吳 磊，蔡美紅，陳小建，陳玲玲，黃獻(xiàn)琛，師 逢

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院本部皮膚性病科 江蘇 蘇州 215006）

黃褐斑（Melasma）是一種好發(fā)于面部的色素增加性皮膚病，常表現(xiàn)為兩頰和前額部的黃褐色斑片，對(duì)稱(chēng)分布呈蝴蝶狀，輕者淡黃色或淺褐色，重者深褐色或淺黑色，女性多見(jiàn)，從青春期到絕經(jīng)期女性大多均可發(fā)生，也可見(jiàn)于少數(shù)男性。黃褐斑病程較長(zhǎng)，病因復(fù)雜，目前對(duì)其治療缺乏特殊有效的方法，主要包括口服藥物、化學(xué)剝脫、物理磨削及外用藥物等，但效果均不滿意[1-2]。

目前，已經(jīng)有許多研究證明，對(duì)于黃褐斑的光電治療，大光斑低能量Q開(kāi)關(guān)Nd︰YAG激光（Q-Switch Nd:YAG,QSNY）安全有效[3]。但隨著QSNY治療的普遍開(kāi)展，其復(fù)發(fā)率高、色素脫失等不良反應(yīng)也日益受到大家的重視。近年來(lái)，非剝脫性點(diǎn)陣激光（Non-ablative Fractional Photothermolysis，NFP）已成為治療黃褐斑的新熱點(diǎn)。楊鵬等[4]報(bào)道1 540nm非剝脫性點(diǎn)陣激光治療黃褐斑療效明確，不良反應(yīng)發(fā)生率低。而Karsai[5]研究認(rèn)為1 550nm NFP對(duì)于黃褐斑的治療，與防曬霜相比，早期療效較為明顯，而最終療效并沒(méi)有明顯差異性。Barysch等[6]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于Fitzpatrick I、Ⅱ型皮膚的黃褐斑，1 540nm NFP療效明確，對(duì)于Ⅲ型及以上的黃褐斑患者，則缺乏足夠的證據(jù)證實(shí)其有效性。

在臨床工作中，國(guó)內(nèi)外學(xué)者均認(rèn)為黃褐斑應(yīng)采取多種方案聯(lián)合治療。目前，常采用的方法包括大光斑低能量QSNY激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸口服，強(qiáng)脈沖光（Intense Pulse Light,IPL）聯(lián)合大光斑低能量QSNY激光等，國(guó)內(nèi)缺乏NFP聯(lián)合QSNY治療黃褐斑的臨床研究。因此，筆者針對(duì)Ⅲ～Ⅳ型皮膚為主的中國(guó)人群，采取單中心、半臉，隨機(jī)、研究者單盲的方法，研究大光斑低能量QSNY聯(lián)合1 550nm NFP在黃褐斑的光電治療中，NFP是否可作為傳統(tǒng)的大光斑低能量QSNY的有效補(bǔ)充。

1 臨床資料

1.1 一般資料：19例患者來(lái)自2014年9月-2015年12月筆者科室門(mén)診，均為女性。皮膚類(lèi)型Fitzpatrick Ⅲ～Ⅳ型，年齡32～56歲，平均年齡47歲。依據(jù)中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)色素病學(xué)組擬定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：①面部淡褐色至深褐色、界限清楚的斑片，通常對(duì)稱(chēng)分布，無(wú)炎癥及鱗屑；②無(wú)明顯自覺(jué)癥狀；③女性多發(fā)，主要發(fā)生于青春期后；④病情可有季節(jié)性，常夏重冬輕；⑤排除其他疾病引起的色素沉著。所有病例均由南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院皮膚科副主任醫(yī)師以上確診，并由固定人員進(jìn)行激光操作。所有患者均被告知研究目的、風(fēng)險(xiǎn)、利益以及治療的潛在并發(fā)癥，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①面部有活動(dòng)性單純皰疹或病毒疣；②有瘢痕體質(zhì)及色素沉著特異質(zhì)史；③妊娠或哺乳期女性；④不能做到術(shù)后避光，不能遵醫(yī)囑按時(shí)回訪者；⑤近2個(gè)月內(nèi)有暴曬史；⑥近6個(gè)月內(nèi)使用過(guò)維A酸類(lèi)藥物（口服或外用）者；⑦近期曾使用換膚及剝脫性祛斑產(chǎn)品者；⑧近6個(gè)月接受過(guò)IPL等其他光電治療者；⑨皮膚表面有損傷者。

2 方法

2.1 儀器及參數(shù)：QSNY激光：采用美國(guó)HOYA Conbio公司的Medlite C6皮膚激光治療儀，波長(zhǎng)1 064nm，能量密度1.5～3.0J/cm2，光斑6～8mm，頻率10Hz；NFP激光：采用深圳GSD公司GP915點(diǎn)陣光療儀，波長(zhǎng)1 550nm，光斑直徑15mm，單點(diǎn)能量30～40mJ，重疊10%～20%，掃描密度2～3遍。

2.2 研究方法：每位研究對(duì)象的雙側(cè)面部分別隨機(jī)分為單獨(dú)QSNY激光組以及QSNY聯(lián)合1 550nm NFP激光組。首次治療前，患者被要求先使用貝德瑪潔膚液及絲塔芙洗面奶充分卸妝及清潔面部，然后雙側(cè)面部給予QSNY激光治療。醫(yī)師和患者均佩戴防護(hù)眼鏡，面部皮膚常規(guī)消毒，治療時(shí)，醫(yī)師手握激光器輸出端，治療頭與皮膚間距0.5～1.0cm，垂直于皮膚表面平行均勻掃描整個(gè)面部1次，再對(duì)局部皮損掃描2～3次，治療終點(diǎn)為皮損輕微發(fā)紅。一般膚色越深，能量密度相應(yīng)降低，膚色越淺，能量密度相應(yīng)提高，每次治療間隔2周，共治療10次。QSNY治療完成后，隨機(jī)選擇一側(cè)面部接受4次1 550nm NFP激光治療，每次治療間隔6周?；颊弑灰笤谥委熯^(guò)程中避免使用其他美白手段及避孕藥，治療過(guò)程中及治療后均使用廣譜防曬霜（SPF≥30，PA++/+++）。

2.3 結(jié)果評(píng)估：黃褐斑皮損面積和嚴(yán)重度指數(shù)（melasma area severity index, MASI）[7],按照黃褐斑的面積（area，A）、顏色深度（darkness，D）和顏色均勻性（homogeneity,H）進(jìn)行定量。色素沉著面積評(píng)估：前額（F）30%、右面頰（MR）30%、左面頰（ML）30%、下頜（C）10%,四個(gè)區(qū)域進(jìn)行評(píng)估。依色素斑在這四個(gè)區(qū)域的比例，分別計(jì)分：1分為＜10%，2分為10%～29%，3分為30%～49%，4分為50%～69%，5分為70%～89%，6分為90%～100%。顏色深度（D）和均勻性（H）評(píng)分：計(jì)為0～4分：0分為無(wú)，1分為輕微，2分為中度，3分為明顯，4分為最大限度。MASI =［0.3A（D + H）］+［0.3A（D +H）］+［0.3A（D + H）］ +［0.1A（D +H）］。最大為48分，最小為0分，分值越高表示病變?cè)絿?yán)重。醫(yī)生主觀評(píng)價(jià)（Physician's global assessment, PGA）[9]，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分為完全清除（100%）或僅殘留極少的色素沉著，1分為色斑基本被清除（≥ 90%），2分為色斑明顯改善（75%～90%），3分為中度改善（50%～74%），4分為輕度改善（25%～49%），5分為無(wú)改善（＜25%），6分為較治療前加重。由兩名副主任以上的臨床醫(yī)師（未參與病例收集及治療過(guò)程），分別在治療開(kāi)始，兩組治療完成后的4周以及12周，通過(guò)照片（Canon 750D，日本）評(píng)估患者雙側(cè)面部的MASI積分以及PGA積分。

2.4 記錄不良反應(yīng)：治療后及隨訪中，記錄任何并發(fā)癥及副作用，如：紅斑、水腫、水皰、糜爛、結(jié)痂、出血、色素沉著、色素脫失、萎縮及瘢痕等。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有測(cè)量數(shù)據(jù)均使用SPSS 19.0版軟件進(jìn)行分析，對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)，組間比較選用方差分析，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 治療結(jié)果：19例患者均完成此項(xiàng)研究。QNSY組與QNSY+NFP組治療后4周及12周的MASI平均積分與初始相比，均有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組治療后4周和12周的MASI平均分值，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。兩組PGA的平均積分，在治療4周及12周后，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表2。

表1 QNSY組與QNSY+NFP組MASI不同時(shí)期平均積分比較

表1 QNSY組與QNSY+NFP組MASI不同時(shí)期平均積分比較

注：與初始積分比較，*P＜0.05

組別 初始積分 治療后4周 治療后12周QSNY組 6.56±1.99 2.51±1.81* 2.98±1.96*QSNY+NFP組 6.58±1.97 2.42±1.85* 2.91±1.94*P值 0.968 0.881 0.907

表2 QNSY組與QNSY+NFP組PGA不同時(shí)期平均積分比較

表2 QNSY組與QNSY+NFP組PGA不同時(shí)期平均積分比較

組別 治療后4周 治療后12周

3.2 不良反應(yīng)：在QSNY+NFP組中，出現(xiàn)了少量的不良反應(yīng)。主要為紅斑、短暫的燒灼感及輕度的腫脹，這些不良反應(yīng)都很輕微，均在治療后6h消失。有2例Fitzpatrick IV型患者中出現(xiàn)了輕度的色素沉著，在12周后自然消退。其余研究對(duì)象均未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)。

4 討論

黃褐斑是一種常見(jiàn)的面部色素沉著性疾病，此類(lèi)疾病嚴(yán)重影響容貌，病因復(fù)雜，久治不愈，會(huì)給患者帶來(lái)極大的精神痛苦，同時(shí)影響患者的生活質(zhì)量[10]。隨著選擇性光熱作用原理的廣泛應(yīng)用，臨床中對(duì)色素性疾病的治療得到了明顯發(fā)展。然而黃褐斑做為一種頑固性損容性皮膚病，常規(guī)模式的Q開(kāi)關(guān)激光始終無(wú)法取得良好效果。直到2010年，有研究者提出，采用大光斑低能量的Q開(kāi)關(guān)Nd:YAG激光，可以有效地治療黃褐斑[11]。2011年，Mun等[3]初步解釋了低能量密度QSNY激光治療黃褐斑的機(jī)制?；继幒谒丶?xì)胞樹(shù)突從顆粒層延伸分布，黑素小體呈桿狀并緊湊，QSNY激光治療后表皮層黑素細(xì)胞體積縮小，樹(shù)突不再延伸分布，Stage I、Ⅱ黑素小體無(wú)結(jié)構(gòu)改變，Stage Ⅳ黑素小體破壞及減少。Stage Ⅳ黑素小體聚集于黑素細(xì)胞樹(shù)突中，激光選擇性光熱作用在樹(shù)突中強(qiáng)烈聚焦，所以QSNY激光是通過(guò)亞細(xì)胞-選擇性光熱作用治療黃褐斑。

非剝脫性點(diǎn)陣激光的基本原理為，以水為靶目標(biāo)，在一定的能量密度下，把一個(gè)連續(xù)的激光光斑分為一系列不連續(xù)的均勻分布的激光聚焦點(diǎn)陣，點(diǎn)與點(diǎn)的間隔大于點(diǎn)直徑，產(chǎn)生一系列微型柱狀熱損傷（微熱區(qū)），這種熱損傷啟動(dòng)機(jī)器程序化的創(chuàng)傷愈合過(guò)程，產(chǎn)生包括表皮和真皮的皮膚全層發(fā)生重塑和重建，同時(shí)又保護(hù)一部分正常皮膚不受損傷，從而使皮膚盡快恢復(fù)。主要應(yīng)用于嫩膚除皺，外傷性瘢痕及痤瘡凹陷性瘢痕等[12]。2006年，Hantash[13]首次報(bào)道，對(duì)于臨床頑固性黃褐斑，可以采取1 550nm NFP激光治療，效果明確。隨后有研究者[14]通過(guò)比較治療前和治療后3個(gè)月的皮膚病理發(fā)現(xiàn)，光鏡下顯示，組織內(nèi)色素細(xì)胞數(shù)量相對(duì)降低，電鏡顯示在角質(zhì)形成細(xì)胞周?chē)丶?xì)胞數(shù)量減少及色素顆粒相對(duì)減少，從超微結(jié)構(gòu)上的改善可以解釋臨床效果，就此提出“黑素穿梭功能（melanin shuttle function）”和“黃褐斑皮下異常真皮結(jié)構(gòu)重建”理論[15]，提示NFP可用于黃褐斑的治療。在Kim[16]的研究中證實(shí)，Medlite C3（532/1 064nm,QSND激光）聯(lián)合1 550nm NFP治療黃褐斑，與單獨(dú)使用Medlite C3相比，并沒(méi)有確切證據(jù)證明聯(lián)合治療的有效性。但與Medlite C6相比，C3缺乏均勻的平帽模式的能量輸出，且輸出能量不穩(wěn)定。目前，在臨床上已很少有機(jī)構(gòu)使用Medlite C3，而Medlite C6有著穩(wěn)定的平帽波輸出模式，“面對(duì)面”以較柔和的方式作用于皮膚，目前已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外醫(yī)療機(jī)構(gòu)中廣泛應(yīng)用。因此，筆者重新探索將1 550nm NFP和Medlite C6聯(lián)合應(yīng)用，是否在黃褐斑的治療中產(chǎn)生有益的協(xié)同作用。

對(duì)于1 550nm NFP的參數(shù)和療程選擇，國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生面對(duì)的患者皮膚類(lèi)型多數(shù)為Fitzpatrick Ⅲ型和Ⅳ型，因此，筆者參考了國(guó)內(nèi)鮑琳琳[17]的研究參數(shù)，但考慮到在給予患者研究側(cè)面部行NFP激光治療前，已經(jīng)給予患者10次的大光斑低能量QSNY激光治療，對(duì)于Ⅲ型以上皮膚，過(guò)度的光熱刺激，容易出現(xiàn)治療后的色素沉著及返黑現(xiàn)象，部分患者還有色素脫失的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是色素脫失，目前仍是黃褐斑光電治療中非常嚴(yán)重而又頑固的不良反應(yīng)。因此筆者減少了NFP激光治療的次數(shù)，并延長(zhǎng)了每次治療間歇時(shí)間，通過(guò)這樣的參數(shù)設(shè)計(jì)，在19例患者中，并沒(méi)有色素脫失的發(fā)生。此外，在本項(xiàng)研究中，NFP聯(lián)合QSNY組出現(xiàn)了2例術(shù)后色素沉著現(xiàn)象，且均發(fā)生于Fitzpatrick IV型皮膚，2例患者均在12周后自行消退，但在Barysch[18]的研究中，報(bào)道了1例Fitzpatrick V型的黃褐斑患者，接受1 540nm NFP激光治療后，出現(xiàn)了頑固性色素沉著，提示對(duì)于Ⅳ型及以上的黃褐斑患者，仍需要謹(jǐn)慎選擇NFP激光。

本項(xiàng)研究中，QSNY治療組以及QSNY聯(lián)合NFP組，在全部治療完成后的4周和12周，與治療初始相比，兩組的MASI的平均分值都有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與Zhou[19]的研究結(jié)果類(lèi)似。兩組在治療后4周和12周，比較MASI平均分值和PGA，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，筆者認(rèn)為在黃褐斑的治療中，在傳統(tǒng)的大光斑低能量QSNY激光基礎(chǔ)上，聯(lián)合1 550nm NFP激光，仍然缺乏足夠的研究證據(jù)支持聯(lián)合治療的必要性。此結(jié)果與Kim[17]的研究（C3聯(lián)合1 550nm NFP）結(jié)果類(lèi)似。

由于不同種類(lèi)的激光治療黃褐斑的機(jī)制不同，且黃褐斑的發(fā)病機(jī)制不甚明了，分型也較為復(fù)雜，在此后的研究中，筆者將細(xì)化黃褐斑分型，研究QSNY聯(lián)合NFP在不同分型的黃褐斑中的應(yīng)用價(jià)值。同時(shí)，在本項(xiàng)研究中，為了避免不良反應(yīng)的發(fā)生，筆者減少了NFP的治療次數(shù)，延長(zhǎng)了NFP每次治療的間歇，是否這是療效不明顯的原因之一，需要進(jìn)一步去研究。筆者認(rèn)為，為了進(jìn)一步明確NPF在黃褐斑治療中的意義，未來(lái)將更加細(xì)致地設(shè)計(jì)不同因素、不同激光方式、不同參數(shù)的研究，比如將NPF穿插在QSNY的治療過(guò)程中，以充分利用各種激光起效機(jī)制的差異性,而并非完成QSNY療程后，單獨(dú)使用NPF。如果能獲得不同時(shí)期患者皮膚病理的結(jié)果，將更加有益于了解兩種光電手段聯(lián)合使用的作用機(jī)制。此外，氨甲環(huán)酸已成為治療黃褐斑常規(guī)采取的手段，是否需要在研究中增加氨甲環(huán)酸，以更加貼近臨床應(yīng)用，從而符合黃褐斑多種手段聯(lián)合應(yīng)用的治療共識(shí)，也是未來(lái)研究的內(nèi)容之一。

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