張 堃，朱克儉，譚旭儀，黃 剛，李 平，沈宏榮，朱 璐，馬思靜，朱 沛

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，湖南 長(zhǎng)沙 410007；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410208；3.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院內(nèi)科，4.骨傷科，6.藥劑科，湖南 長(zhǎng)沙 410006；5.湖南省人民醫(yī)院超聲科，湖南 長(zhǎng)沙 410005)

MRT2mapping成像評(píng)估止痛健骨方治療膝骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨損傷療效的實(shí)驗(yàn)研究

張 堃1,2，朱克儉2,3*，譚旭儀4，黃 剛4，李 平1，沈宏榮1，朱 璐5，馬思靜6，朱 沛6

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，湖南 長(zhǎng)沙 410007；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410208；3.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院內(nèi)科，4.骨傷科，6.藥劑科，湖南 長(zhǎng)沙 410006；5.湖南省人民醫(yī)院超聲科，湖南 長(zhǎng)沙 410005)

目的探討MR T2 mapping成像評(píng)價(jià)止痛健骨方治療骨性關(guān)節(jié)炎軟骨損傷療效的價(jià)值。方法采用木瓜蛋白酶關(guān)節(jié)腔注射法制作新西蘭大白兔膝骨關(guān)節(jié)炎模型，根據(jù)治療方法不同將48只新西蘭大白兔隨機(jī)分為正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、鹽酸氨基葡萄糖治療組、止痛健骨方治療組。各組治療4周后行膝關(guān)節(jié)MR T2 mapping成像并對(duì)關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)金屬蛋白酶1(MMP-1)含量進(jìn)行免疫組化分析。比較各組間關(guān)節(jié)軟骨T2值及關(guān)節(jié)軟骨MMP-1含量的差異，并分析不同干預(yù)方法、關(guān)節(jié)軟骨MMP-1含量與關(guān)節(jié)軟骨T2值的相關(guān)性。結(jié)果模型對(duì)照組關(guān)節(jié)軟骨T2值高于其他3組(P均<0.01)，其他3組間關(guān)節(jié)軟骨T2值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鹽酸氨基葡萄糖治療模型組、止痛健骨方治療模型組間關(guān)節(jié)軟骨MMP-1含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但2組關(guān)節(jié)軟骨的MMP-1含量低于模型對(duì)照組(P均<0.05)、高于正常對(duì)照組(P均<0.05)。關(guān)節(jié)軟骨MMP-1含量與T2值間為非線性關(guān)系，隨著前者的升高，后者先緩慢上升再快速上升(P<0.05)。結(jié)論MR T2 mapping成像有助于評(píng)價(jià)止痛健骨方治療模型兔骨關(guān)節(jié)炎軟骨損傷的療效，關(guān)節(jié)軟骨MMP-1含量與T2值間可能為非線性關(guān)系。

骨性關(guān)節(jié)炎；軟骨；止痛健骨方；磁共振成像；T2圖；基質(zhì)金屬蛋白酶1

骨性關(guān)節(jié)炎又稱(chēng)退行性骨關(guān)節(jié)病，屬常見(jiàn)病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，并給社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。關(guān)節(jié)軟骨退變是骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)生、發(fā)展的核心環(huán)節(jié)[2]，軟骨基質(zhì)金屬蛋白酶1(matrix metalloprotease 1， MMP-1)在其中發(fā)揮了重要的作用[3]。止痛健骨方取自痰瘀同治、兼補(bǔ)肝腎之效驗(yàn)方，其對(duì)膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis， KOA)關(guān)節(jié)軟骨損傷具有防治作用[4]。目前中西醫(yī)KOA藥物治療療效評(píng)估主要依靠病理、癥狀、X線等手段，存在有創(chuàng)、臨床可操作性差、特異性低、主觀性強(qiáng)等局限性，且在中醫(yī)藥領(lǐng)域表現(xiàn)的更為突出[5-6]。MR T2 mapping成像可無(wú)創(chuàng)、動(dòng)態(tài)、準(zhǔn)確地對(duì)關(guān)節(jié)軟骨損傷程度進(jìn)行定量評(píng)估[7]，在中藥治療KOA領(lǐng)域展現(xiàn)出了良好的應(yīng)用前景及價(jià)值。本研究旨在探索MR T2 mapping成像用于評(píng)價(jià)止痛健骨方治療KOA軟骨損傷療效的可行性，初步闡明定量T2值與關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)MMP-1含量的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 清潔級(jí)新西蘭健康成年大白兔48只，雌雄各半，月齡2～3個(gè)月，體質(zhì)量1.40～2.46 kg，平均(2.00±0.21)kg，動(dòng)物許可證號(hào)：SCXK(湘)2015-0008。

1.2 實(shí)驗(yàn)用藥 止痛健骨方：當(dāng)歸12 g，白芥子(炒)12 g，丹參105 g，豬牙皂1.5 g，鹿角霜7.5 g，鱉甲7.5 g，黃芪9 g，乳香(醋制)7.5 g，沒(méi)藥(醋制)7.5 g，獨(dú)活 3 g，千年健9 g，陸英9 g，共12味藥。均從湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院一次性購(gòu)入，先水煎、再水浴濃縮至含止痛健骨方生藥濃度為0.298 g/ml。鹽酸氨基葡萄糖(四川新斯頓制藥有限責(zé)任公司，批號(hào):2015150612)。

1.3 兔KOA模型建立和分組 將48只兔隨機(jī)分為4組，每組12只：正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、鹽酸氨基葡萄糖治療組、止痛健骨方治療組。其中后3組采用木瓜蛋白酶關(guān)節(jié)腔注射法造模[8]，在第1、4、7天，對(duì)兔右膝關(guān)節(jié)每天注射0.3 ml 1.6%木瓜蛋白酶溶液(Wellbio公司)1次。正常對(duì)照組兔右膝關(guān)節(jié)注射同劑量生理鹽水。

適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，于末次膝關(guān)節(jié)注射2周后開(kāi)始接受不同的藥物干預(yù)治療，持續(xù)4周。止痛健骨方治療組每天給予止痛健骨方，劑量為每天2.98 g/kg體質(zhì)量；鹽酸氨基葡萄糖治療組接受鹽酸氨基葡萄糖治療，劑量為每天0.067 2 g/kg體質(zhì)量(為臨床等效劑量，依據(jù)人—兔等效劑量公式折算[9])。采用灌胃給藥，給藥容積為10 ml/kg體質(zhì)量。正常對(duì)照組和模型對(duì)照組僅灌以相應(yīng)容積的蒸餾水。所有動(dòng)物單籠常規(guī)飼養(yǎng)，自由攝水，保持12 h晝夜輪替及恒溫環(huán)境。

表1 各組關(guān)節(jié)軟骨T2值及MMP-1含量比較[中位數(shù)(上下四分位數(shù))]

1.4 MR檢查及圖像處理 灌胃治療4周后對(duì)各組動(dòng)物行MR掃描。3%戊巴比妥鈉(30 mg/kg體質(zhì)量)經(jīng)耳緣靜脈注射麻醉動(dòng)物后，仰臥位固定動(dòng)物雙膝，采用GE HDxT Signa 3.0T MRI系統(tǒng)、膝關(guān)節(jié)線圈，行兔右膝關(guān)節(jié)成像。掃描序列及參數(shù)：矢狀位和冠狀位脂肪抑制快速自旋回波質(zhì)子加權(quán)序列，TR 1 500 ms，TE 30 ms，F(xiàn)OV 16 cm×16 cm，矩陣256×256，層厚 3 mm，層間隔0 mm；矢狀位多回波自旋回波T2 mapping序列，TR 1 100 ms，TE取9、18、27、36、45、54、63、72 ms，F(xiàn)OV 16 cm×16 cm，矩陣256×256，層厚 3 mm，層間隔0 mm。

采用Functool軟件對(duì)圖像進(jìn)行后處理獲得T2 mapping偽彩圖，依據(jù)質(zhì)子加權(quán)像三維定位并參考大體病理確定軟骨病變區(qū)域并放置ROI，ROI大小約為1.3 mm2，測(cè)量關(guān)節(jié)軟骨T2值，重復(fù)測(cè)量3次取平均值作為最終結(jié)果。

1.5 病理學(xué)檢查 采用空氣栓塞法處死動(dòng)物，取下股骨髁，肉眼觀察確定股骨髁關(guān)節(jié)軟骨病變最嚴(yán)重區(qū)域并記錄位置供MR評(píng)估和病理切片參考。標(biāo)本經(jīng)常規(guī)固定、脫鈣、包埋后對(duì)軟骨病變最嚴(yán)重區(qū)域切片，行MMP-1免疫組化染色(Santa Cruz公司)，陽(yáng)性區(qū)域?yàn)辄S色或棕黃色，采過(guò)Image Pro Plus軟件計(jì)算每高倍視野內(nèi)陽(yáng)性細(xì)胞的積分光密度(IOD)，并選取6個(gè)高倍視野取平均值作為最終結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。對(duì)連續(xù)變量先行正態(tài)性及方差齊性檢驗(yàn)，分別用±s或中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示。非連續(xù)變量以例數(shù)、百分?jǐn)?shù)表示。非連續(xù)變量比較采用χ2檢驗(yàn)。多組間比較采用單因素方差分析或Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，Kruskal-WallisH檢驗(yàn)中兩兩比較采用調(diào)整后的P值，多因素分析采用最優(yōu)尺度回歸[10]。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

各實(shí)驗(yàn)組間動(dòng)物的性別、體質(zhì)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.667，P=0.881；F=0.275，P=0.843)。

各實(shí)驗(yàn)組間關(guān)節(jié)軟骨T2值及MMP-1含量的總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)。模型對(duì)照組關(guān)節(jié)軟骨T2值高于其他3組(P均<0.01)，正常對(duì)照組、鹽酸氨基葡萄糖治療組、止痛健骨方治療組間關(guān)節(jié)軟骨T2值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鹽酸氨基葡萄糖治療組、止痛健骨方治療組間關(guān)節(jié)軟骨MMP-1含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其關(guān)節(jié)軟骨MMP-1含量低于模型對(duì)照組(P均<0.05)、高于正常對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1、圖1。

對(duì)全部實(shí)驗(yàn)參數(shù)進(jìn)行最優(yōu)尺度回歸分析，因變量為關(guān)節(jié)軟骨T2值，自變量為實(shí)驗(yàn)分組(干預(yù))情況和MMP-1含量。結(jié)果表明回歸模型具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F=18.815，P<0.01)。該模型決定系數(shù)和調(diào)整后的決定系數(shù)分別為0.734、0.695，提示模型中約70%的部分可被目前的因素解釋?zhuān)瑫r(shí)可能還有其他因素未納入模型。對(duì)所納入因素進(jìn)行分析，實(shí)驗(yàn)分組(干預(yù))情況、關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)MMP-1含量與關(guān)節(jié)軟骨T2值有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(P<0.05)，其重要程度分別為0.438、0.561，二者和為0.999，提示上述兩因素占目前模型總解釋度的99.9%(表2)。所有自變量的容差均>0.1，說(shuō)明各因素之間無(wú)嚴(yán)重共線性，回歸模型可靠(表2)。變量轉(zhuǎn)換后的量化圖顯示：①模型對(duì)照組的軟骨T2值量化分級(jí)高于其他3組，且其他3組的T2值量化分級(jí)類(lèi)似(圖2A)；②軟骨MMP-1含量與T2值量化分級(jí)為非線性關(guān)系，隨MMP-1含量的升高，T2值先緩慢上升再快速上升(圖2B)。

3 討論

關(guān)節(jié)軟骨退變與損傷時(shí)發(fā)生膠原纖維結(jié)構(gòu)破壞、蛋白多糖丟失及軟骨內(nèi)自由水含量增加[11]。此外，軟骨退變時(shí)MMP-1表達(dá)量上調(diào)，促進(jìn)軟骨基質(zhì)內(nèi)Ⅱ型膠原降解，可導(dǎo)致軟骨水含量上升[3,12]。MR T2 mapping通過(guò)定量測(cè)量軟骨橫向弛豫時(shí)間(T2值)，可間接反映軟骨中水含量，是一種無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確評(píng)估軟骨早期退變并監(jiān)測(cè)軟骨修復(fù)的工具[7,13]。

止痛健骨方具有活血祛瘀、通絡(luò)止痛、補(bǔ)肝益腎、強(qiáng)健筋骨的作用，可以改善兔膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎模型的關(guān)節(jié)活動(dòng)度、增加關(guān)節(jié)軟骨未鈣化與鈣化厚度的比值、延緩軟骨退變[4]。本研究顯示，兔KOA模型中關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)MMP-1含量較正常對(duì)照組上升，但止痛健骨方和鹽酸氨基葡萄糖可以降低兔KOA模型關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)MMP-1含量，這驗(yàn)證了KOA中存在由MMP-1過(guò)表達(dá)導(dǎo)致的軟骨基質(zhì)降解的現(xiàn)象，與馮小波等[3，14]的研究相符，同時(shí)也提示止痛健骨方具有降低退變關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)MMP-1表達(dá)量的作用。

表2 最優(yōu)尺度回歸模型結(jié)果

圖1 各組關(guān)節(jié)軟骨MMP-1免疫組化染色、MR T2 mapping偽彩圖 A～D.依次為正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、鹽酸氨基葡萄糖治療組、止痛健骨方治療組的軟骨MMP-1免疫組化染色圖(×400)； E～H.依次為對(duì)應(yīng)組的T2 mapping偽彩圖，其T2值分別為49.50 ms、54.89 ms、48.00 ms、48.50 ms

圖2 量化轉(zhuǎn)換圖 A.實(shí)驗(yàn)分組(A組：正常對(duì)照組；B組：模型對(duì)照組；C組：鹽酸氨基葡萄糖治療組；D組：止痛健骨方治療組)； B.軟骨MMP-1含量

本研究的單因素和多因素(最優(yōu)尺度回歸)分析均顯示模型對(duì)照組關(guān)節(jié)軟骨T2值高于正常對(duì)照組、鹽酸氨基葡萄糖治療組、止痛健骨方治療組，且后3組的關(guān)節(jié)軟骨T2值無(wú)明顯差異。該結(jié)果說(shuō)明用關(guān)節(jié)軟骨T2值作為中藥療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)具有一定的可行性。此外，最優(yōu)尺度回歸還顯示關(guān)節(jié)軟骨T2值與MMP-1含量之間呈先緩慢上升后快速上升的非線性關(guān)系，這可以解釋單因素分析中各組間關(guān)節(jié)軟骨T2值與MMP-1含量分布趨勢(shì)存在的差異。隨著KOA進(jìn)展，關(guān)節(jié)軟骨MMP-1表達(dá)量逐漸上升，軟骨基質(zhì)的降解程度加重，其內(nèi)水含量不斷累積，進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨T2值上升，該過(guò)程的非線性關(guān)系可能來(lái)自?xún)煞矫妫核颗cT2值間的非線性、MMP-1含量與水含量間的非線性。Wei等[15]在其MR T2 mapping成像診斷早期軟骨損傷的研究中雖然采用線性模型得到了可以令人接受的結(jié)果，但該研究中軟骨水含量與T2值的散點(diǎn)圖暗示了二者的非線性關(guān)系，且與本研究所得結(jié)果非常類(lèi)似，支持了筆者關(guān)于該非線性關(guān)系來(lái)源的第一個(gè)推測(cè)。而是否存在關(guān)節(jié)軟骨MMP-1含量與水含量的非線性關(guān)系，還需要進(jìn)一步研究探討。

本研究的局限性：①在影像和病理上分別采用軟骨T2值和MMP-1含量作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，雖然一定程度上克服了主觀評(píng)級(jí)的誤差，但軟骨退變還受其他多種因素影響[16-17]；②止痛健骨方復(fù)方中的有效成分本研究并未涉及，需要在今后的研究中進(jìn)一步探討。

綜上所述，本研究初步證實(shí)了采用MR T2 mapping成像評(píng)價(jià)止痛健骨方治療KOA軟骨損傷療效的可行性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)KOA關(guān)節(jié)軟骨T2值與MMP-1含量呈非線性關(guān)系，進(jìn)一步拓寬了臨床醫(yī)生對(duì)KOA影像與病理相對(duì)關(guān)系的認(rèn)識(shí)，具有一定的社會(huì)經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

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消息

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EvaluationofefficacyofZhitong-JiangurecipesintreatmentofcartilageinjuryinosteoarthritisusingMRT2mapping:Anexperimentalstudy

ZHANGKun1,2,ZHUKejian2,3*,TANXuyi4,HUANGGang4,LIPing1,SHENHongrong1,ZHULu5,MASijing6,ZHUPei6

(1.DepartmentofRadiology,FirstAffiliatedHospitalofHunanUniversityofChineseMedicine,Changsha410007,China; 2.CollegeofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine,HunanUniversityofChineseMedicine,Changsha410208,China; 3.DepartmentofInternalMedicine, 4.DepartmentofOrthopedics, 6.DepartmentofPharmacy,theAffiliatedHospitalofHunanAcademyofTraditionalChineseMedicine,Changsha410006,China; 5.DepartmentofUltrasound,thePeople'sHospitalofHunanProvince,Changsha410005,China)

ObjectiveTo explore the value of MR T2 mapping imaging in evaluation of the effection of Zhitong-Jiangu recipes in treatment of cartilage injury in osteoarthritis.MethodsThe models of osteoarthritis in the knee of New Zealand white rabbits were made with intra-articular injection of papain. Totally 48 New Zealand white rabbits were randomly divided into normal control group, model control group, glucosamine hydrochloride treatment group and Zhitong-Jiangu recipes treatment group. MR T2 mapping was performed on the knee and the content of MMP-1 in articular cartilage was analyzed with immunohistochemistry 4 weeks after treatment. The differences of T2 value and MMP-1 content of articular cartilage among the four groups were compared. The correlation among the different intervention methods, MMP-1 content of articular cartilage and the T2 value of articular cartilage were analyzed.ResultsT2 value of articular cartilage in the model control group was significantly higher than that in the other three groups (allP<0.01), and there was no significant difference of T2 value among the other three groups. The MMP-1 content of articular cartilage in glucosamine hydrochloride treatment group and Zhitong-Jiangu recipes treatment group was lower than that in model control group (bothP<0.05), and was higher than that in normal control group (bothP<0.05). There was no significant difference between the two groups. The relationship between MMP-1 content and T2 value of articular cartilage was nonlinear. With the increase of MMP-1 content, T2 value first increased slowly and then increased rapidly (P<0.05).ConclusionMR T2 mapping imaging is helpful to evaluating the efficacy of Zhitong-Jiangu recipes in treatment of cartilage injury in osteoarthritis in rabbit models. The relationship between MMP-1 content and T2 value of articular cartilage may be nonlinear.

Osteoarthritis; Cartilage; Zhitong-Jiangu recipes; Magnetic resonance imaging; T2 mapping; Matrix metalloprotease 1

國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目(81603482、81503452)、湖南省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2016JJ6115)、湖南中醫(yī)藥大學(xué)校級(jí)青年教師科研基金項(xiàng)目(校行科字[2015]5號(hào))。

張堃(1987—)，男，甘肅金昌人，博士，副主任醫(yī)師。研究方向：醫(yī)學(xué)影像在中西醫(yī)結(jié)合臨床研究中的價(jià)值和影像引導(dǎo)下的介入治療。E-mail： kunzhang0102@163.com

朱克儉，湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，410208；湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院內(nèi)科，410006。E-mail： 0731zkjo@263.net

2017-08-04

2017-10-12

R681; R445.2

A

1672-8475(2017)11-0694-05

10.13929/j.1672-8475.201708005