周智美，陳德基*，王延平，羅永良

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射科，2.神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 510260)

彌散張量成像縱向分析輕度認(rèn)知障礙高危個(gè)體的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變

周智美1，陳德基1*，王延平2，羅永良1

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射科，2.神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 510260)

目的采用DTI縱向分析輕度認(rèn)知障礙(MCI)高危個(gè)體的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變。方法采用結(jié)構(gòu)MRI、DTI及神經(jīng)量表對102名受試者進(jìn)行1年的隨訪觀察，其中91名受試者認(rèn)知保持正常(CN-stable組)，11名受試者發(fā)展為MCI(CN-MCI組)。分析兩組FA值和MD值的差異，并對其與MCI、認(rèn)知能力的關(guān)系進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果與CN-stable組比較，基線期CN-MCI組穹隆、左海馬旁回白質(zhì)的MD值增高(P<0.05)，隨訪期CN-MCI組穹隆、左海馬旁回白質(zhì)、左扣帶回中部、胼胝體壓部的MD值增高(P<0.05)，穹隆、左海馬旁回白質(zhì)的FA值減低(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示，穹隆的MD值是CN-MCI向MCI發(fā)展的危險(xiǎn)因素，左海馬旁回白質(zhì)的MD值是CDR評(píng)分增高的危險(xiǎn)因素。結(jié)論在MCI臨床確診前，MCI高危個(gè)體的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，可作為AD早期相關(guān)腦改變的潛在影像學(xué)生物標(biāo)志。

阿爾茨海默?。徽J(rèn)知障礙；腦白質(zhì)；擴(kuò)散磁共振成像

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)被認(rèn)為是正常老齡化向阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)的過渡階段。在AD臨床癥狀出現(xiàn)前，神經(jīng)病理改變可能已持續(xù)多年，確診MCI時(shí)腦結(jié)構(gòu)已發(fā)生不可逆的損傷[1]。盡管內(nèi)側(cè)顳葉灰質(zhì)萎縮已作為早期AD的影像學(xué)生物標(biāo)志，但研究[2-3]顯示在MCI及其更早期，白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變化較灰質(zhì)更明顯，提示白質(zhì)改變可能是AD進(jìn)展的一個(gè)獨(dú)立因素。但目前鮮見MCI前的腦白質(zhì)研究報(bào)道。本研究采用DTI觀察白質(zhì)纖維微結(jié)構(gòu)，前瞻性識(shí)別MCI高危個(gè)體，探討MCI臨床確診前的白質(zhì)變化，以及白質(zhì)改變與MCI進(jìn)展、認(rèn)知能力減退的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年1月—2015年12月于社區(qū)招募65歲以上常住、非獨(dú)居認(rèn)知能力正常(cognitively normal, CN)的102名老人作為受試者。納入標(biāo)準(zhǔn)：無癡呆家族史、無神經(jīng)系統(tǒng)疾病；受教育程度在小學(xué)以上，簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination, MMSE)量表評(píng)分為27～30分；臨床癡呆程度(clinical dementia rating, CDR)量表評(píng)分0分；Hachinski缺血指數(shù)表評(píng)分≤4分；無MR檢查禁忌，常規(guī)顱腦MR(T1WI、T2WI)檢查除腦萎縮和深部白質(zhì)少量T2WI高信號(hào)(最大徑<5 mm、部位≤4處)[4]外，未見其他異常改變。排除隨訪期Hachinski評(píng)分>4分的受試者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2014058)，所有受試者均簽署知情同意書。

所有受試者于入組基線期和1年隨訪期接受常規(guī)MRI、DTI及MMSE、CDR、Hachinski缺血指數(shù)量表檢查。隨訪期，MMSE評(píng)分較基線下降2分以上者[5]進(jìn)行MCI篩查，診斷為MCI者納入CN-MCI組；余認(rèn)知能力穩(wěn)定的受試者納入對照(CN-stable)組。MMSE、CDR、Hachinski量表及MCI診斷均由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成。MCI診斷符合Petersen標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.2 儀器與方法 采用GE Signa HDXT 1.5T MR掃描儀，8通道頭部線圈。常規(guī)MR序列包括T1WI、T2WI、DWI、T2WI-FLAIR及T2WI-GRE的標(biāo)準(zhǔn)軸位掃描。DTI采用單次激發(fā)EPI序列，21個(gè)彌散方向，行標(biāo)準(zhǔn)軸位全腦掃描。DWI和DTI的b值均為0、1 000 s/mm2。具體掃描參數(shù)見表1。

1.3 DTI數(shù)據(jù)處理 采用GE AW 4.4工作站的Functool軟件對DTI原始數(shù)據(jù)進(jìn)行后處理。參考Wakana等[7]的白質(zhì)纖維模型，結(jié)合部分各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy, FA)和平均擴(kuò)散率(mean diffusivity, MD)圖，在b=0 s/mm2的DTI參考圖上設(shè)置ROI，測量FA值和MD值。于半卵圓中心層面設(shè)置雙側(cè)半卵圓中心、扣帶回中部、頂葉白質(zhì)的ROI(圖1A)；于穹隆體、基底核層面設(shè)置雙側(cè)額枕葉白質(zhì)、內(nèi)囊前后肢及胼胝體膝壓部、穹隆體的ROI(圖1B～1D)；于四疊體池、海馬旁回層面設(shè)置雙側(cè)海馬旁回白質(zhì)ROI(圖1E)。ROI的范圍設(shè)于解剖結(jié)構(gòu)內(nèi)，注意避開灰質(zhì)和腦脊液。隨訪期ROI的設(shè)置層面和位置盡量與基線期一致。MD、FA值的測定分別由2名放射科醫(yī)師獨(dú)立完成，結(jié)果取平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。兩組間計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以基線期各ROI的MD值、FA值作為變量，與MCI、認(rèn)知能力的關(guān)系進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同觀察者測量數(shù)據(jù)的一致性采用Kappa檢驗(yàn)，Kappa>0.75為一致性好，0.40≤Kappa≤0.75為一致性一般，Kappa<0.40為一致性差。

2 結(jié)果

兩組的年齡、性別及教育年限、基線期MMSE評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，隨訪期MMSE、CDR評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01；表2)。兩名觀察者測量MD值、FA值一致性好 (Kappa=0.81)。

基線期，CN-MCI組穹隆和左海馬旁回白質(zhì)的MD值分別為14.21±3.08、8.53±0.82，較CN-stable組(11.24±1.79、7.66±0.42)增高(t=-2.26、-2.55，P=0.04、0.02)，F(xiàn)A值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

隨訪期，CN-MCI組的穹隆、左海馬旁回白質(zhì)、左扣帶回中部、胼胝體壓部的MD值增高，穹隆、左海馬旁回白質(zhì)的FA值減低，與CN-stable組相應(yīng)區(qū)域比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05；表3)。

Logistic回歸分析結(jié)果顯示穹隆MD值增高是MCI高危個(gè)體向MCI進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，左側(cè)海馬旁回白質(zhì)MD值增高是CDR評(píng)分增高的危險(xiǎn)因素(表4)。

表1 MRI序列主要掃描參數(shù)

表2 受試者臨床資料比較

表3 隨訪期兩組MD值和FA值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的白質(zhì)部位

表4 Logistic回歸分析結(jié)果

圖1 ROI放置示意圖 A.右側(cè)半卵圓中心、左側(cè)扣帶回中部、右側(cè)頂葉白質(zhì); B.胼胝體壓部、雙側(cè)枕葉白質(zhì); C.胼胝體膝部、右側(cè)內(nèi)囊前肢、左側(cè)內(nèi)囊后肢; D.穹窿、雙側(cè)額葉白質(zhì); E.雙側(cè)海馬旁回白質(zhì)

3 討論

本研究結(jié)果顯示，CN-MCI組基線期、隨訪期均出現(xiàn)穹隆、左側(cè)海馬旁回白質(zhì)的DTI改變，隨訪期新現(xiàn)左側(cè)扣帶回中部、胼胝體壓部的DTI改變。研究[8-9]表明，隨著MCI高危個(gè)體向MCI的發(fā)展，受損的白質(zhì)部位逐漸增多，由內(nèi)側(cè)顳葉向各皮層相關(guān)的腦區(qū)擴(kuò)展。

本研究提示，基線期穹隆MD值的增高可預(yù)測MCI高危個(gè)體向MCI的進(jìn)展。穹隆是膽堿能系統(tǒng)海馬環(huán)路的主要聯(lián)合纖維，不僅可將類膽堿輸入海馬，同時(shí)也可將類膽堿輸送到其他腦區(qū)[10]。Jeltsch等[11]通過切斷海馬通路(扣帶束、背穹隆海馬傘)，破壞膽堿能纖維，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物空間定向和記憶障礙，AD模型被穩(wěn)定建立。因此，穹隆受損與AD認(rèn)知功能的改變直接關(guān)聯(lián)；穹隆DTI的改變可能是MCI病程進(jìn)展的早期標(biāo)志。

本研究顯示，左側(cè)海馬旁回白質(zhì)MD值的增高可預(yù)測CDR評(píng)分上升。CDR量表是臨床評(píng)定癡呆嚴(yán)重程度的主要方法，隨著評(píng)分的增高(0～3)，提示AD的進(jìn)展。海馬旁回白質(zhì)是多個(gè)重要纖維系統(tǒng)的組成部分，是楔前葉、扣帶后部皮層向內(nèi)嗅皮層的輸入通路。靜息態(tài)功能磁共振已證實(shí)楔前葉和扣帶后部是情景記憶默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵組成部分[12]。因此，海馬旁回白質(zhì)在情景記憶中有至關(guān)重要的作用。情景記憶的減退是AD最早、最顯著的臨床癥狀。海馬旁回白質(zhì)的受損將引發(fā)、加重AD癥狀。研究[13]發(fā)現(xiàn)在AD早期，左側(cè)半球相關(guān)腦區(qū)的受損更明顯，與本研究結(jié)果中左側(cè)海馬旁回白質(zhì)的DTI改變可提示AD的進(jìn)展相符。

本研究發(fā)現(xiàn)CN-MCI組的白質(zhì)改變表現(xiàn)為MD值的增高、或伴FA值的減低，與前期AD相關(guān)的DTI研究[14]結(jié)果一致，提示白質(zhì)纖維的完整性受損。本研究結(jié)果進(jìn)一步顯示，基線期CN-MCI組穹隆及左側(cè)海馬旁回白質(zhì)僅出現(xiàn)MD值的改變；隨訪期，該組的穹隆及左側(cè)海新馬旁回白質(zhì)后續(xù)出現(xiàn)FA值的改變，而該期新現(xiàn)的白質(zhì)異常部位(左側(cè)扣帶回中部、胼胝體壓部)僅發(fā)現(xiàn)MD值改變；此外，回歸分析亦顯示穹隆、左側(cè)海馬旁回白質(zhì)的MD值是CN-MCI進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。提示MCI前期，MD值可更敏感地反映白質(zhì)變化。Douaud等[15]研究也認(rèn)為MD值在MCI的臨床隨訪中更具敏感性，與本研究的觀點(diǎn)一致。

本研究的不足：以ROI為研究方法，可能存在偏倚，未能反映全腦的改變，今后應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)分析(tract-based spatial statistics, TBSS)等分析方法，以客觀地觀察全腦組織的變化；隨訪期較短，受試中的高危個(gè)體發(fā)展為MCI的時(shí)間可能存在差，將繼續(xù)更長時(shí)間的隨訪。

總之，本研究以前瞻性設(shè)計(jì)、通過隨訪識(shí)別MCI高危個(gè)體，探討MCI臨床診斷前的DTI改變，為AD早期相關(guān)的腦改變提供了潛在的影像生物學(xué)資料。

[1] Kantarci K, Murray ME, Schwarz CG, et al. White-matter integrity on DTI and the pathologic staging of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging, 2017,4(17):30152-30155.

[2] Genc S, Steward CE, Malpas CB, et al. Short-term white matter alterations in Alzheimer's disease characterized by diffusion tensor imaging. Magn Reson Imaging, 2016,43(3):627-634.

[3] Madhavan A, Schwarz CG, Duffy JR, et al. Characterizing white matter tract degeneration in syndromic variants of Alzheimer's Disease: A diffusion tensor imaging study. Alzheimers Dis, 2016,49(3):633-643.

[4] Bozzuli M, Falini A, Cercignani M, et al. White matter damage in Alzheimer's disease assessed in vivo using diffusion tensor magnetic resonance imaging. Neurol Neurosurg Psychiatry, 2002,2(4):742-746.

[5] 孟琛.社區(qū)老年人認(rèn)知功能的研究.國外醫(yī)學(xué)(老年醫(yī)學(xué)分冊),2000,2(1):73-76.

[6] Petersen RC, Smith GE, Waring SC, et al. Mild cognitive impairment: Clinical characterization and outcome. Arch Neurol, 1999,56(2):303-308.

[7] Wakana S, Jiang H, Nagae-Poetscher LM, et al. Fiber tract-based atlas of human white matter anatomy. Radiology, 2004,230(1):77-87.

[8] Lancaster MA, Seidenberg M, Smith JC, et al. Diffusion tensor imaging predictors of episodic memory decline in healthy elders at genetic risk for Alzheimer's disease. Int Neuropsychol Soc, 2016,22(10):1005-1015.

[9] Nishioka C, Poh C, Sun SW. Diffusion tensor imaging reveals visual pathway damage in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Alzheimers Dis, 2015,45(1):97-107.

[10] Oishi K, Mielke MM, Albert M, et al. The fornix sign: A potential sign for Alzheimer's disease based on diffusion tensor imaging. Neuroimaging, 2012,22(4):365-374.

[11] Jeltsch H, Cassel JC, Neufang B, et al. The effects of intrahippocampal raphe and/or septal grafts in rats with fimbria-fornix lesions depend on the origin of the grafted tissue and the behavioural task used. Neuroscience, 1994,63(1):19-29.

[12] Greicius MD, Supekar K, Menon V, et al. Resting-state functional connectivity reflects structural connectivity in the default mode network. Cereb Cortex, 2009,19(1):72-78.

[13] 周智美,陳德基,王延平,等.阿爾茨海默病早期腦白質(zhì)改變的DTI研究.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2015,21(10):1337-1340.

[14] 金蓉,范國光,李松柏,等.彌散峰度成像評(píng)估阿爾茨海默病腦部白質(zhì)纖維束損害.中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2015,31(8):1159-1162.

[15] Douaud G, Menke RA, Gass A, et al. Brain microstructure reveals early abnormalities more than two years prior to clinical progression from mild cognitive impairment to Alzheimer's disease. Neurosci, 2013,33(5):2147-2155.

Microstructuralwhitematterchangesinhigh-riskindividualsofmildcognitiveimpairment:Alongitudinalanalysisofdiffusiontensorimaging

ZHOUZhimei1,CHENDeji1*,WANGYanping2,LUOYongliang1

(1.DepartmentofRadiology, 2.DepartmentofNeurology,theSecondAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510260,China)

ObjectiveTo longitudinally analyze microstructural white matter changes in high risk mild cognitive impairment (MCI) patients with DTI.MethodsStructural MRI, DTI and psychometric analyses were performed in 102 individuals with 1 year follow-up. At the end of the follow-up, 11 participants were diagnosed with MCI (CN-MCI group), while 91 participants were classified as cognitively stable (CN-stable group). The differences of fractional anisotropy (FA) and mean diffusivity (MD) between the two groups were analyzed, and the relationship with MCIs and cognitive ability was observed with multivariate logistic regression analysis.ResultsAt the baseline assessment, MD of CN-MCI group increased in fornix and left parahippocampal gyrus white matter compared with those of CN-stable group (P<0.05). For 1-year follow-up reassessment, the MD of CN-MCI group increased in the fornix, left parahippocampal gyrus white matter, left cingulum and splenium, while FA of CN-MCI group reduced in fornix and left parahippocampal gyrus white matter compared with those of CN-stable group (P<0.05). MultivariateLogisticregression analysis showed that MD of the fornix could be a predictor of conversion from a high-risk MCI to MCI, and MD of left parahippocampus gyrus white matter was a risk factor for increased CDR scores.ConclusionFor high-risk MCI individuals, microstructural white matter changes may be used as potential imaging biomarkers in the early phase of AD.

Alzheimer disease; Cognitive dysfunction; White matter; Diffusion magnetic resonance imaging

廣東省醫(yī)學(xué)科研基金(A2014312)。

周智美(1978—)，女，廣東廣州人，碩士，副教授。研究方向：神經(jīng)影像學(xué)。E-mail: zzmei2010@qq.com

陳德基，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射科，510260。E-mail: master0012006@126.com

2017-03-31

2017-10-05

R742; R445.2

A

1672-8475(2017)11-0686-04

10.13929/j.1672-8475.201703051