張兵林，林 潔，張紅雷，笪冀平

（中日友好醫(yī)院 病理科，北京 100029）

母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤2例的臨床病理特點（附文獻(xiàn)復(fù)習(xí)）

張兵林，林 潔，張紅雷，笪冀平?

（中日友好醫(yī)院 病理科，北京 100029）

目的：探討母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤（BPDCN）的臨床病理特征和鑒別診斷。方法結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，分析2例BPDCN的臨床表現(xiàn)、組織形態(tài)和免疫表型。結(jié)果2例病例形態(tài)符合BPDCN的特點，免疫組化可排除髓系、自然殺傷（NK）系、B 系及 T 系細(xì)胞來源。分別為 LCA（+）、CD56（+）、CD123（+）、CD4（+）、MPO（-）、TdT（-）和 LCA（+）、CD56（+）、CD123（+）、CD4（+）、MPO（-）、TdT（-）、CD34（-）。結(jié)論BPDCN 是一組罕見腫瘤，較難確診及治療，具有獨特的免疫表型、臨床特點和病理形態(tài)。CD4、CD56和CD123的聯(lián)合表達(dá)在BPDCN的診斷中具有重要價值。

母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤；臨床病理特點

母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤（blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN）是一種罕見的侵襲性造血組織腫瘤，最早報道于1994年[1]，之后在世界各地陸續(xù)有少量病例報道。我們收集2例BPDCN，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)探討其腫瘤起源、臨床表現(xiàn)、組織學(xué)形態(tài)、免疫表型、預(yù)后與鑒別診斷。

1 對象與方法

1.1 資料來源

收集2012年～2015年我院BPDCN病例，共2例，男、女各1例，患者年齡分別是67歲和78歲。 臨床特征：病例1，門診患者，女性，78歲。因左背部一紅色腫物4個月就診。就診時一般情況可，自述背部腫物生長迅速，臨床檢查腫物位于背部皮膚及皮下，皮膚表面略粗糙，未見破潰，腫物質(zhì)地中等，無壓痛，周界不清，活動度差，就診時沒有血液系統(tǒng)受累。臨床取左背部腫物及表面皮膚送檢。病例2，男性，67歲，因乏力、頭暈、心悸伴納差、消瘦2個月余，偶有高熱、寒戰(zhàn)，雙側(cè)頜下、頸部、腋窩、腹股溝可觸及多枚腫大淋巴結(jié)，質(zhì)地中等硬，無明顯壓痛，活動度可，最大者約3cm×4cm，肝脾腫大，診斷時未見皮膚受損表現(xiàn)。在外院曾行骨穿提示骨髓增生明顯活躍，原始淋巴細(xì)胞比例67%，考慮淋巴瘤細(xì)胞白血病，為進(jìn)一步診治收入院。入院后行右髂前上棘骨穿取骨髓活檢送病理。

1.2 活檢染色方法

（1）所有標(biāo)本均經(jīng)4%中性甲醛固定，常規(guī)組織處理，石蠟包埋，3μm厚連續(xù)切片，常規(guī)HE染色。觀察2例HE染色切片，總結(jié)其形態(tài)學(xué)特征。

（2）采用EnVision法進(jìn)行免疫組化染色，DAB顯色，蘇木精對比染色。用已知陽性切片作為陽性對照，以PBS代替一抗作為陰性對照。檢測指 標(biāo)有 ：LCA、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD15、CD20、CD21、CD30、CD38、CD56、

CD123、CD138、CD1a、bcl-2、bcl-6、CK20、髓過氧化物酶 （MPO）、末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（TdT）、NSE、CgA、S-100、 粒酶 B、T 細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)抗原（TIA-1）、Ki-67，試劑大部分購自北京中山金橋生物技術(shù)有限公司。

（3）原位雜交：進(jìn)行EB病毒原位雜交，試劑購自北京中山金橋生物技術(shù)有限公司，胞核著色為陽性。病理診斷以2008年WHO分類為依據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 送檢標(biāo)本大體病理

病例1，送檢皮膚及皮下組織，皮表面積1.5cm×0.5cm，皮面略粗糙，皮膚及皮下組織厚1cm，切面見皮膚結(jié)節(jié) 1.5cm×1cm×0.5cm，灰白、實性，質(zhì)地中等，周界不清。病例2，送檢骨穿組織一條，長1.2cm，直徑0.1cm，灰褐色，質(zhì)硬。

2.2 組織學(xué)形態(tài)

病例1，皮膚結(jié)節(jié)活檢鏡下病理檢查示：皮膚組織表皮萎縮變薄，真皮、皮下脂肪小葉間及小葉內(nèi)可見大量淋巴樣腫瘤細(xì)胞密集成片浸潤，其間可見粗大膠原纖維穿插其中，腫瘤細(xì)胞形態(tài)單一，瘤細(xì)胞體積偏大，細(xì)胞核大，圓形或不規(guī)則形，染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不明顯，細(xì)胞質(zhì)稀少，可見核分裂象，類似淋巴母細(xì)胞或髓造血母細(xì)胞。表皮未受侵犯，皮膚附屬器破壞消失（圖1，見封底）。

病例2，本院骨穿結(jié)果：骨髓增生極度活躍，正常造血成分顯著減少，髓腔內(nèi)由均勻一致的淋巴母樣腫瘤細(xì)胞呈塞實狀增生填滿，腫瘤細(xì)胞形態(tài)單一，瘤細(xì)胞體積偏大，細(xì)胞核大，圓形或不規(guī)則形，染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不明顯，細(xì)胞質(zhì)稀少，可見核分裂象，未見壞死（圖2，見封底）。

圖1 病例1的組織學(xué)表現(xiàn)及免疫組化表型。圖A：皮膚組織表皮萎縮變薄，真皮、皮下脂肪小葉間及小葉內(nèi)可見大量淋巴樣腫瘤細(xì)胞密集成片浸潤，未向上侵入表皮（HE×100）；圖B：腫瘤細(xì)胞形態(tài)單一，瘤細(xì)胞體積偏大，細(xì)胞核大，圓形或不規(guī)則形，染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不明顯，細(xì)胞質(zhì)稀少，可見核分裂象，類似淋巴母細(xì)胞或髓造血母細(xì)胞（HE×400）；圖C：腫瘤細(xì)胞CD4+（免疫組化×400）；圖D：腫瘤細(xì)胞CD56+（免疫組化×400）；圖E：腫瘤細(xì)胞CD123+（免疫組化×400）。

圖2 病例2的組織學(xué)表現(xiàn)及免疫組化表型。圖A：骨髓腔內(nèi)大量腫瘤細(xì)胞呈填塞狀聚集（HE×100）；圖B：髓腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞為均勻一致的類似淋巴母樣腫瘤細(xì)胞（HE×400）；圖C：腫瘤細(xì)胞CD4+（免疫組化×400）；圖D：腫瘤細(xì)胞CD56+（免疫組化×400）；圖E：腫瘤細(xì)胞CD123+（免疫組化×400）。

2.3 免疫表型

病例1，免疫組化顯示腫瘤細(xì)胞表達(dá)LCA（+）、CD56（+）、CD123（+）、CD4（+）、BCL2（+）、TIA（散在+）， 不表達(dá) CD2、CD3、CD5、CDl0、CD20、CD30、CD21、CD38、CD15、CD138、CDla、BCL6、CK20、MPO、TdT、NSE、CgA、S-100，Ki-67 約 30%～50%，原位雜交檢測EBER陰性（圖1，見封底）。

病例2，免疫組化顯示腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD4（+）、CD56 （+）、CD123 （+）， 不表達(dá) CD1a、CD2、CD3、CD5、CD7、CD8、CD10、CD20、CD34、CD43、CD61、CD79a、CD138、MPO、TdT、TIA、 顆粒酶 B、S100，Ki-67約 30%（圖2，見封底）。 以上 2例免疫表型均符合2008年WHO分類中BPDCN腫瘤診斷依據(jù)。

2.4 隨訪結(jié)果

病例1，患者發(fā)病4個月確診后失訪。病例2，確診后按急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）化療無效，發(fā)病后5個月死亡。

3 討論及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

3.1 腫瘤起源

BPDCN屬罕見腫瘤，其細(xì)胞起源一直備受爭議，以前曾被認(rèn)為是來源于CD56+的母細(xì)胞性NK（自然殺傷細(xì)胞）的淋巴瘤，1999年被發(fā)現(xiàn)可以表達(dá)樹突狀細(xì)胞標(biāo)記CD123+[2]，2005年被確認(rèn)實際起源于CD4+/CD56+的漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞前體（pDC），組織起源與髓系、NK系、B系及T系淋巴細(xì)胞無關(guān)，被稱為無顆粒性CD4+／CD56+血液皮膚腫瘤 （agranular CD4+／CD56+hematodermic neoplasm），以體現(xiàn)其特殊免疫表型及皮膚受累的突出特點[3]。在2008年版WHO血液與淋巴組織腫瘤分類中最終命名為BPDCN[4]。從這一腫瘤命名就可以看出，隨著其免疫表型的不斷發(fā)現(xiàn)，從一開始的CD56+母細(xì)胞性自然殺傷細(xì)胞的淋巴瘤到無顆粒性CD4+／CD56+血液皮膚腫瘤，再到母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤。CD123是IL-3受體的α鏈，在漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（PDC）及BPDCN中均有強(qiáng)表達(dá)，提示PDC及BPDCN具有同源性，目前大多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為BPDCN腫瘤起源于pDC。實際上有關(guān)其組織起源的爭議并沒有停止，最近有研究顯示通過基因譜對照和細(xì)胞功能分析更傾向BPDCN腫瘤起源于髓樣樹突狀細(xì)胞（mDC）而非pDC[6]，只是該腫瘤性mDC具備pDC的一些特征，如CD123陽性。到目前為止有關(guān)BPDCN的常用的診斷性標(biāo)記，無論是CD4/CD56還是CD123，都不是完全特異的，其病理診斷最終要通過免疫組化和/或流式細(xì)胞檢查排除髓系、NK系、B系及T系淋巴細(xì)胞等來源后才能確定。另外BPDCN腫瘤的EBV檢測為陰性，提示與EB病毒感染無關(guān)[7]。

3.2 臨床特征

BPDCN通常以皮膚病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，之后多累及淋巴結(jié)和骨髓，病情進(jìn)展迅速，治療緩解后易復(fù)發(fā)，且病死率高，在臨床上極易誤診。由于該淋巴瘤少見，僅占皮膚原發(fā)淋巴瘤的0.7%，以及該淋巴瘤與T細(xì)胞淋巴瘤、髓系腫瘤在免疫表型上有重疊，使得對該腫瘤的診斷比較困難[5]。BPDCN腫瘤最常出現(xiàn)在中老年人。中位年齡65歲，但可發(fā)病于任何年齡，文獻(xiàn)報道最小的發(fā)病年齡僅2個月，男女比例至少2：1[8]。文獻(xiàn)中報道75%的BPDCN腫瘤在最初診斷時僅有皮膚病變，皮膚病變可以表現(xiàn)為斑塊、結(jié)節(jié)或潰瘍，最常累及頭面部，其次是軀干、四肢，常常是無癥狀或伴有疼痛的皮膚病變，病變進(jìn)展迅速，逐漸累及其他器官，累及骨髓常見，表現(xiàn)為白血病和骨髓異常全血細(xì)胞減少，以血小板減少最為顯著，很少累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。累及骨髓者多表現(xiàn)為同時有皮膚病變，也有一些患者僅有白血病癥狀，無并發(fā)的皮膚病變。本文病例1發(fā)病時僅有皮膚病變，確診時尚未發(fā)展到累及骨髓；而病例2確診時僅表現(xiàn)為白血病癥狀，無并發(fā)的皮膚病變。表現(xiàn)為白血病的BPDCN腫瘤患者與表現(xiàn)為皮膚疾患BPDCN腫瘤患者在年齡、性別及預(yù)后上并無差別，大約40%～50%的BPDCN患者有淋巴結(jié)腫大[9]。最新的研究表明BPDCN的臨床表現(xiàn)與其細(xì)胞的成熟程度相關(guān)[10]。

3.3 組織學(xué)形態(tài)和免疫表型

典型的BPDCN皮膚病變形態(tài)表現(xiàn)為真皮見腫瘤細(xì)胞呈彌漫性分布，腫瘤細(xì)胞一般不侵及病變區(qū)的表皮。瘤細(xì)胞較單一，中等大小，核圓形或不規(guī)則，染色質(zhì)細(xì)，不見核仁或核仁不明顯，胞質(zhì)少，嗜堿性，常見核分裂象。皮膚附屬器可被破壞，一般無血管侵犯及壞死[11]。骨髓或外周血中的瘤細(xì)胞類似淋巴母或髓母細(xì)胞，或伴有不規(guī)則核、突出核仁和較豐富胞漿的幼稚細(xì)胞。這些腫瘤細(xì)胞多呈彌漫或部分占據(jù)骨髓腔。累及淋巴結(jié)的BPDCN腫瘤細(xì)胞中等大小，彌漫排列，可見星空現(xiàn)象，易見核分裂及細(xì)胞凋亡[12]。

BPDCN腫瘤免疫表型非常復(fù)雜，其免疫表型與很多淋巴造血系統(tǒng)腫瘤有相當(dāng)?shù)闹丿B，特別是與伴有單核細(xì)胞分化的急性髓細(xì)胞性白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）， 及 T-ALL/lymphoblastic淋巴瘤，這也預(yù)示著BPDCN腫瘤與其它腫瘤有著相似的起源細(xì)胞，或者存在彼此間緊密的抗原遞呈聯(lián)系。2008年WHO分類提示BPDCN 一 般 表 達(dá) CD4、CD56、CD123、CD43、CIM5RA、BDCA-2／CD303、TCLl、CLA，50% 的 病例表達(dá)CD68，30%的病例表達(dá) TdT；部分表達(dá)CD2、CD36和CD38；B系、T系、 髓系和 NK 細(xì)胞標(biāo)志物通常為陰性。以上標(biāo)記中，CD4、CD56和CD123的聯(lián)合表達(dá)在BPDCN的診斷中具有重要價值[13]，深入的流式細(xì)胞技術(shù)研究顯示幾乎所有的 BPDCN 病 例 表 達(dá) CD4、CD56、CD123、CD43、CD45RA和HLA-DR[14]。

3.4 鑒別診斷和預(yù)后

BPDCN形態(tài)學(xué)和免疫表型多樣，易與以下腫瘤混淆：（1）髓系白血病累及皮膚：BPDCN最易與髓系腫瘤混淆，從細(xì)胞形態(tài)學(xué)角度認(rèn)為成熟的PDC與慢性髓單核細(xì)胞白血病和髓性腫瘤伴單核細(xì)胞分化有關(guān)，髓系白血病可以表達(dá)PDC標(biāo)志物CD123等，而BPDCN也常伴有MDS[15]，這時需要借助BPDCN其他特異標(biāo)志如CD4、CD56；而且BPDCN不表達(dá) MPO、CD117和 CD34這些標(biāo)志物。 （2）結(jié)外 NK／T 細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）（nasal type NK／TCL）：二者均表達(dá) CD56。 但 NK／TCL 細(xì)胞形態(tài)多樣，伴有大量炎性細(xì)胞浸潤，常有血管侵犯及片狀凝固性壞死，原位雜交EB病毒陽性，CD4、CD123和TdT等陰性均有助鑒別。（3）淋巴母細(xì)胞淋巴瘤 （LBL）：BPDCN的細(xì)胞形態(tài)呈母細(xì)胞樣，且部分病例TdT陽性，兩者難以鑒別。但形態(tài)學(xué)上，LBL一般細(xì)胞核呈“粉塵樣”，核仁不明顯，有時可見“星空”現(xiàn)象及壞死，LBL免疫組織化學(xué)CD56和CD123陰性，可供鑒別。（4）皮膚原發(fā)性外周T細(xì)胞淋巴瘤，腫瘤細(xì)胞常有明顯多形性的核，常存在反應(yīng)性小淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞的炎性改變背景，可以表達(dá)CD4，不表達(dá)CD56和 CD123。

目前沒有一個單個標(biāo)記物對BPDCN是絕對特異性的，該淋巴瘤與T細(xì)胞淋巴瘤、髓系腫瘤在免疫表型上有重疊。例如CD123在急性白血病中也表達(dá)，最大的免疫標(biāo)記重合是 BPDCN與MS/AML，特別是伴有單核細(xì)胞分化的，BPDCN不 表 達(dá) lysozyme，CD14，CD36/CD64，MPO 或CD34，這些標(biāo)記更支持MS/AML診斷。因此BPDCN的確診需要多種免疫組化標(biāo)記共同應(yīng)用后才能做出，其中CD4、CD56和CD123的聯(lián)合表達(dá)在BPDCN的診斷中具有重要價值。對于BPDCN還沒有標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，通常按照AML或ALL化療可獲得短暫的緩解，但非常易復(fù)發(fā)。BPDCN患者總體生存期非常短，常常少于1年。然而，在一小部分接受高劑量化療后并接受骨髓移植的患者（包括老年患者），獲得了較長的疾病緩解期[16，17]。

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Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm：the clinicopathologic features of 2 cases and literature review

ZHANG Bing-lin，LIN Jie，ZHANG Hong-lei，et al
Journal of China-Japan Friendship Hospital，2017 Oct，31（5）：291-294

Objective：To study the pathological characteristics and differrential diagnosis of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm （BPDCN）.MethodsThe clinical，morphology and immunophenotype features were analyzed in 2 cases of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，with review of literature.ResultsThe clinical，morphological changes of these tumors accorded with those of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasma.The immunophenotypes of these two cases were LCA（+），CD56（+），CD123（+），CD4（+），MPO（-），TdT（-）and LCA（+），CD56（+），CDl23（+），CD4（+），MPO（-），TdT（-），CD34（-），respectively.Immunophenotype features of them could exclude T，B，myeloid and NK lineage cell origined tumors.ConclusionBlastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm （BPDCN）is a rare disease that is difficult for pathologists to diagnose and for clinicians to manage.It has its unique clinical，morphological and immunophenotype features.The combined expression of CD4，CD56 and CD123 has important value in the definite diagnosis of BPDCN.

blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm；clinicopathologic feature

Author’s addressDepartment of Pathology，China-Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China

R733.7

A

1001-0025（2017）05-0291-04

10.3969/j.issn.1001-0025.2017.05.007

* 本文通訊作者。

張兵林（1966-），男，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士。

2017-03-03

2017-06-08