張 磊，陳麗萌

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 腎內(nèi)科， 北京 100730)

短篇綜述

血液凈化治療多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害

張 磊，陳麗萌*

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 腎內(nèi)科， 北京 100730)

腎臟是多發(fā)性骨髓瘤常見受累器官，應(yīng)用血液凈化技術(shù)快速去除血清中的單克隆游離輕鏈，是藥物治療的重要補充，主要包括血漿置換和高截留量血液透析?；陔S機對照研究的結(jié)果，血漿置換能否改善腎臟預(yù)后仍存在爭議。而高截留量血液透析是近年來快速發(fā)展的新型治療模式，一些前瞻性和回顧性研究均顯示出其改善腎臟預(yù)后的能力。

血漿置換；高截留量血液透析；多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害；管型腎?。谎逵坞x輕鏈

多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞異常增生的惡性疾病，腎臟是常見受累器官，在確診疾病時，30%～40%患者已出現(xiàn)腎功能損傷，10%需要進(jìn)行腎臟替代治療[1]，逆轉(zhuǎn)腎臟病變可以有效改善預(yù)后，提高患者生存率[1]。治療上除及時有效的藥物化療，從源頭減少輕鏈的產(chǎn)生，還可以同時采用血液凈化技術(shù)去除血清中已經(jīng)存在的單克隆游離輕鏈。作為清除的傳統(tǒng)方法，血漿置換改善腎臟預(yù)后方面的作用仍存在爭議, 而高截留量血液透析是近年來發(fā)展起來的新的血液凈化治療模式，在一些研究中顯示出了其高效清除血清游離輕鏈、改善腎臟預(yù)后的作用。本文將比較這兩種血液凈化方式在治療多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害中的不同原理、特點和療效。

1 多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害臨床特點及治療

多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害臨床以蛋白尿(60%～90%)和急性腎功能損害為主，較少伴有血尿、水腫和高血壓。 多數(shù)患者尿蛋白定量<1 g/24 h， 尿蛋白電泳常提示腎小管性蛋白尿。除原發(fā)病外，臨床上常因脫水、感染、高尿酸血癥、高血鈣、造影劑、藥物等誘發(fā)和加重急性腎損傷。病理類型主要包括管型腎病、輕鏈型淀粉樣變性病、單克隆免疫球蛋白沉積病和急性腎小管壞死等，其中最常見的是管型腎病。文獻(xiàn)報道管型腎病在多發(fā)性骨髓瘤透析依賴患者中的比例高達(dá)70%[2]。

多發(fā)性骨髓瘤腎損害主要病理生理機制是游離輕鏈蛋白的腎損害。首先，游離輕鏈對近曲小管細(xì)胞有直接毒性作用，在溶酶體降解過程可以激活NF-κB途徑從而導(dǎo)致炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致纖維化；其次，正常人體腎小球濾過的少量輕鏈，超過90%能被近曲小管重吸收，而多發(fā)性骨髓瘤患者腎小球濾過的輕鏈超過了近端小管最大重吸收能力，不能被吸收的輕鏈到達(dá)遠(yuǎn)端腎小管時，會在酸性小管液中與TH蛋白形成管型，阻塞遠(yuǎn)端小管，導(dǎo)致管型腎病。此外，對輕鏈型淀粉樣變性病，或是單克隆免疫球蛋白沉積病而言，其發(fā)病可能與具有特定空間構(gòu)型的游離輕鏈沉積相關(guān)。

對于該類患者，常規(guī)治療方法包括積極糾正脫水和高鈣等可逆性因素，并及時予以藥物化療。值得注意的是，近年來硼替佐米的應(yīng)用明顯改善了腎臟預(yù)后[3- 5]。在硼替佐米問世以前，多發(fā)性骨髓瘤透析患者的脫離透析率波動于3%～36%[2]，而在硼替佐米應(yīng)用于臨床后，脫離透析的比例明顯提高。一項納入83例多發(fā)性骨髓瘤合并嚴(yán)重腎功能受損患者[eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)]的研究顯示，腎臟緩解率可達(dá)65%，脫離透析率達(dá)48%[3]。

2 血液凈化技術(shù)治療多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害

考慮到多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害與游離輕鏈的作用密切相關(guān)，快速去除血清中的單克隆游離輕鏈成為化療的重要補充[6- 7]。尤其是腎功能嚴(yán)重受損的病例，機體清除游離輕鏈的半衰期明顯延長，從腎功能正常時的2～3 h延長至腎功能衰竭時的2～3 d[8]。而血液凈化技術(shù)的飛速發(fā)展，使得早期和快速清除單克隆游離輕鏈成為可能，主要包括血漿置換和高截留量血液透析兩種方法[9]。

2.1 血漿置換

血漿置換的基本原理是通過有效的血漿分離及置換方法從循環(huán)血液中去除致病性血漿或血漿中的某些致病因子。目前國內(nèi)多數(shù)血液凈化中心采用膜式血漿分離法，大多數(shù)濾過膜孔徑0.2～0.6 μm，最大截留相對分子質(zhì)量為3 000 ku。而游離輕鏈k、r單體分子質(zhì)量22.5 ku，后者常以二聚體形式存在，分子質(zhì)量為45 ku，因此血漿置換可以清除血清游離輕鏈。但是值得注意的是，文獻(xiàn)報道體內(nèi)游離輕鏈分布容積較大，血管內(nèi)部分僅占總量的15%～20%[8]，而單次血漿置換交換容量為1～1.5倍血漿當(dāng)量，因此理論上，單次血漿置換僅能清除少部分游離輕鏈。

到目前為止，有3項用于評估血漿置換療效的隨機對照研究，從表1可以看到，最大病例數(shù)的隨機對照研究(n=97)未能觀察到血漿置換在脫離透析率和eGFR改善方面帶來的獲益，這也是血漿置換技術(shù)在多發(fā)性骨髓瘤腎損害治療中存在爭議的原因。需要說明的是該研究納入患者的腎臟病理類型不明，既未測定游離輕鏈定量(游離輕鏈定量技術(shù)直到2001年才開始逐漸廣泛開展)，同時腎活檢例數(shù)和比例不詳，管型腎病的診斷并不確切。而文獻(xiàn)認(rèn)為：1)在管型腎病以外的其他病理類型患者中，腎臟恢復(fù)與否與血游離輕鏈水平下降程度無關(guān)； 2)多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的腎臟損害僅能反映病理表現(xiàn)為管型腎病的患者疾病嚴(yán)重程度及瘤負(fù)荷情況，與病理類型為輕鏈型淀粉樣變性病和輕鏈沉積病等的瘤負(fù)荷程度無關(guān)[1]。因此血漿置換的目標(biāo)獲益人群應(yīng)為臨床上高度懷疑管型腎病(表現(xiàn)為急性腎損傷，尿白蛋白排泄量較低，血清游離輕鏈>200 mg/dL[10])，或者通過病理證實管型腎病的患者。這一觀點與報道[10]相一致，該研究納入的患者均為病理診斷管型腎病、或臨床高度懷疑且血清游離輕鏈定量>200 mg/dL，予以化療聯(lián)合血漿置換，平均8次血漿置換后游離輕鏈下降74.6%、隨訪6個月腎臟緩解率(Scr下降50%以上或脫離透析)高達(dá)85.7%。

目前美國血漿置換學(xué)會提出的指南仍推薦管型腎病是血漿置換的II類適應(yīng)證[11]，關(guān)于其療效的爭議，還需要進(jìn)一步嚴(yán)格設(shè)計的隨機對照研究來證實。

2.2 高截留量血液透析

2.2.1 臨床應(yīng)用概述：高截留量膜的問世，旨在增加分子質(zhì)量介于β2-MG(11.8 ku)和白蛋白(69 ku)之間的大分子毒素的清除。高截留量膜通常指膜孔徑8～10 nm的透析膜， 是高通量膜孔徑(3～6 nm)的2～3倍，血漿分離器膜孔徑(0.2 μm)的1/20[12]。目前臨床應(yīng)用最為廣泛的是HCO1100透析器(Gambro)，以及HCO2100透析器，其膜面積分別為1.1和2.1 μm2。評價高截留量透析器的性能，主要依據(jù)大分子毒素的清除率和白蛋白丟失率，以膜面積較大的HCO2100透析器為例，1)對肌紅蛋白(18 ku)和白蛋白的篩選系數(shù)分別為0.95和0.2；2)在血流量250 mL/min和透析液流量500 mL/min時，對k和r型游離輕鏈的清除率分別為38和33 mL/min[12]；3)體外實驗血流量200 mL/min和透析液流量500 mL/min時, 白蛋白平均丟失率≤7 g/h。

表1 血漿置換在多發(fā)性骨髓瘤合并急性腎損傷患者中的隨機對照研究結(jié)果

PE：血漿置換；NA：數(shù)據(jù)缺失.

近年來，高截留量透析已越來越多地應(yīng)用于管型腎病的臨床治療之中，盡管2項隨機對照研究尚未完成，但一些前瞻性和回顧性研究均已觀察到了其快速清除游離輕鏈和改善腎臟預(yù)后的能力。

2.2.2 針對管型腎病的療效評估：通過建立數(shù)學(xué)模型，從理論上比較了血漿置換和高截留量透析清除游離輕鏈的能力。結(jié)果顯示，假設(shè)在化療藥物腫瘤日清除率10%的條件下，采用血漿置換每天1.5 h、每次置換量3.5 L，則平均每次血漿置換可清除34%的血清游離輕鏈，需要29 d的時間將血清游離輕鏈水平降低95%；而采用高截留量透析8 h/d，則平均每次可清除85%血清游離輕鏈，需要7 d的時間即可清除95%的血清游離輕鏈[9]，清除效率遠(yuǎn)高于血漿置換。隨后，在一項前瞻性臨床研究中，觀察了19例接受高截留量透析的管型腎病患者，其中13例按計劃完成了化療(僅二例化療方案包含硼替佐米)。結(jié)果顯示這13例患者均成功脫離透析，距離治療起始時間27(13～120)d；總體19例患者脫離透析率為73.7%(14/19)[2]，確認(rèn)了高截留量透析治療管型腎病的療效。此外還觀察到，如果治療第21天血清游離輕鏈能夠下降60%，則約80%的管型腎病患者可以達(dá)到腎功能好轉(zhuǎn)，證實了早期清除游離輕鏈的重要性，并制定了清除標(biāo)準(zhǔn)[8]。此后的研究將樣本量進(jìn)一步擴大至67例，其中56.7%患者化療方案包含硼替佐米，整體脫離透析率達(dá)63%[13]。近年來，類似的前瞻性研究在多個中心得到開展[14- 18]，均獲得了相似的結(jié)論。其中病例數(shù)較大的兩項研究分別納入了19例、21例患者，多數(shù)患者(74%～100%)使用了包含硼替佐米的化療方案，結(jié)果顯示脫離透析率波動于74%～76%，脫離透析中位時間15～32 d[15- 16]。

目前最大的回顧性研究納入了59例管型腎病并需要透析的患者，其中42例采用高截留量透析，17例采用標(biāo)準(zhǔn)高通量透析。結(jié)果顯示：隨訪90 d，使用硼替佐米化療組中，高截留量透析將患者脫離透析率由50%提高至65.6%；未使用硼替佐米組中，高截留量透析將脫離透析率由23.1%提高至60%，療效顯著[19]。此外，國內(nèi)也有小規(guī)模病例報告，同樣觀察到了該透析器清除游離輕鏈的能力，其改善腎臟結(jié)局方面仍有爭議[20- 21]。

需要注意的是高截留量透析治療管型腎病的有效性仍缺乏隨機對照研究的數(shù)據(jù)支持，正在進(jìn)行之中的2項大型隨機對照研究均來自歐洲。其中英國及德國開展的EuLITE研究共納入90例管型腎病患者，隨機分入高截留量透析組和標(biāo)準(zhǔn)高通量透析組，化療方案統(tǒng)一為硼替佐米+阿霉素+地塞米松；主要終點為3個月內(nèi)脫離透析率[22]。第2項為法國正在進(jìn)行的MYRE研究，98例管型腎病患者隨機分入高截留量透析和標(biāo)準(zhǔn)高通量透析組，化療方案為硼替佐米+地塞米松；主要終點為3個化療周期后腎臟緩解率[23]。預(yù)期EuLITE和MYRE這2項研究的結(jié)果能回答高截留量透析能否改善腎臟結(jié)局。

2.2.3 臨床應(yīng)用方案制定：高截流量透析治療管型腎病的主要文獻(xiàn)中所列舉的方案匯總于表2。主要針對多發(fā)性骨髓瘤合并急性腎損傷[eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)或有其他急診透析指征]的患者，同時腎臟病理明確診斷管型腎病，或是臨床高度懷疑管型腎病(典型臨床表現(xiàn)和血清游離輕鏈>1 000 mg/L)。具體方案略有差異，通常盡早開始，每次治療4～8 h，可以連續(xù)做5次、或者1周內(nèi)做5次、或者10日內(nèi)做8次，此后調(diào)整至隔日1次、或1周3次。需要及時補充丟失的白蛋白和電解質(zhì)，通常每次治療酌情補充20～60 g 20%白蛋白溶液，及相應(yīng)的鈣、鎂和鉀等。脫離透析率、eGFR改善情況、以及游離輕鏈下降程度，是判斷療效的重要指標(biāo)。當(dāng)患者腎功能恢復(fù)至脫離透析，或是血清游離輕鏈降至500～1 000 mg/L以下，可以暫停治療。報道的并發(fā)癥主要包括失衡綜合征和反超等。首先因透析時間長，小分子毒素清除率高，單次治療尿素下降可達(dá)81.2%～89%，Kt/V值>2.0[20]，故應(yīng)警惕失衡綜合征，因而有學(xué)者建議采用逐步延長透析時間的誘導(dǎo)透析方式[8]。其次因為透析器的高通透性，導(dǎo)致透析液中的內(nèi)毒素等更易進(jìn)入體內(nèi)，進(jìn)而導(dǎo)致致熱原反應(yīng)，通?？梢酝ㄟ^使用超純透析液和提高跨膜壓來改進(jìn)或避免。費用高是限制該方法廣泛應(yīng)用的重要原因，但是來自英國的研究表明，每位使用高截留量透析的患者較傳統(tǒng)透析可以節(jié)約6 000英鎊，因為使用高截留量透析可以明顯增加多發(fā)性骨髓瘤患者的腎臟恢復(fù)率，從而避免長期慢性透析，節(jié)約了費用[17]。

表2 高截流量血液透析治療管型腎病的方案制定Table 2 Application of high cut-off hemodialysis in myeloma cast nephropathy

3 小結(jié)

管型腎病是多發(fā)性骨髓瘤透析依賴患者中最常見的病理損害類型，在有效化療的基礎(chǔ)上，盡快清除血清游離輕鏈對于腎臟預(yù)后以及患者生存均有重要意義，基于隨機對照研究的結(jié)果，血漿置換療效仍存爭議。而高截留量透析是近年來快速發(fā)展的新型治療方式，一些前瞻性和回顧性研究均得到了肯定的結(jié)果，可將脫離透析率提高至63%～76%。采用高截留量透析聯(lián)合硼替佐米進(jìn)一步改善患者獲益，還有待EuLITE和MYRE這2項隨機對照研究結(jié)果來證實。

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Application of blood purification in renal impairment of multiple myeloma

ZHANG Lei, CHEN Li-meng*

(Dept. of Nephrology, Peking Union Medical College Hospital, CAMS & PUMC, Beijing 100730, China)

Renal impairment is common in multiple myeloma. Besides effective chemotherapy, direct removal of serum free light chain by plasmapheresis or high cut-off hemodialysis is also important in the treatment of renal impairment in multiple myeloma. Based on results of the randomized controlled trials, the role of plasmapheresis in treating renal disease of multiple myeloma is debated. On the other side, high cut-off hemodialysis is novel and recently developed. Many studies have shown its potential function to further increase renal response rate when combined with chemotherapy.

plasmapheresis; high cut-off hemodialysis; renal impairment of multiple myeloma; cast nephropathy; serum free light chain

2016- 12- 12

2017- 03- 23

*通信作者(correspondingauthor)：chenlpumch@163.com

1001-6325(2018)01-0112-06

R459.5

A