēng)雨 譯）

?臨床病例報(bào)告?

臭氧治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病理性疼痛72例臨床觀察

張守平Δ魏 健 李 鵬

（臨汾市第四人民醫(yī)院疼痛科，臨汾 041000）

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.03.017

△通訊作者 lftlyyzsp@163.com

隨著生活質(zhì)量的提升，糖尿病成為最常見(jiàn)的慢性病之一，糖尿病神經(jīng)病理性疼痛(diabetic neuropathie pain，DNP)是糖尿病病人最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一[1]，有報(bào)道發(fā)病率在60%～90%[2]，其中36%存在嚴(yán)重的難治性疼痛。糖尿病病人出現(xiàn)DNP后，3年生存率約為53%[3]，嚴(yán)重影響生活和工作，疼痛長(zhǎng)時(shí)間得不到解決則會(huì)出現(xiàn)抑郁甚至死亡[4,5]。糖尿病周?chē)窠?jīng)病理性疼痛病因復(fù)雜機(jī)理不清楚，對(duì)該病的治療目前主要靠藥物維持，但是藥物的一些不良反應(yīng)，如頭暈、惡心或藥物劑量大對(duì)肝、腎功能產(chǎn)生一定毒副性，使病人不能繼續(xù)藥物治療。一些疼痛介入手段可以避免上述不良反應(yīng)，且效果不錯(cuò)，結(jié)合自己醫(yī)院實(shí)際情況，我科采用臭氧注射治療72例取得了良好的療效，且該方法操作簡(jiǎn)單，風(fēng)險(xiǎn)小，適合基層醫(yī)院開(kāi)展，現(xiàn)報(bào)告如下：

方 法

1. 一般資料

回顧性分析我院疼痛科自2012年4月至2015年9月收治的糖尿病周?chē)窠?jīng)病理性疼痛的病人，從中篩選符合糖尿病并發(fā)周?chē)窠?jīng)病理性疼痛病例72例，其中男性48例、女性24例。病人平均年齡62歲，年齡最大者72歲，最小者53歲，糖尿病病程5～15年，并發(fā)周?chē)窠?jīng)病理性疼痛病程6～18個(gè)月。疼痛評(píng)分采用模擬視覺(jué)評(píng)分法(visual analogue scale, VAS)。

納入標(biāo)準(zhǔn)： ①所有病例均符合糖尿病周?chē)窠?jīng)病理性疼痛診斷標(biāo)準(zhǔn)；②疼痛劇烈，嚴(yán)重影響正常生活，VAS評(píng)分大于7分，且疼痛病史大于6個(gè)月小于18個(gè)月；③口服藥物治療有效果，但是不能耐受藥物不良反應(yīng)者，或者對(duì)藥物毒副作用恐懼者；④藥物治療有效果，但是對(duì)藥物過(guò)敏；⑤藥物加巴賁丁可以引起難以控制的血糖升高而拒絕者；⑥因?yàn)榭诜幬锾嗫謶炙幬飳?duì)肝、腎功能有損害者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重精神障礙不能配合治療者；②有凝血功能障礙者；③對(duì)臭氧過(guò)敏者；④對(duì)神經(jīng)阻滯治療有心理障礙或者家屬不能理解者；⑤糖尿病足壞死者；⑥有多器官功能衰竭者；⑦昏迷及危重病人。

2.治療方法

首先向病人和家屬說(shuō)明臭氧神經(jīng)注射的機(jī)理、治療效果、術(shù)后注意事項(xiàng)、可能發(fā)生的并發(fā)癥，并且在有創(chuàng)操作治療同意書(shū)上簽字。病人平臥治療臺(tái)，根據(jù)疼痛部位和神經(jīng)走行充分暴露手術(shù)視野，標(biāo)記穿刺點(diǎn)，戴無(wú)菌手套，手術(shù)區(qū)域常規(guī)消毒，鋪手術(shù)治療單，0.5%利多卡因局部皮下麻醉，用G6號(hào)神經(jīng)阻滯針在標(biāo)記部位穿刺，避開(kāi)主要臟器、血管、神經(jīng)到達(dá)靶點(diǎn)，穿刺過(guò)程中詢(xún)問(wèn)病人有無(wú)放射痛，回抽無(wú)血及其他液體，注射0.5%利多可因1～1.5 ml，其后向內(nèi)緩慢注入32 μg/l臭氧液1～3 ml。可以多個(gè)部位注射，但臭氧液總量小于20 ml。術(shù)后觀察20分鐘，無(wú)不良反應(yīng)，手術(shù)結(jié)束。每周治療2次，4次為一個(gè)療程。

3. 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

分別記錄治療前后，一個(gè)療程后，隨訪2周、4周、6周、8周后VAS評(píng)分。VAS評(píng)分為：0分為無(wú)疼痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～9分為重度疼痛，10分為極重度疼痛。有效：疼痛減輕，可以忍受，生活可以自理，VAS評(píng)分小于7分。無(wú)效：疼痛劇烈或者與治療前無(wú)差別，或者VAS評(píng)分大于等于7分，仍需要藥物治療。

4.統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0分析，多樣本率比較應(yīng)用c2檢驗(yàn) ，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

72例病人全部采用電話隨訪，均無(wú)不良反應(yīng)，穿刺部位無(wú)局部感染、壞死，肢體遠(yuǎn)端無(wú)神經(jīng)傷等臨床表現(xiàn)。所有病例治療后72小時(shí)內(nèi)均有效。隨訪2、4、6、8周后，有效率分別為98%、98%、94%、58%。進(jìn)行c2檢驗(yàn)(P＜ 0.01，見(jiàn)表1)。因此，治療2～4周效果為最好。

討 論

糖尿病周?chē)窠?jīng)病理性疼痛是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，為了防止并發(fā)糖尿病周?chē)窠?jīng)病理性疼痛，故早期可干預(yù)治療疼痛、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，防止周?chē)窠?jīng)敏化甚至中樞神經(jīng)敏化。

糖尿病周?chē)窠?jīng)病理性疼痛發(fā)病機(jī)理不清楚，主要有以下學(xué)說(shuō)：①損傷神經(jīng)異位放電；②交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)與DNP；③中樞下行性抑制系統(tǒng)功能減退；④ 離子通道活性改變；⑤神經(jīng)生長(zhǎng)因子的作用；⑥絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；⑦小膠質(zhì)細(xì)胞的活化；⑧脊髓背角GABA受體的變化與DNP。有報(bào)道認(rèn)為其發(fā)病機(jī)理與糖尿病引起周?chē)h(huán)障礙、代謝障礙以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少等多種因素共同作用有關(guān)，治療效果十分不理想[6]。許多研究表明，血管功能障礙、缺血，缺氧、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不足和外周炎癥因子是DNP的重要發(fā)病機(jī)，可以導(dǎo)致病人神經(jīng)病理性疼痛[7,8]。近些年有學(xué)者研究表明高脂、高糖飲食造成的肥胖和高脂血癥是引起II型糖尿病病人或動(dòng)物周?chē)窠?jīng)病變的重要因素[9]。

一般認(rèn)為神經(jīng)末梢（傷害性感受器）受到各種傷害性刺激（物理的或化學(xué)的）后，疼痛信號(hào)通過(guò)疼痛神經(jīng)纖維傳到脊髓后角上行再交叉到對(duì)側(cè)后角到達(dá)大腦，而引起疼痛感覺(jué)。同時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)疼痛的發(fā)生及發(fā)展具有調(diào)控作用。在組織損傷和炎癥反應(yīng)時(shí)，受損部位的細(xì)胞如肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等釋放多種炎癥介質(zhì)。

醫(yī)用臭氧具有強(qiáng)氧化作用，能中和、抑制多種炎性介質(zhì)及致痛物質(zhì)的合成與釋放，擴(kuò)張局部血管，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。其對(duì)椎間盤(pán)突出癥、軟組織疼痛和骨關(guān)節(jié)炎有良好的療效[10]。 同時(shí)有人報(bào)道臭氧周?chē)窠?jīng)注射治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛有較好的效果[11]，有研究發(fā)現(xiàn)臭氧可以直接作用于神經(jīng)末梢,并刺激抑制性中間神經(jīng)元釋放腦腓肽等物質(zhì), 達(dá)到鎮(zhèn)痛作用; 同時(shí)臭氧代謝后可在局部直接改善神經(jīng)末稍組織缺氧狀況。臭氧局部注射后刺激局部組織產(chǎn)生類(lèi)似針灸樣的療效, 使體內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì), 緩解疼痛[12]。糖尿病引起周?chē)窠?jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙，炎性介質(zhì)及致痛物質(zhì)不斷產(chǎn)生，臭氧周?chē)窠?jīng)阻滯治療短期效果明顯，遠(yuǎn)期效果差，如本組病人隨訪8周后有效率只有58%。周?chē)窠?jīng)阻滯治療主要并發(fā)癥是穿刺中損傷神經(jīng)和血管，本組病人采用局部皮下浸潤(rùn)麻醉，穿刺過(guò)程中詢(xún)問(wèn)病人有無(wú)放射痛，到達(dá)治療靶點(diǎn)回抽無(wú)血及其他液體，其目的是防止損傷神經(jīng)或誤穿入血管引起血栓，在靶點(diǎn)注射0.5%利多卡因，目的是防止臭氧注射過(guò)程引起疼痛。若能在B超指導(dǎo)下穿刺可以有效預(yù)防穿刺過(guò)程中神經(jīng)損傷或誤穿入血管引起臭氧血栓。

表1 72例患者的隨訪療效(8周)

本研究觀察結(jié)果病人均無(wú)不良反應(yīng)，而且表明臭氧周?chē)窠?jīng)注射治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病理性疼痛是簡(jiǎn)單有效的方法，可以反復(fù)治療，但要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證，嚴(yán)格執(zhí)行神經(jīng)阻滯治療規(guī)范。

綜上所述，臭氧液神經(jīng)注射治療能很好的解決糖尿病病人的周?chē)窠?jīng)病理性疼痛，同時(shí)臭氧可以使微循環(huán)得到改善，對(duì)組織缺血、缺氧有明顯的療效。對(duì)于病人來(lái)說(shuō)，臭氧的不良反應(yīng)很小，感染率極低；在費(fèi)用方面也極大的減輕了病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此可以在基層醫(yī)院大力推廣。

[1]Vincent AM, Hinder LM, Pop-Busui R,et a1. Hyperlipidemia: A new therapeutic target for diabeticneuropathy. J Peripher Nerv Syst, 2009, 257 ～ 267.

[2]陳丹丹, 王雅, 賈雅蕊, 等.糖尿病神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展.中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 18(4): 194.

[3]王秀琴. 痛性糖尿病神經(jīng)病變的藥物治療.社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 12(6):82.

[4]McDermott AM, Toelle TR, Rowbotham DJ,et al.The burden of neuropathic pain: Results from a crosssectional survey. Eur J Pain, 2006, 10(2):127 ～ 135.

[5]O'Connor AB. Neuropathic pain: Quality-of-life impact,costs and cost e ff ectiveness of therapy. Pharmaco Economics, 2009, 27(2):95 ～ 112.

[6]聶發(fā)傳. 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展.重慶醫(yī)學(xué), 2015, 44(1), 122.

[7]Dobretsov M, Romanovsky D, Stimers JR. Early diabetic neuropathy: triggers and mechanism.Word J Gastroenterol,2007, 13, 175 ～ 191.

[8]Klemm T, Paschke R. Possible genetic causes for late complications of diabetes mellitus. Med Kiln, 2000,95:31 ～ 39.

[9]Watcho P, Stavniichuk R, Ribnicky DM,et a1. Highfat diet-induced neuropathy of prediabetes and obesity:e ff ect of PMI. 50 1 I-an ethanolic extract of Artemisia dracunculus L. Med In fl amm, 2010.

[10]Leon Fernandez OS Pamoja M, Diaz Soto MT,et a1.Ozone oxidative post-conditioning reduces oxi—dative protein damage in patients with dischernia. NeurolRes,2012,34, 59 ～ 67.

[11]張佩斯, 王天成, 劉會(huì). 臭氧聯(lián)合得寶松神經(jīng)阻滯治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛. 中圍疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2011,17(2): 126.

[12]Bonetti M, Fontana A Albertini F. CT-guided oxygenozone treatment for first degree spondylollsthesis and spondylolysis. Acta Neurochir Suppl, 2005, 92:87 ～ 92.