徐 艷 何嘉悅 丁維俊

隨著人類社會(huì)的發(fā)展，霧霾已成為一種重要的大氣污染形式。霧霾是霧和霾的混合物，但主要致病成分是霾，霾的主要成分是空氣細(xì)顆粒物(PM2.5)，PM2.5被認(rèn)為是霾的“元兇”[1]，且PM2.5是空氣復(fù)合型污染最重要的指標(biāo)[2]。流行病學(xué)以及大量毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，短期或長(zhǎng)期暴露PM2.5將會(huì)對(duì)機(jī)體健康產(chǎn)生廣泛的損害效應(yīng)，引起呼吸系統(tǒng)疾病[3～4]、心血管疾病[5～6]、神經(jīng)系統(tǒng)疾病[7]等。生殖是生命的基本屬性之一，相對(duì)于其它系統(tǒng)，PM2.5對(duì)生殖系統(tǒng)的毒性研究報(bào)導(dǎo)相對(duì)較少，本文就PM2.5對(duì)模型動(dòng)物生殖系統(tǒng)、人類胚胎發(fā)育的搖籃—胎盤的病理影響，作一綜述。

1 PM2.5對(duì)雄性小鼠生殖的影響

精子的正常形成有賴于血睪屏障（BTB）的保護(hù)，這一屏障主要是由精細(xì)管支持細(xì)胞—Sertoli細(xì)胞之間的縫隙連接、緊密連接而形成。Sertoli細(xì)胞不但可為精原細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，而且由此形成的屏障可以阻止有毒有害物質(zhì)進(jìn)入生精小管，保護(hù)生精微環(huán)境的安全穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)[8]，Cx43蛋白是縫隙連接的主要蛋白，也是縫隙連接最為豐富的蛋白，缺失后不但可以導(dǎo)致精子生成障礙，而且還可導(dǎo)致Sertoli細(xì)胞增殖異常，從而破壞血睪的完整性而降低精子質(zhì)量。嚴(yán)超等[9]檢測(cè)了大鼠睪丸中表達(dá)的Cx43蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露后，大鼠睪丸中Cx43蛋白表達(dá)明顯下降，說(shuō)明PM2.5可以通過(guò)改變血睪屏障的完整性。而改變精子生成的微環(huán)境，影響精子的生成以及生成精子的質(zhì)量。Wei Y等[10]研究則揭示在PM2.5高暴露環(huán)境下，雄性小鼠的細(xì)胞自噬現(xiàn)象大大地增強(qiáng)，這種增強(qiáng)是基于對(duì)活性氧（ROS）的應(yīng)激反應(yīng)而產(chǎn)生的，過(guò)強(qiáng)的細(xì)胞自噬嚴(yán)重破壞了BTB的縫隙連接、緊密連接。Wei Y等[10]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果從另一個(gè)方面也揭示了精子質(zhì)量的降低是由于BTB完整性的破壞，嚴(yán)重者還會(huì)導(dǎo)致睪丸組織的損傷，大大降低雄性的生育能力。Liu X等[11]則針對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)（ERS）探討了不同季節(jié)（夏季和冬季）PM2.5對(duì)SD大鼠生殖細(xì)胞和生精組織的毒性作用。結(jié)果表明，兩個(gè)季節(jié)的PM2.5都可引起SD大鼠精子活力顯著下降，但精子的形成率有顯著增加。特別是在高劑量組中，冬季PM2.5對(duì)睪丸組織的損傷比其它劑量組的損傷要嚴(yán)重得多。

2 PM2.5對(duì)雌性小鼠生殖的影響

Ogliari KS等[12]研究發(fā)現(xiàn)，瑞士小鼠產(chǎn)前和產(chǎn)后（到性成熟）PM2.5暴露組卵巢中的原始卵泡的數(shù)量顯著降低，原始卵泡是與生俱來(lái)的，卵巢沒(méi)有生產(chǎn)原始卵泡的能力，故原始卵泡的數(shù)量的下降提示PM2.5降低了卵巢的儲(chǔ)備能力，從而降低雌性鼠的生殖潛力，而且這種效應(yīng)也會(huì)增加過(guò)早絕經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)。張豐泉等[13]則發(fā)現(xiàn)，PM2.5能明顯降低孕鼠體內(nèi)雌二醇（E2）、孕酮（PROG）、絨毛膜促性腺激素（CG）、黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）的分泌水平，由此可見(jiàn)PM2.5能夠影響孕鼠體內(nèi)內(nèi)分泌激素的分泌水平，進(jìn)而影響雌鼠的妊娠結(jié)局。研究[13]還發(fā)現(xiàn)，雌鼠血中各激素水平會(huì)隨著PM2.5暴露劑量的增大而進(jìn)一步明顯下降，但高劑量組和低劑量組間的激素水平變化無(wú)明顯差異。梁婧等[14]研究進(jìn)一步具體揭示是PM2.5表面附著的多環(huán)芳烴（PAHs）對(duì)大鼠的卵巢細(xì)胞產(chǎn)生了明顯的損傷作用，從而降低卵巢細(xì)胞的活性，同時(shí)，PAHs可以誘發(fā)卵巢細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。Detmar J等[15]發(fā)現(xiàn)，小劑量的PAHs能引起小鼠胚胎的吸收，從而對(duì)胚胎產(chǎn)生生殖毒性。

3 PM2.5對(duì)生殖胎盤發(fā)育系統(tǒng)的影響

胎盤既是母親和胎兒之間的生理屏障，又是母嬰交換營(yíng)養(yǎng)和排泄廢物的主要器官，胚胎發(fā)育對(duì)外部環(huán)境的改變非常敏感。

3.1 影響胎盤線粒體甲基化 Janssen BG等[16]早期發(fā)現(xiàn)，孕期PM2.5暴露會(huì)引起整個(gè)胎盤組織中的DNA甲基化的改變，隨著研究的深入Janssen BG等[17]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)孕期PM2.5暴露會(huì)引起胎盤線粒體基因（mtDNA)甲基化水平的下降，尤其是懷孕前三個(gè)月，mtDNA甲基化下降的更為明顯。DNA甲基化是表觀遺傳修飾的重要方式之一，其模式的適時(shí)建立和消除對(duì)于早期胚胎發(fā)育及后期個(gè)體的生存非常重要[18]。mtDNA甲基化水平下降必然造成整個(gè)胎盤DNA甲基化的異常，正常的DNA甲基化在調(diào)控基因正確的時(shí)序表達(dá)起著非常重要的作用[19]，故PM2.5可通過(guò)改變胎盤mtDNA正常甲基化而影響胚胎細(xì)胞的發(fā)育模式。

3.2 影響胎盤激素分泌 Chen M等[20]研究結(jié)果表明，母親長(zhǎng)時(shí)間暴露在PM2.5環(huán)境壓力下，可能會(huì)對(duì)胚胎的激素分泌水平產(chǎn)生長(zhǎng)期的負(fù)面影響。Janssen BG等[21]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠晚期PM2.5暴露，與甲狀腺激素（T4/T3）的比值成反比，過(guò)低的甲狀腺激素水平會(huì)導(dǎo)致胎兒出生時(shí)的低體重等發(fā)育障礙。瘦素(LEP)是另一種激素，胎盤LEP在胚胎植入、宮內(nèi)發(fā)育和胎兒生長(zhǎng)中發(fā)揮了重要作用[22]。Garonna E等[23]研究表明LEP與相應(yīng)的受體結(jié)合后會(huì)激活p38、MAPK和Akt通道，通道激活后會(huì)刺激胎盤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的再生，從而促進(jìn)胎盤細(xì)胞的增殖、運(yùn)動(dòng)和血管生成，保證胎盤的發(fā)育成熟。Saenen ND等[24]研究發(fā)現(xiàn)妊娠期高暴露于PM2.5可降低胎盤LEP含量，進(jìn)而對(duì)整個(gè)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生不同程度的影響。

3.3 影響胎盤氧化應(yīng)激反應(yīng) 氧化應(yīng)激是機(jī)體細(xì)胞在有害因素影響下，氧化與抗氧化作用失衡，誘發(fā)細(xì)胞發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)和DNA損傷。Srám RJ等[25]等發(fā)現(xiàn)臍帶血中8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷(8-OHdG)含量升高，8-OHdG是活性氧簇(ROS)致DNA氧化損傷的標(biāo)記，表明PM2.5導(dǎo)致了胎胚的氧化應(yīng)激反應(yīng)。Martens DS等[26]也發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露組新生兒臍帶血中脂氧素含量水平有所升高，脂氧素是機(jī)體一類重要的內(nèi)源性抗炎介質(zhì)，其含量的增高表明PM2.5對(duì)新生兒產(chǎn)生了炎癥反應(yīng)。故PM2.5可通過(guò)胎盤的氧化應(yīng)激反應(yīng)來(lái)?yè)p傷胎盤。

4 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，PM2.5對(duì)生殖系統(tǒng)、胚胎發(fā)育等方面的病理影響是多方面的。繁衍健康強(qiáng)壯的后代是生命的需要，也是社會(huì)發(fā)展的需要。在人類孕育生命的這一特殊時(shí)期，PM2.5對(duì)生殖系統(tǒng)的毒性作用，其是否僅僅作為載體作用于人體，還是與所攜帶的毒性物質(zhì)發(fā)生交互作用損傷人體，還有待于進(jìn)一步研究。系統(tǒng)深入地研究PM2.5等空氣污染物對(duì)生殖系統(tǒng)的病理作用機(jī)制，不僅有助于相關(guān)病患的治療，同時(shí)有利于提高廣大民眾的生活質(zhì)量。