重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊治療HPV感染的Meta分析

張樹丹+李琪+李戈

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊（辛復(fù)寧）治療人乳頭瘤病毒（HPV）感染的效果和安全性，為辛復(fù)寧治療HPV感染提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、Wanfang、CNKI和VIP數(shù)據(jù)庫建庫至2017年5月的CCT和RCT，并對(duì)全部納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追溯，由兩位評(píng)價(jià)者根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和評(píng)價(jià)，然后進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。運(yùn)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 結(jié)果 納入23篇文獻(xiàn)，共3442例患者，3個(gè)月后檢測(cè)結(jié)果顯示辛復(fù)寧單藥治療組對(duì)HPV的療效優(yōu)于對(duì)照組（OR = 11.67，95%CI：5.50～24.75，P < 0.000 01）；6個(gè)月后檢測(cè)結(jié)果顯示辛復(fù)寧單藥治療組對(duì)HPV的療效優(yōu)于對(duì)照組（OR = 2.03，95%CI：1.41～2.92，P = 0.0001）；12個(gè)月后檢測(cè)結(jié)果顯示辛復(fù)寧單藥治療組對(duì)HPV的療效與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 1.24，95%CI：0.85～1.81，P = 0.26）。兩組均未見明顯不良反應(yīng)。 結(jié)論 辛復(fù)寧治療HPV感染效果顯著，安全性較好。

[關(guān)鍵詞] 重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊；人乳頭瘤病毒；感染；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R373.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）11（a）-0111-05

Recombinant Human Interferon α2b Vaginal Effervescent Capsules in the treatment of patients with HPV infection： a Meta-analysis

ZHANG Shudan1 LI Qi2 LI Ge3

1.Department of Pharmacy， Dalian Hospital of Traditional Chinese Medicine， Liaoning Province， Dalian 116013， China； 2.Department of Internal Medicine， the Third Hospital of Wafangdian， Liaoning Province， Wafangdian 116300， China； 3.Department of Oncology， Dalian Hospital of Traditional Chinese Medicine， Liaoning Province， Dalian 116013， China

[Abstract] Objective To review systematically the curative effect and safety of Recombinant Human Interferon α2b Vaginal Effervescent Capsules （Xinfuning） on HPV infection， and provide clinicians with an evidence base for their clinical decision making. Methods The databases of PubMed， EMbase， Cochrane Library， CBM， Wanfang， CNKI and VIP were retrieved for collecting RCT and CCT about the treatment of HPV infection with Xinfuning before May 2017， and reference lists were also searched. According to the inclusion and exclusion criteria， two reviewers screened and assessed the potential studies independently， and then the data was extracted. The data was given a Meta-analysis by using RevMan 5.3 software. Results Twenty-three study articles were included， involving 3442 patients. After 3 months， the test results showed that the clinical curative effect of Xinfuning treatment group in treating human papilloma virus was better than that of control group （OR = 11.67， 95%CI： 5.50-24.75， P < 0.000 01）. After 6 months， the test results showed that the clinical curative effect of Xinfuning treatment group in treating human papilloma virus was better than that of control group （OR = 2.03， 95%CI： 1.41-2.92， P = 0.0001）. After 12 months， the test results showed no significant differences of clinical curative effect between Xinfuning treatment group and the control group （OR = 1.24， 95%CI： 0.85-1.81， P = 0.26）. There were no obvious adverse reactions in the two groups. Conclusion Xinfuning has significant curative effect in treating HPV infection， and the safety is good.endprint

[Key words] Recombinant Human Interferon α2b Vaginal Effervescent Capsules； Human papilloma virus； Infection； Meta-analysis

人乳頭瘤病毒（HPV）是一種球形DNA病毒，歸屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬。HPV感染可引起鱗狀上皮細(xì)胞增殖，臨床表現(xiàn)為尋常疣、尖銳濕疣等。流行病學(xué)研究表明HPV感染，特別是高危型HPV持續(xù)感染是引發(fā)宮頸癌的主要危險(xiǎn)因素[1]。因此及時(shí)清除HPV感染對(duì)預(yù)防宮頸病變有釜底抽薪之效。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊（辛復(fù)寧）治療女性生殖道HPV感染的效果和安全性，為辛復(fù)寧治療女性生殖道HPV感染提供相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①語言：中文和英文。②研究類型：CCT或RCT。③研究對(duì)象：HPV感染。④干預(yù)措施：辛復(fù)寧單藥治療。⑤對(duì)照：未予任何陰道藥物。⑥結(jié)局指標(biāo)：HPV轉(zhuǎn)陰。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①未完成或終止的試驗(yàn)研究。②無關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)于重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)，僅保留最新、樣本量最大且信息最全面的一篇。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、Wanfang、CNKI和VIP數(shù)據(jù)庫，起止時(shí)間均為建庫至2017年5月。中文檢索詞為“乳頭瘤”、“HPV”、“干擾素”、“陰道泡騰膠囊”；英文檢索詞包括“papilloma”“interferon”“alpha 2b”“Xinfuning”。同時(shí)追溯檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以防漏檢。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，必要時(shí)聯(lián)系原文作者索取詳實(shí)資料，或通過clinicaltrial.gov等網(wǎng)站獲取相關(guān)信息進(jìn)行補(bǔ)充，如有分歧，通過協(xié)商確定，協(xié)商不成由第三方仲裁確定。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

應(yīng)用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③對(duì)患者和主要研究人員采用盲法；④對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者采用盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報(bào)道研究結(jié)果；⑦其他偏倚來源。評(píng)價(jià)等級(jí)包括：①低風(fēng)險(xiǎn)；②不清楚；③高風(fēng)險(xiǎn)。所有文獻(xiàn)的篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)均由兩人按如上標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立執(zhí)行，如有分歧，通過協(xié)商確定，協(xié)商不成由第三方仲裁確定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.3軟件對(duì)不同結(jié)局分別進(jìn)行Meta分析。納入研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若無異質(zhì)性（P ≥ 0.10，I2 ≤ 50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析或進(jìn)行亞組分析。對(duì)異質(zhì)性過大不能進(jìn)行Meta分析或無法尋找數(shù)據(jù)來源的資料僅采用描述性分析。采用比值比（OR）合并統(tǒng)計(jì)量，置信區(qū)間為95%。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照檢索策略共檢出文獻(xiàn)446篇，其中CNKI 204篇、Wanfang 94篇、CBM 50篇、VIP 59篇、PubMed 17篇、EMbase 6篇、Cochrane Library 16篇。經(jīng)查重處理后排除文獻(xiàn)196篇，閱讀題錄和摘要排除129篇，閱讀全文后排除98篇，最終納入23篇文獻(xiàn)。合計(jì)3442例患者，最小年齡18歲，最大年齡63歲。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

①納入研究中3篇[11，18，22]應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法實(shí)施隨機(jī)，1篇[9]應(yīng)用扔硬幣法實(shí)施隨機(jī)，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)；7篇[4，8，12-14，17，23]提及隨機(jī)分組，但未描述隨機(jī)分配的方法，1篇[21]為隨機(jī)配對(duì)分組，偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明；7篇[2，5，7，10，15-16，20]為患者選擇分組，3篇[3，6，19]為醫(yī)生分配入組，1篇[24]按就診順序入組，評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)。②提及隨機(jī)分組的12篇文獻(xiàn)，均未描述分配方案隱藏，偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明；其他研究均為CCT研究，評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)。③納入研究均未提及對(duì)患者和主要研究人員采用盲法，但系統(tǒng)評(píng)價(jià)員判斷結(jié)局不太可能受到缺乏盲法的影響，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。④納入研究均未說明對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者采用盲法，但系統(tǒng)評(píng)價(jià)員判斷結(jié)局不太可能受到缺乏盲法的影響，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。⑤納入研究均無缺失數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。⑥納入研究均無選擇性報(bào)道研究結(jié)果，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。⑦10項(xiàng)研究[12-13，15-19，22-24]同時(shí)采用了非藥物干預(yù)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明；1項(xiàng)研究[20]可能存在虛假報(bào)道，評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 辛復(fù)寧單藥治療組與對(duì)照組療效評(píng)價(jià)的Meta分析

14項(xiàng)研究報(bào)道了辛復(fù)寧單藥治療與未予任何陰道藥物治療的對(duì)照試驗(yàn)。在用法用量為每日睡前1粒、療程為3個(gè)月、10 d/月的前提下，其中10項(xiàng)研究[2-10，14]報(bào)道了3個(gè)月的檢測(cè)結(jié)果，3項(xiàng)研究[3，8，11]報(bào)道了6個(gè)月的檢測(cè)結(jié)果，3項(xiàng)研究[3，8，11]報(bào)道了12個(gè)月的檢測(cè)結(jié)果。

2.3.1 治療3個(gè)月后辛復(fù)寧單藥治療組與對(duì)照組療效評(píng)價(jià)的Meta分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2=37.38，P < 0.0001，I2 = 76%，表明納入研究存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。辛復(fù)寧單藥治療組總有效率為63.1%（371/588），對(duì)照組總有效率為14.8%（56/379），兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 11.67，95%CI：5.50～24.75，P < 0.000 01）。見圖1。

2.3.2 治療6個(gè)月后辛復(fù)寧單藥治療組與對(duì)照組療效評(píng)價(jià)的Meta分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2=0.38，P = 0.83，I2 = 0%，表明納入研究無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。辛復(fù)寧單藥治療組總有效率為54.3%（138/254），對(duì)照組總有效率為36.6%（85/232），兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 2.03， 95%CI：1.41～2.92，P = 0.0001）。見圖2。endprint

2.3.3 治療12個(gè)月后辛復(fù)寧單藥治療組與對(duì)照組療效評(píng)價(jià)的Meta分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2=2.26，P = 0.32，I2 = 12%，表明納入研究無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。辛復(fù)寧單藥治療組總有效率為67.7%（172/254），對(duì)照組總有效率為62.5%（145/232），兩組臨床療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 1.24，95%CI：0.85～1.81，P = 0.26）。見圖3。

2.4 治療6個(gè)月后辛復(fù)寧治療組（包含同時(shí)采用非藥物治療）與對(duì)照組療效評(píng)價(jià)的Meta分析

在不考慮聯(lián)合非藥物治療、用法用量及療程對(duì)檢測(cè)結(jié)果影響的前提下，14項(xiàng)研究[3，8，11-13，15-21，23-24]報(bào)道了6個(gè)月的檢測(cè)結(jié)果。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2=33.99，P = 0.001，I2 = 62%，表明納入研究存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。辛復(fù)寧治療組總有效率為82.9%（1205/1453），對(duì)照組總有效率為56.2%（579/1031），兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 4.80，95%CI：3.25～7.09，P < 0.000 01）。見圖4。

2.5 安全性評(píng)價(jià)

納入的23項(xiàng)研究中，14項(xiàng)研究[2-3，5-13，18-19，22]報(bào)道了不良反應(yīng)，其中11項(xiàng)研究[2-3，5-8，10-13，19]未見明顯不良反應(yīng)，1項(xiàng)研究[9]報(bào)道試驗(yàn)組4例患者初次用藥時(shí)發(fā)生腰部輕微酸痛。1項(xiàng)研究[18]報(bào)道試驗(yàn)組2例患者出現(xiàn)外陰陰道刺激癥狀，停藥后自行消失。1項(xiàng)研究[22]報(bào)道兩組患者均發(fā)生不同程度的水腫、紅斑、糜爛等不良反應(yīng)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

3 討論

3.1 納入研究的特征及質(zhì)量

本研究共納入23篇文獻(xiàn)，其中12篇RCT、11篇CCT。共3442例患者，無失訪病例，其中辛復(fù)寧治療組1966例，對(duì)照組1350例。納入研究均為開放性研究，但系統(tǒng)評(píng)價(jià)員判斷結(jié)局不太可能受到缺乏盲法的影響。14項(xiàng)研究采用了相同的用法用量和療程，根據(jù)各個(gè)研究結(jié)局指標(biāo)的檢測(cè)時(shí)間不同采取亞組分析，以及對(duì)聯(lián)合非藥物治療的部分研究采用敏感性分析，均可保證本研究結(jié)論的可靠性。

3.2 本研究的臨床意義及結(jié)果

HPV感染與女性生殖道疾病的關(guān)系逐漸被認(rèn)識(shí)，Pretet等[25]研究表明：HPV感染最常見的基因型是HPV16和HPV18。HPV16、HPV18與浸潤(rùn)性宮頸癌密切相關(guān)，常表現(xiàn)為混合感染。HPV16是鱗狀細(xì)胞癌和腺癌最常見的類型，而HPV18在腺癌中更為普遍。雖然大部分患者在生殖道HPV感染一段時(shí)間后可自行清除，但部分患者可持續(xù)感染，增加了宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變及宮頸癌發(fā)生的概率，因此及時(shí)清除HPV感染是預(yù)防病變發(fā)展的有效措施。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)辛復(fù)寧治療HPV感染的效果和安全性，為辛復(fù)寧治療HPV感染提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究結(jié)果表明：3、6個(gè)月后的檢測(cè)結(jié)果顯示，辛復(fù)寧單藥治療組對(duì)HPV療效優(yōu)于對(duì)照組，然而12個(gè)月后檢測(cè)結(jié)果顯示，辛復(fù)寧單藥治療組對(duì)HPV療效與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與辛復(fù)寧單藥治療組再次感染以及對(duì)照組自愈有關(guān)。在不考慮聯(lián)合非藥物治療、用法用量及療程對(duì)檢測(cè)結(jié)果影響的前提下，6個(gè)月后的檢測(cè)結(jié)果顯示辛復(fù)寧治療組對(duì)PHV療效優(yōu)于對(duì)照組，同辛復(fù)寧治療組與對(duì)照組比較6個(gè)月后療效評(píng)價(jià)的Meta分析結(jié)果一致。

3.3 本研究的局限性及未來臨床研究的方向

本研究納入的12篇RCT和11篇CCT，均為開放試驗(yàn)，盡管實(shí)施雙盲有一定難度，但對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者實(shí)施單盲有可能提高研究的質(zhì)量。所納入研究并未對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法，有可能存在一定的測(cè)量偏倚。本研究所納入研究中研究對(duì)象的疾病狀態(tài)、聯(lián)合非藥物治療及用法用量、檢測(cè)時(shí)間不盡相同，均可能降低了各研究的同質(zhì)性。納入研究均來自已發(fā)表文獻(xiàn)，可能漏掉陰性結(jié)果的未發(fā)表研究。因各亞組研究數(shù)量及樣本量較少，尚需開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照盲法試驗(yàn)對(duì)其進(jìn)一步論證，為臨床提供更為可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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（收稿日期：2017-06-12 本文編輯：張瑜杰）endprint