王恒恒，夏志偉，樊東升

目前缺血性卒中分型最常用的為急性卒中治療低分子肝素試驗(yàn)（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型，但該分型中約25%的患者為不明原因的卒中[1-2]，從而不能進(jìn)行針對(duì)性的二級(jí)預(yù)防。國(guó)際隱源性/不明原因栓塞性卒中工作組新提出了不明原因的栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）[1]這一概念，并認(rèn)為約80%的不明原因的卒中屬于該類(lèi)型[1]。大多數(shù)隱源性卒中被認(rèn)為是栓塞性的，栓子來(lái)源為二尖瓣、主動(dòng)脈瓣、左心系統(tǒng)、主動(dòng)脈弓、近端動(dòng)脈及反常性靜脈血栓[1]，其中陣發(fā)性心房顫動(dòng)是栓子的重要來(lái)源[2]，因而ESUS患者被認(rèn)為可能更適合抗凝治療，但這需要進(jìn)一步試驗(yàn)證實(shí)。由于既往缺乏對(duì)該類(lèi)型患者的明確定義，相關(guān)研究較少，我們研究的目的即分析目前符合ESUS診斷的患者的診療、二級(jí)預(yù)防及復(fù)發(fā)情況，為該類(lèi)型患者的二級(jí)預(yù)防提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2011年1月1日-2012年12月31日，北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科所有住院的缺血性卒中患者。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①符合第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的缺血性腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②已完善頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）和（或）磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、頭CT血管成像（computed tomography angiography，CTA）和（或）MRI血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）和（或）數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、頸部血管超聲、經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）、12導(dǎo)聯(lián)心電圖及心臟彩超檢查者；③ESUS診斷必須檢查項(xiàng)目包括血常規(guī)、凝血功能、頭部CT和（或）MRI、頭CTA和（或）MRA、頸部血管超聲、TCD、12導(dǎo)聯(lián)心電圖及心臟彩超檢查；對(duì)于有其他系統(tǒng)癥狀提示可能引起卒中的少見(jiàn)病因的患者，尤其是18～45歲的青年卒中患者需完善腫瘤標(biāo)志物、易栓癥、風(fēng)濕免疫、甲狀腺功能等血清學(xué)篩查。

盡管24 h動(dòng)態(tài)心電圖(Holter）檢查是ESUS診斷所必需的檢查手段，但鑒于研究中大部分患者未完善該檢查，因此在研究中未把Holter作為入組ESUS所必需的檢查，而是根據(jù)Holter檢查完善情況把ESUS進(jìn)行具體分組。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①出血性腦血管病[3]；②顱腦腫瘤或感染性疾病等非腦血管病的顱內(nèi)病變；③影像學(xué)顯示無(wú)新發(fā)腦缺血性病灶；④除Holter外，缺乏任意一項(xiàng)診斷ESUS所必需的篩查項(xiàng)目。

1.2 研究方法

1.2.1 篩選流程 按照國(guó)際工作組提出的ESUS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，篩選出符合ESUS診斷的患者（圖1）。首先根據(jù)頭CT/MRI，除外腔隙性腦梗死的患者（小穿支動(dòng)脈支配區(qū)的皮下病灶最大直徑＜1.5 cm）。其次根據(jù)頸部血管超聲、頭部CTA/MRA/DSA檢查，除外所有頸部或者顱內(nèi)血管影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)責(zé)任血管＞50%狹窄（動(dòng)脈粥樣硬化）者。第三，根據(jù)超聲心動(dòng)圖[經(jīng)食道和（或）胸壁]和心電圖、Holter排除心源性梗死（陣發(fā)性及永久性心房顫動(dòng)/心房撲動(dòng)、心內(nèi)膜血栓、人工瓣膜、心房黏液瘤或者心臟其他腫瘤、二尖瓣狹窄、＜4周內(nèi)心肌梗死、心臟射血分?jǐn)?shù)＜30%、心房贅生物和心內(nèi)膜炎）。最后18～45歲青年卒中患者及伴其他系統(tǒng)特征的卒中患者需排除其他少見(jiàn)病因，如偏頭痛相關(guān)血管炎、動(dòng)脈夾層和可逆性腦血管收縮綜合征及藥物濫用病史及個(gè)人史等，剩余則為符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的“確定ESUS”（de fi nite ESUS，dESUS）患者。

由于研究中發(fā)現(xiàn)，目前臨床實(shí)踐中多數(shù)患者未能完善Holter，故將除外其他少見(jiàn)病因且已完成前3項(xiàng)評(píng)估（即：非腔隙性腦梗死、非顱內(nèi)外支配血管狹窄＞50%、非超聲心動(dòng)圖異常）但因未完善Holter尚不能完全排除心源性腦梗死者，定義“可疑ESUS”（suspected ESUS，sESUS）患者。以上影像資料均由兩位神經(jīng)科醫(yī)師獨(dú)立讀片并結(jié)合影像科醫(yī)師閱片報(bào)告判斷，如兩者結(jié)論不同則會(huì)商確定。

1.2.2 分組 dESUS和sESUS兩組患者均被劃分為ESUS組；其他卒中亞型者依據(jù)TOAST分型，分為大動(dòng)脈粥樣硬化性、心源性、腔隙性及其他原因組，均劃分為非ESUS組，比較兩組患者一般情況、危險(xiǎn)因素、入院時(shí)神經(jīng)功能缺損情況[美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）]及臨床特點(diǎn)。

ESUS組中血管檢查無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化者為無(wú)動(dòng)脈硬化證據(jù)亞組，余均為有動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)亞組，比較兩組卒中隨訪(fǎng)復(fù)發(fā)的差異。

ESUS組中根據(jù)隨訪(fǎng)有無(wú)缺血性卒中復(fù)發(fā)事件劃分為復(fù)發(fā)與非復(fù)發(fā)的ESUS亞組，分析兩組一般資料、危險(xiǎn)因素和臨床特點(diǎn)的差異。

圖1 ESUS篩查流程圖

1.3 統(tǒng)計(jì)變量 所有入選患者均統(tǒng)計(jì)流行病學(xué)變量，包括性別、年齡。統(tǒng)計(jì)所有卒中危險(xiǎn)因素，如高血壓[4]、糖尿病[5]、高脂血癥[6]、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、既往缺血性卒中史等。臨床特點(diǎn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)包括起病形式（靜態(tài)/動(dòng)態(tài)/不詳）、病情波動(dòng)（NIHSS評(píng)分變化2分及以上）（有/無(wú)/不詳）。

對(duì)篩選出的符合可疑及以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的ESUS患者增加統(tǒng)計(jì)吸煙、飲酒情況、影像特點(diǎn)、病灶責(zé)任血管、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性[根據(jù)血管超聲檢查結(jié)果，低和（或）混合回聲斑塊為不穩(wěn)定斑塊，強(qiáng)回聲斑塊為穩(wěn)定斑塊]、低密度脂蛋白、左心房直徑、急性期/二級(jí)預(yù)防用藥、用藥種類(lèi)（抗血小板/抗凝）及用量等指標(biāo)。

吸煙定義為每天至少吸煙1支，并持續(xù)1年；或者1年累計(jì)量大于18包。飲酒定義為平均每周飲酒兩次或以上并持續(xù)1年以上。

1.4 隨訪(fǎng)變量 分別于2015年及2016年對(duì)dESUS及sESUS患者進(jìn)行兩次電話(huà)隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)包括：二級(jí)預(yù)防藥物、1年內(nèi)復(fù)發(fā)情況、改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）、心腦血管事件死亡。第二次隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)增加了復(fù)查心電圖或Holter檢查情況，發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)及其他栓子來(lái)源相關(guān)疾?。ㄈ纾耗[瘤）等數(shù)據(jù)資料。

復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)為24 h后出現(xiàn)新的缺血性卒中的癥狀或原有癥狀加重，或者有本院影像檢查發(fā)現(xiàn)新的病灶[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者采用表示，不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)和四分位數(shù)表示。計(jì)數(shù)資料以率表示。計(jì)數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，連續(xù)正態(tài)分布變量應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的變量采用秩和檢驗(yàn)。所有分析采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入960例腦梗死住院患者，根據(jù)住院期間資料，除外檢查不完善者60例，余900例納入研究。年齡在17～98歲之間，平均（63.6±13.1）歲，男女比例為7∶3。

2.2 不同缺血性卒中亞型 本研究中腔隙性腦梗死391例（43.4%）、動(dòng)脈粥樣硬化性286例（31.8%）、心源性90例（10.0%）、其他原因29例（3.2%），故非ESUS組共796例（88.4%）；可疑ESUS（sESUS）95例（10.6%）、明確ESUS（dESUS）9例（1.0%），故ESUS組共104例（11.6%）。所有入組者僅9例（1.0%）完善了動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測(cè)檢查，在ESUS患者中也僅占8.7%（9/104）。

表1 ESUS與非ESUS患者的臨床特點(diǎn)比較

2.3 ESUS與非ESUS組臨床特點(diǎn)比較 ESUS組活動(dòng)起病、病情波動(dòng)性均顯著高于非ESUS組；入院時(shí)NIHSS評(píng)分顯著低于非ESUS組；兩組患者在高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、既往缺血性卒中史等危險(xiǎn)因素方面無(wú)顯著差異（表1）。

2.4 ESUS組患者心房顫動(dòng)篩查隨訪(fǎng) 隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，95例sESUS患者中，44例（46.3%）因缺乏Holter檢查仍被診斷為sESUS，10例（10.5%）完善Holter未發(fā)現(xiàn)異常而診斷為dESUS，2例（2.1%）患者心電圖檢查發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)，余39例（41.1%）失訪(fǎng)。9例dESUS均未發(fā)現(xiàn)可排除的栓塞來(lái)源仍被診斷為dESUS（2例患者再次完善Holter但未發(fā)現(xiàn)異常，余7例僅復(fù)查ECG未見(jiàn)異常）。故結(jié)合隨訪(fǎng)結(jié)果修正dESUS為19例（2.1%），sESUS為83例（9.2%），二者合計(jì)占住院腦梗死患者的11.3%（102/900）。

2.5 ESUS組患者二級(jí)預(yù)防及預(yù)后隨訪(fǎng) 19例dESUS患者均為抗血小板治療，其中6例（31.6%）1年內(nèi)復(fù)發(fā)。83例sESUS患者去除39例失訪(fǎng)者，44例sESUS患者急性期及二級(jí)預(yù)防采用抗血小板治療，其中10例（22.7%）1年內(nèi)復(fù)發(fā)。這63例隨訪(fǎng)的ESUS患者總復(fù)發(fā)16例（25%），3例（4.7%）死于心腦血管事件，完成隨訪(fǎng)時(shí)mRS評(píng)分2（1，3）。

2.6 復(fù)發(fā)與非復(fù)發(fā)組的ESUS比較 ESUS中復(fù)發(fā)組（16例）中前循環(huán)受累的比例顯著高于非復(fù)發(fā)組（47例），病灶僅位于皮層的比例低于非復(fù)發(fā)組，其余指標(biāo)在兩組中無(wú)顯著差異（表2）。

2.7 有和無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)ESUS亞組比較 無(wú)和有動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)組患者分別是8例和55例。有動(dòng)脈硬化證據(jù)組患者卒中復(fù)發(fā)15例（27.2%），較無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)組1例（12.5%）高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

近幾年隨著ESUS概念的提出，在國(guó)際上從描述ESUS特點(diǎn)的回顧性研究，到探索其二級(jí)預(yù)防的臨床試驗(yàn)研究，對(duì)ESUS的研究逐漸成為熱點(diǎn)。國(guó)內(nèi)關(guān)于描述不明原因栓塞性卒中并隨訪(fǎng)其預(yù)后的研究較少，本研究發(fā)現(xiàn)符合可疑及確診的ESUS患者占缺血性卒中患者約10%，這與文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)基本一致[2]。

本研究顯示ESUS患者與非ESUS患者在發(fā)病年齡、性別及卒中危險(xiǎn)因素方面無(wú)差異，不同栓子來(lái)源導(dǎo)致ESUS患者臨床異質(zhì)性，但ESUS具有活動(dòng)中起病、動(dòng)態(tài)波動(dòng)，NIHSS評(píng)分偏低的共同趨勢(shì)。研究報(bào)道51.3%的ESUS患者在活動(dòng)中或者晨起1 h內(nèi)發(fā)病，大部分（74.2%）ESUS的患者具有起病迅速達(dá)到高峰的特點(diǎn)，ESUS神經(jīng)功能損害程度為中度（NIHSS評(píng)分中位數(shù)5分）[2]。這符合栓塞性卒中的特點(diǎn)。不穩(wěn)定栓子多于活動(dòng)狀態(tài)脫落，堵塞血管后可能自溶使癥狀減輕，或再次脫落致癥狀進(jìn)展。多數(shù)臨床癥狀較輕，但易反復(fù)。當(dāng)然，也存在個(gè)別大栓子脫落導(dǎo)致嚴(yán)重缺血事件的可能。

ESUS的栓子多為心源性，尤其是陣發(fā)性心房顫動(dòng)。本研究隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)2例（3%）心房顫動(dòng)患者，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的心房顫動(dòng)相關(guān)的ESUS（atrial fi brillation related ESUS，AF-ESUS）比例[2]，其原因?yàn)閷?duì)心源性栓塞重視度不夠，篩查不足。住院期間僅9%（9/104）患者進(jìn)行Holter檢查排除可能的心源性栓塞，至隨訪(fǎng)結(jié)束，20%（19/104）的患者完善Holter檢查。盡管檢查率較前升高，但仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國(guó)外Holter的檢查率[8]。另外，一項(xiàng)研究顯示[9]采用反復(fù)的Holter檢查，心房顫動(dòng)的檢出率僅僅為3%，而1個(gè)月長(zhǎng)程心電監(jiān)測(cè)對(duì)心房顫動(dòng)檢出率上升至16%，因此建議進(jìn)行1個(gè)月的長(zhǎng)程心電監(jiān)測(cè)以提高陣發(fā)性心房顫動(dòng)的檢出率[10-15]。本研究人群中的ESUS患者，急性期和二級(jí)預(yù)防多應(yīng)用抗血小板藥物，與國(guó)內(nèi)另一研究中心的結(jié)果相同[16]，反映國(guó)內(nèi)目前對(duì)于ESUS患者的治療策略主要為抗血小板治療。本研究ESUS患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)比例（25%）顯著高于整體卒中復(fù)發(fā)比例[17]，對(duì)于合并動(dòng)脈粥樣硬化的ESUS患者抗血小板治療并未降低復(fù)發(fā)率，均證明這類(lèi)患者抗血小板治療的二級(jí)預(yù)防的低效。

表2 ESUS患者復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組臨床特點(diǎn)比較

不明原因的栓塞性卒中概念的提出為隱源性卒中的研究提供依據(jù)。ESUS患者在缺血性卒中中并不少見(jiàn)，陣發(fā)性心房顫動(dòng)是其栓子的重要來(lái)源。然而國(guó)內(nèi)對(duì)陣發(fā)性心房顫動(dòng)危害性認(rèn)識(shí)不足，通過(guò)Holter篩查心房顫動(dòng)比例很低。當(dāng)前對(duì)于ESUS的二級(jí)預(yù)防，基本采用抗血小板治療，而該類(lèi)患者的卒中復(fù)發(fā)率顯著增高。因此我們需要加深對(duì)不明原因的栓塞性卒中的認(rèn)識(shí)，重視陣發(fā)性心房顫動(dòng)的篩查，便于有效的二級(jí)預(yù)防，減少卒中復(fù)發(fā)。

本研究是單中心研究，可能存在選擇偏倚；另外，受限于回顧性分析及樣本量，不能進(jìn)行復(fù)發(fā)卒中亞型及ESUS亞組的分析，如不能進(jìn)行基于年齡、嚴(yán)重程度的亞組分析ESUS可能的原因及預(yù)測(cè)因子；此外，病重或早期死亡的患者由于未能完善檢查而未能納入該研究。在下一步的研究中會(huì)針對(duì)ESUS進(jìn)行前瞻性的分析，為臨床提供更可靠的依據(jù)。

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【點(diǎn)睛】不明原因栓塞性卒中較其他類(lèi)型卒中發(fā)病時(shí)神經(jīng)功能缺損較輕，病情波動(dòng)明顯，活動(dòng)中發(fā)病率高。目前24 h心電監(jiān)測(cè)的檢查率較低，不利于不明原因栓塞性卒中的診斷。