Caroli綜合征合并常染色體顯性遺傳性多囊腎1例報告

陳洋溢， 袁繼麗， 邢 楓， 劉成海,2,3

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 肝硬化科， 上海 201203； 2 上海市中醫(yī)臨床重點實驗室，上海 201203； 3 上海高校中醫(yī)內(nèi)科學(xué)E-研究院， 上海 201203)

Caroli綜合征合并常染色體顯性遺傳性多囊腎1例報告

陳洋溢1， 袁繼麗1， 邢 楓1， 劉成海1,2,3

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 肝硬化科， 上海 201203； 2 上海市中醫(yī)臨床重點實驗室，上海 201203； 3 上海高校中醫(yī)內(nèi)科學(xué)E-研究院， 上海 201203)

Caroli??； 多囊腎疾?。?病例報告

1 病例資料

患者女性，8歲，于2014年6月2日突發(fā)“嘔血、色紅，量約200 ml”就診于南京某醫(yī)院。既往史、個人史無特殊。實驗室檢查：血常規(guī)：WBC 6.43×109/L，RBC 3.74×1012/L，PLT 61×109/L，Hb 86 g/L；肝功能：ALT 29 IU/L，AST 41 IU/L，AKP 140 U/L，TBil 14.5 μmol/L，Alb 49 g/L。乙型肝炎HbsAg陰性,HBV DNA低于檢測下限，抗HCV陰性；HAV、HEV陰性。胃鏡示“食管下段靜脈曲張，紅色征陽性”(圖1)，當(dāng)時予內(nèi)鏡下食管曲張靜脈硬化劑注射治療。CT提示考慮Caroli病 Ⅱ 型(圖2)。經(jīng)對癥治療后出院。2014年10月在外院診治，磁共振胰膽管造影(MRCP)示“肝大，脾大，肝內(nèi)膽管擴張，肝總管炎性狹窄，雙腎囊腫”(圖3)。2014年12月基因檢測顯示PKD-1雜合突變(表1)。今為求進一步治療，于2015年12月就診于曙光醫(yī)院。查體：慢性肝病面容，皮膚鞏膜無黃染，蜘蛛痣及肝掌陰性。頸靜脈無怒張，肝頸靜脈回流征陰性。心肺查體未見異常。腹軟，無腹壁靜脈曲張，全腹無壓痛，移動性濁音陰性。肝右肋下未及，脾左肋下5 cm，質(zhì)硬，表面光滑，無觸痛。雙下肢無水腫。診斷為Caroli綜合征伴常染色體顯性遺傳多囊腎疾病脾功能亢進?；颊咭堰M展至肝硬化失代償期，建議盡早行肝移植術(shù)。給予保肝治療，并糾正低血小板血癥。經(jīng)治療后患者癥情穩(wěn)定。

2 討論

Caroli病是一種常染色隱性遺傳疾病，全稱為交通性海綿狀肝內(nèi)膽管囊狀擴張癥。由法國學(xué)者Caroli于1958年首先報道并描述,其發(fā)病率約為1/100萬[1]。該病可見于任何年齡段，男性發(fā)病人數(shù)多于女性。其發(fā)病隱匿，癥狀復(fù)雜，病變可以累及肝的一段、一個局部或雙側(cè)肝內(nèi)膽管。主要病理變化為肝內(nèi)膽管呈多發(fā)性囊狀擴張。臨床上以有無肝纖維化和門靜脈高壓將該病分為兩型。Ⅰ型為單純肝內(nèi)膽管擴張，肝小葉結(jié)構(gòu)正常，無肝纖維化或門靜脈高壓，常可伴膽囊結(jié)石和膽管炎。Ⅱ型為肝內(nèi)膽管擴張伴肝纖維化、門靜脈高壓，肝小葉結(jié)構(gòu)被破壞。其中Ⅰ型還可以根據(jù)擴張的位置分為Ⅰa和Ⅰb型。前者囊狀擴張在肝的周圍局限于一側(cè)或一葉，后者囊狀擴張位于肝的中央與肝門部主要的肝內(nèi)膽管相通。Caroli病的發(fā)病機制是膽管板畸形導(dǎo)致膽管系統(tǒng)發(fā)育異常[2]。其起病隱匿，特別是Ⅰ型患者，可無任何明顯不適，僅有輕微生化學(xué)指標(biāo)異常。常發(fā)現(xiàn)時就已是Ⅱ型，甚至是肝硬化失代償期，故臨床上Ⅰ型較Ⅱ型更少見[3]。目前Caroli病的診斷依據(jù)主要為影像學(xué)證據(jù)，包括CT、MRCP、超聲成像、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影，尤其以CT、MRCP最為重要。其能顯示囊狀影與肝內(nèi)其他小膽管之間的關(guān)系，可作為診斷此病的重要依據(jù)。影像學(xué)典型征像有:“蝌蚪征”(囊狀擴張的膽管與細小的膽管相通,形似蝌蚪)；“懸掛征”(囊狀影猶如懸掛在膽道樹上的果實一般);“中心圓點征”(增強CT上可見低密度的囊狀影中間有一強化的點狀血管影，其實質(zhì)為擴張的膽管包繞肝內(nèi)血管)[4-5]。該病病理結(jié)果主要表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管囊狀擴張，纖維增生，成纖維細胞增生反應(yīng)，周圍有淋巴細胞等炎癥細胞浸潤，膽管上皮增生，甚至可見異型增生或癌變。文獻[6]報道癌變率為7%，從發(fā)現(xiàn)該病到發(fā)生癌變，一般時長為3.3年。Caroli病無特異性的治療方法。外科手術(shù)是唯一的確定性治療方式。Ⅰ型可行根治性手術(shù)，晚期可行肝移植術(shù)。本文患兒已進展至肝硬化失代償期，故建議盡早行肝移植手術(shù)。Starzl移植中心的Caroli病患者在術(shù)后隨訪中，1、5、10年的存活率分別高達76%、65%和56%[7]。

圖1胃鏡:食管靜脈曲張3級a:食道中段見4條青藍色蚓狀隆起； b,c：食道下段及賁門曲張靜脈迂曲增粗呈串珠樣，表面見紅色征；d:胃底黏膜紅相為主，未見明顯擴張

圖2增強CT a:肝臟密度增高部分呈結(jié)節(jié)狀表現(xiàn)，肝裂增寬，其內(nèi)見點狀高密度影(中心圓點征，紅箭頭);b:肝內(nèi)膽管廣泛擴張； 囊狀擴張與柱狀小膽管相通(蝌蚪征，黑箭頭)，增強后肝內(nèi)囊性灶未見強化。脾臟形態(tài)增大明顯

圖3 MRCP a:肝臟形態(tài)飽滿，肝右葉萎縮，肝左葉及尾狀葉增大，肝內(nèi)膽管囊狀擴張;b:肝內(nèi)膽管樹顯示基本清晰，肝內(nèi)膽管擴張，遠端膽管擴張明顯，肝總管管腔狹窄；脾臟增大明顯

注：het，雜合子；AR，隱性遺傳；AD，顯性遺傳 該患者存在多位點的突變，其中PKD1基因的突變可發(fā)病。

大量臨床證據(jù)[8]表明該病與遺傳性多囊腎疾病呈高度相關(guān)，目前已明確多囊腎是由于PKD1、PKD2、PKHD1這三個基因位點突變引起的，其中PKD1、PKD2突變導(dǎo)致常染色體顯性遺傳性多囊腎疾病，PKHD1突變導(dǎo)致常染色體隱性遺傳多囊腎疾病。上述3種基因分別編碼PC-1、PC-2和fibrocystin三種蛋白，此三種蛋白主要定位于腎小管與膽管上皮中的原纖毛上，而這些原纖毛被認為有著重要的生理病理功能，由上述三種蛋白缺失而導(dǎo)致的原纖毛功能障礙極有可能是肝腎囊性病變的主要病因[9]。Caroli病合并常染色體顯性遺傳多囊腎疾病既往也有報道，其癥狀多變，可表現(xiàn)為反復(fù)的膽管炎癥、膽道感染以及肝內(nèi)膽管擴張[10-13]，但該病主要還是與常染色體隱性遺傳性多囊腎病和腎消耗病相伴隨[14-17]，合并常染色體顯性遺傳多囊腎疾病的案例較少見，而本文患兒已進展至肝硬化、門靜脈高壓，更為罕見。本病例提示：對于常染色體顯性遺傳多囊腎疾病患者，特別是反復(fù)發(fā)生膽管炎、膽道感染、膽結(jié)石而又無明確誘因的患者，需排除患者合并Caroli病可能。

[1] CAROLI J, SOUPAULT R, KOSSAKOWSKI J, et al. La dilatation polykystique congenital des voies biliaires intrahepatiques: essai declassification[J]. Sem Hop Paris, 1958, 34(2): 2128-2135.

[2] DESMET VJ. Congenital diseases of intrahepatic bile ducts: variations on the theme “ductal plate malformation”[J]. Hepatology, 1992, 16(4): 1069-1083.

[3] SHEN XP, SHEN BX, ZHAO QZ, et al. Diagnosis of Caroli disease by CT and MRI[J]. J Chin Physician, 2005, 8(7): 1045-1047. (in Chinese)

沈新平, 沈比先, 趙清洲, 等. Caroli病的CT和MRI診斷[J]. 中國醫(yī)師雜志, 2005, 8(7): 1045-1047.

[4] LU N, GUO WL, CHEN LY, et al. CT and MRI diagnosis of Caroli disease(analysis of 8 cases)[J]. J Chin Clin Med Imaging， 2006, 11(17): 656-658. (in Chinese)

陸娜, 郭文力, 陳麗英， 等. Caroli病的影像診斷(附8例分析)[J]. 中國臨床醫(yī)學(xué)影像雜志, 2006, 11(17): 656-658.

[5] PERRICONE G, VANZULLI A. Education and imaging.Hepatology:" central dot sign" of Caroli syndrome[J]．J Gastroenterol Hepatol, 2015, 30(2): 234．

[6] HUANG ZQ, LIU YX, ZHOU NX. Problems in the surgical treatment of Caroli’s disease[J]. Chin J Surg, 1995, 11(33): 666-668. (in Chinese)

黃志強, 劉永雄, 周寧新. Caroli病外科治療中的問題[J]. 中華外科雜志, 1995, 11(33): 666-668.

[7] HABIB S, SHAKIL O, COUTO OF, et al. Caroli’s disease and orthotopic liver transplantation[J]. Liver Transpl, 2006, 12(3): 416-421.

[8] SENYUZ OF, YESILDAG E, KURUOGLU S, et al. Caroli’s disease in children: Is it commonly misdiagnosed?[J]. Acta Pediatrica, 2005, 94(1): 117-120.

[9] MASYUK AI, MASYUK TV, SPLINTER PL, et al. Cholangiocyte cilia detect changes in luminal fluid flow and transmit them into intracellular Ca2+and cAMP signaling[J]. Gastroenterology, 2006, 131(3): 911-920.

[10] JORDON D, HARPAZ N, THUNG S. Caroli’s disease and adult polycystic kidney disease: a rarely recognized association[J]. Liver, 1989, 9(1): 30-35.

[11] DRANSSART M, COGNET F, MOUSSON C, et al. MR cholangiography in the evaluation of hepatic and biliary abnormalities in autosomal dominant polycystic kidney disease:study of 93 patients[J]. J Comput Assist Tomogr, 2002, 26(2): 237-242.

[12] ISHIKAWA I, CHIKAMOTO E, NAKAMURA M, et al. High incidence of common bile duct dilatation in autosomal dominant polycystic kidney disease patients[J]. Am J Kidney Dis, 1996, 27(3): 321-326.

[13] TERADA T, NAKAMURA Y. Congenital biliary dilatation in autosomal dominant adult polycystic disease of the liver and kidneys[J]. Arch Pathol Lab Med, 1988, 112(11): 1113-1116.

[14] WEN J. Congenital hepatic fibrosis in autosomal recessive polycystic kidney disease[J]. Clin Transl Sci, 2011, 4(6): 460-465.

[15] LIANG JJ, KAMATH PS. Caroli syndrome[J]. Mayo Clin Proc, 2013, 88(6): e59．

[16] PARKE，LEE JM，AHN YH，et al．Hepatorenal fibrocystic diseases in children[J]. Pediatr Nephrol, 2016, 31(1): 113-119．

[17] OBUSEZ EC, UDAYASANKAR U. Autosomal recessive polycystic kidney disease with Caroli syndrome[J].J Urol, 2015, 193(2): 679-680．

Caroli’ssyndromewithautosomaldominantpolycystickidneydisease:acasereport

CHENYangyi,YUANJili,XINGFeng,etal.

(Departmentofcirrhosis,ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)

caroli disease; polycystic kidney, autosomal recessive; case reports

R575

B

1001-5256(2017)12-2403-02

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.032

2017-07-15；修回日期：2017-08-15。 作者簡介：陳洋溢(1991-)，男，主要從事中西醫(yī)結(jié)合慢性肝病防治工作。 通信作者：劉成海，電子信箱:chenghailiu@hotmail.com。

引證本文：CHEN YY, YUAN JL, XING F, et al. Caroli’s syndrome with autosomal dominant polycystic kidney disease: a case report[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2403-2404. (in Chinese)

陳洋溢， 袁繼麗， 邢楓， 等. Caroli綜合征合并常染色體顯性遺傳性多囊腎1例報告[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2403-2404.

(本文編輯：林 姣)