徐丹，陶陶，張繼榮

血友病是一種伴性染色體隱性遺傳的先天出血性疾病，最早于19世紀(jì)在歐洲被人們認(rèn)識和了解。由于X染色體上基因缺陷導(dǎo)致血漿中凝血因子活性降低或改變。血友病的遺傳特點(diǎn)是男性發(fā)病，女性攜帶，女性發(fā)病罕見[1]。血友病還具有出生即有、反復(fù)出血、伴隨終生等特點(diǎn)，其中關(guān)節(jié)出血最為常見，關(guān)節(jié)反復(fù)出血可導(dǎo)致血友病性關(guān)節(jié)炎。凝血因子Ⅷ缺乏導(dǎo)致血友病A，占85%；凝血因子Ⅸ缺乏導(dǎo)致血友病B，占15%；凝血因子XI缺乏癥在我國極為罕見[2]。研究報(bào)道血友病A比血友病B更嚴(yán)重[3]。盡管僅缺乏一個因子，但如果未能接受及時、正確的診斷和治療，不僅影響患者的生活和工作，還可致殘致畸，嚴(yán)重者甚至危及生命。近幾十年來，醫(yī)療水平的提高以及人們對血友病的重視使血友病的死亡率有所下降，但是我國血友病的治療事業(yè)起步較晚，血友病性關(guān)節(jié)病變的發(fā)生發(fā)展仍未得到有效的預(yù)防和治療，是臨床醫(yī)生和廣大患者關(guān)注的重點(diǎn)[4]。本文就血友病性關(guān)節(jié)炎的康復(fù)治療進(jìn)展作一綜述。

1 血友病的出血特點(diǎn)

血友病患者的身體各個部位都有可能發(fā)生出血，關(guān)節(jié)出血的發(fā)生率最高，占所有出血的70%～80%[5]；肌肉出血次之，常見于腓腸肌、股四頭肌、髂腰肌及前臂肌群；內(nèi)臟出血(如腹膜后、腎臟、脾臟及消化道出血)較少見但病情較重；顱內(nèi)出血是血友病患者最危重的出血，患者預(yù)后差、死亡率高；皮下、鼻、口腔、咽喉及眼等特殊部位也可能發(fā)生出血[6]。血友病出血及并發(fā)癥涉及全身各個系統(tǒng)、各個器官，僅憑血液科難以完全勝任血友病患者綜合、全面而系統(tǒng)的治療，需要多科協(xié)作診斷和治療。

根據(jù)血漿中凝血因子的濃度可將血友病分為三類：重型：FⅧ/Ⅸ濃度<1%，約占70%[7]；中型：FⅧ/Ⅸ濃度1%～5%；輕型：FⅧ/Ⅸ濃度：5%～40%。輕型血友病極少有自發(fā)出血，常由明顯外傷引起；中型血友病常在誘因后出血；而重型患兒可在無明顯外傷時自發(fā)出血。血友病患者第一次出血通常發(fā)生在1～3歲，疾病的進(jìn)展速度取決于血腫的數(shù)量[8]。

血友病患者的直系女性親屬(母親，姐妹，女兒)可能是血友病攜帶者，應(yīng)檢測血漿中凝血因子的水平以明確診斷。血友病攜帶者雖然無日常出血表現(xiàn)，但凝血因子濃度常處于輕度缺乏水平，在創(chuàng)傷或手術(shù)如拔牙、各種手術(shù)及穿刺術(shù)時可能面臨出血危險(xiǎn)，如需進(jìn)行這些操作應(yīng)先補(bǔ)充足夠的凝血因子。女性攜帶者還可表現(xiàn)為月經(jīng)量過多，產(chǎn)后出血等，不容忽視[9]。

2 血友病性關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)

凝血因子缺乏導(dǎo)致血液從滑膜內(nèi)的血管流入關(guān)節(jié)腔引起關(guān)節(jié)出血，關(guān)節(jié)急性出血初期表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的僵硬、刺痛，逐步發(fā)展為關(guān)節(jié)腫脹、疼痛及皮溫升高。初期X線片觀察不到關(guān)節(jié)腔內(nèi)的出血改變而不能提供有力的診斷依據(jù)，而超聲或磁共振可以觀察到關(guān)節(jié)腔內(nèi)出血，但血友病出血的嚴(yán)重程度與出血持續(xù)時間成正比，應(yīng)以臨床判斷為主，不要等待影像學(xué)檢查證據(jù)而耽誤治療[10]。大量出血或反復(fù)出血以后，紅細(xì)胞中的鐵沉積在關(guān)節(jié)滑膜中，造成滑膜的增生以及滑膜內(nèi)毛細(xì)血管的增生，進(jìn)而導(dǎo)致滑膜炎。增生的滑膜內(nèi)炎性細(xì)胞產(chǎn)生的酶和細(xì)胞因子會破壞關(guān)節(jié)軟骨和骨，導(dǎo)致關(guān)節(jié)間隙變窄。各種原因引起的疼痛和關(guān)節(jié)病變導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)活動受限、關(guān)節(jié)周圍肌肉萎縮，關(guān)節(jié)攣縮、變形，最后發(fā)生發(fā)展為血友病性關(guān)節(jié)炎。

重型血友病患者首次關(guān)節(jié)出血一般發(fā)生在2歲左右，關(guān)節(jié)出血的發(fā)生率隨著年齡增長而逐年提高。反復(fù)的關(guān)節(jié)出血易集中在1～2個關(guān)節(jié)，血友病常累及膝、踝、肘及腕關(guān)節(jié)，以膝關(guān)節(jié)最常見，約占49.3%，且關(guān)節(jié)出血多見于血友病A[11]。

3 血友病的康復(fù)治療

以往，血友病作為出血性疾病而為康復(fù)治療所忽視。目前，血友病的治療采取多學(xué)科綜合治療模式，包括血液科、兒科、康復(fù)科、影像科、骨科及口腔科等?？祻?fù)治療是以血友病患者為中心，在完善評估的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的實(shí)際情況制定個體化的治療方案，但患者接受康復(fù)治療前必須保證出血已停止[12]。

3.1 關(guān)節(jié)內(nèi)出血的康復(fù)治療 一般采取凝血因子的替代治療以控制關(guān)節(jié)急性出血，多次少量輸入較單次大量輸入效果更佳。我國血友病患者受經(jīng)濟(jì)壓力和凝血因子缺乏等因素的限制，凝血因子替代治療以按需治療為主。但大量輸注凝血因子可能出現(xiàn)凝血因子抑制物的產(chǎn)生、溶血性貧血、肝炎和艾滋病等并發(fā)癥[13]。在控制出血的同時可配合采取RICE(休息、冰敷、加壓、抬高)的治療措施以減輕腫脹。值得注意的是，凝血因子的活性受溫度的影響，冰敷時皮溫必須保持在37℃左右。出血期間還可配合使用矯形器具固定出血關(guān)節(jié)，使用拐杖或助行器減輕負(fù)重，保證出血關(guān)節(jié)得到足夠的休息，避免再次出血?；颊哌€可服用藥物緩解疼痛和炎癥，如阿片類和對乙酰氨基酚類藥物，但禁止服用非甾體抗炎藥等可加重出血的藥物[14]。出血停止后，在凝血因子的預(yù)防治療前提下盡早行康復(fù)治療以恢復(fù)關(guān)節(jié)功能，包括物理因子治療和運(yùn)動治療，物理因子治療包括冷療、超聲波治療、經(jīng)皮神經(jīng)肌肉電刺激、低頻脈沖磁療、脈沖短波及激光等促進(jìn)血腫的吸收，緩解疼痛[15]。同時在康復(fù)醫(yī)生和治療師的指導(dǎo)下行運(yùn)動治療，早期行肢體等長收縮訓(xùn)練，中期行關(guān)節(jié)松動、肌力訓(xùn)練、牽伸訓(xùn)練等維持關(guān)節(jié)活動度和恢復(fù)肌力，還應(yīng)行本體感覺訓(xùn)練以加強(qiáng)患者的本體感覺及平衡。如果受累關(guān)節(jié)為膝關(guān)節(jié)，還應(yīng)注意髕骨的被動活動以防止粘連。

3.2 滑膜炎的康復(fù)治療 關(guān)節(jié)出血使關(guān)節(jié)腔內(nèi)含鐵血黃素沉著，導(dǎo)致原本薄且缺乏血供的滑膜逐漸變?yōu)槟[脹且富含血供的增生的滑膜組織，時間長了容易導(dǎo)致持續(xù)的滑膜炎，增生的滑膜組織脆弱、易碎，這樣的關(guān)節(jié)更易出血[16]。因此，為了防止關(guān)節(jié)反復(fù)出血需盡早治療病變關(guān)節(jié)的滑膜炎?；ぱ椎淖罴训闹委熢瓌t是凝血因子替代治療與康復(fù)治療相結(jié)合，將直流電離子導(dǎo)入法與藥物相結(jié)合可以促進(jìn)血腫的吸收，緩解炎癥。水療、超聲波療法、激光及適當(dāng)?shù)碾姱熆蓽p輕疼痛，減少滲出[17]。應(yīng)根據(jù)患者的運(yùn)動功能采取適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動治療以維持關(guān)節(jié)活動度，控制肌肉力量和本體感覺。治療師手法要輕柔，詢問患者感覺，避免再次出血。若常規(guī)治療3～6個月仍無明顯療效，提示發(fā)展為慢性滑膜炎，此時可行滑膜切除術(shù)，以切除炎癥滑膜，控制關(guān)節(jié)反復(fù)出血，避免進(jìn)一步破壞關(guān)節(jié)軟骨而造成不可逆損害。臨床上常用的滑膜切除術(shù)包括關(guān)節(jié)鏡下滑膜切除術(shù)、化學(xué)性滑膜切除術(shù)及放射性滑膜切除術(shù)。其中，放射性滑膜切除術(shù)是目前治療慢性滑膜炎最有效、花費(fèi)少、損傷小的治療方法，是在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射放射性同位素，使增生的滑膜組織穩(wěn)定，減少反復(fù)出血[18]。

3.3 關(guān)節(jié)軟骨破壞的康復(fù)治療 關(guān)節(jié)出血和滑膜炎若未能得到及時、有效的控制，滑膜組織內(nèi)的炎性細(xì)胞產(chǎn)生的酶和各種化學(xué)因子就會破壞關(guān)節(jié)軟骨。此外，關(guān)節(jié)腔內(nèi)的積血還能通過鐵催化的活性氧中間產(chǎn)物誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞的凋亡[19]。血液進(jìn)入關(guān)節(jié)腔內(nèi)即可觸發(fā)軟骨細(xì)胞的凋亡，這一過程可與滑膜炎癥平行發(fā)生，甚至發(fā)生在滑膜炎癥之前[20]。血液甚至可以穿透軟骨，聚集在軟骨下，形成軟骨下囊腫，進(jìn)而不可逆加重骨的破壞。此階段的康復(fù)治療以消除炎癥，緩解疼痛，維持關(guān)節(jié)活動，增強(qiáng)肌力，減少負(fù)重對關(guān)節(jié)面的沖擊為主[21]。水療，超聲波療法，冷療，電療等均能緩解疼痛，改善患者的癥狀。物理治療師應(yīng)始終遵循循序漸進(jìn)的治療原則，以避免運(yùn)動量過大而誘發(fā)再次出血。

3.4 關(guān)節(jié)畸形的康復(fù)治療 各種原因引起的疼痛和軟骨及骨的病變都影響患者的關(guān)節(jié)活動，肌肉力量下降，導(dǎo)致關(guān)節(jié)活動受限，強(qiáng)直，甚至變形，使關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生率不斷增加。除常規(guī)的物理治療和運(yùn)動治療外，矯形器及輔助具的正確使用可降低血友病患者的功能障礙程度，提高社會參與度。人工關(guān)節(jié)置換術(shù)或關(guān)節(jié)成形術(shù)可減輕患者疼痛，切除滑膜并減少出血，挽救受損的關(guān)節(jié)功能，是治療血友病性關(guān)節(jié)炎的可靠辦法。邊焱焱等[22]采用髁限制性假體治療嚴(yán)重毀損型血友病性膝關(guān)節(jié)炎患者，獲得了良好療效。研究報(bào)道[23]，與骨性關(guān)節(jié)炎相比，血友病性關(guān)節(jié)炎患者的骨質(zhì)更差，關(guān)節(jié)攣縮和畸形更明顯，對關(guān)節(jié)置換術(shù)的要求更高，手術(shù)治療前應(yīng)補(bǔ)充足夠的凝血因子，且需掌握手術(shù)禁忌癥。術(shù)后應(yīng)堅(jiān)持做康復(fù)治療，以防出現(xiàn)血栓等并發(fā)癥。當(dāng)血友病累及踝關(guān)節(jié)時，關(guān)節(jié)內(nèi)反復(fù)出血、疼痛，患者習(xí)慣性保持踝跖屈，踝關(guān)節(jié)及周圍肌肉病變可導(dǎo)致跟腱攣縮，嚴(yán)重時可導(dǎo)致足下垂及馬蹄內(nèi)翻足畸形，影響步態(tài)，患者容易扭傷、跌倒，并誘發(fā)反復(fù)出血。此類患者可考慮行跟腱延長術(shù)及關(guān)節(jié)融合術(shù)以減輕疼痛，矯正畸形，并結(jié)合物理因子治療，運(yùn)動治療及步態(tài)訓(xùn)練改善足踝部功能，還可使用矯形鞋幫助控制踝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性[24]。若肘關(guān)節(jié)或腕關(guān)節(jié)受累，則患者的上肢功能必將受到一定程度的限制，日常生活活動能力會降低，除了上述理療和運(yùn)動治療外，還需介入作業(yè)治療，以提高患者的日常生活活動能力及患者的生活質(zhì)量。

3.5 血友病性關(guān)節(jié)炎的體育運(yùn)動 近年來越來越多的報(bào)道支持體育運(yùn)動對血友病是有利的，適當(dāng)?shù)捏w育運(yùn)動可以提高肌肉的感知能力，增強(qiáng)受累關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性，增加骨密度，延緩骨質(zhì)疏松的發(fā)生，還可以減少出血的發(fā)生，且出血的嚴(yán)重程度也降低[25]。但值得注意的是沒有哪一項(xiàng)運(yùn)動是絕對安全的，參與一項(xiàng)運(yùn)動前應(yīng)有足夠的熱身，了解運(yùn)動規(guī)則和運(yùn)動風(fēng)險(xiǎn)是必須的，且需佩戴相應(yīng)的運(yùn)動裝備。推薦患者每日參與30～60min的低風(fēng)險(xiǎn)運(yùn)動，如游泳、散步、騎單車等，不建議患者參加劇烈的高風(fēng)險(xiǎn)運(yùn)動，如武術(shù)、籃球等[26]。但有趣的是有些患者多年從事高風(fēng)險(xiǎn)運(yùn)動也未出現(xiàn)出血，這可能與個體差異有關(guān)，應(yīng)根據(jù)患者的情況和環(huán)境選擇合適的運(yùn)動[27]。參加體育運(yùn)動還有助于幫助患者融入社會，增強(qiáng)自信心。

3.6 血友病性關(guān)節(jié)炎的心理治療 血友病在造成患者身體疾病的同時也給患者及家人的心理帶來巨大的創(chuàng)傷。對血友病患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)治療不及時、長期反復(fù)的出血、學(xué)習(xí)、生活、工作及婚姻不理想等因素都會使血友病患者的心理健康水平低于普通人[28]?；颊叱３３霈F(xiàn)焦慮、抑郁、悲觀、恐懼及自卑等負(fù)面情緒。近年來，相關(guān)研究證實(shí)了心理治療的有效性，適當(dāng)?shù)慕槿胄睦碇委熆梢韵颊吆图覍俚男睦眍檻]，以積極的態(tài)度面對疾病[29]。將心理治療與音樂、書法、太極拳等活動相結(jié)合，既可舒緩負(fù)面情緒，還可鍛煉身體。除一對一治療外，還可采取團(tuán)體治療的方式給患者營造一個良好的氛圍，促進(jìn)患者之間的交流與分享，讓患者感受到集體的力量，幫助患者建立戰(zhàn)勝疾病的信心[30]。同時組織對家屬的座談輔導(dǎo)與健康教育，并積極呼吁醫(yī)保政策的改善和社會救助的參與，改善患者及家屬的心理狀況。

4 展望

研究報(bào)道，基因治療是唯一可能根治血友病的治療方法，但目前仍處于探索和研究階段[31]。單一的凝血因子替代療法雖然能有效控制出血，但無法滿足大多數(shù)患者回歸社會的需求。關(guān)節(jié)病變?nèi)允悄壳袄_我國血友病患者的主要問題，一些患者可能在預(yù)防治療后無關(guān)節(jié)出血或較少關(guān)節(jié)出血的情況下發(fā)生關(guān)節(jié)病變進(jìn)展[32]。對此，應(yīng)采取包含康復(fù)治療在內(nèi)的多學(xué)科治療模式，在適當(dāng)?shù)臅r機(jī)介入康復(fù)治療，可最大限度地減少患者的功能障礙，提高生活質(zhì)量，幫助患者重返社會。