米姣平 廖偉 白琪文 陳新野

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）也稱過(guò)敏性鼻炎，主要是由IgE介導(dǎo)的鼻黏膜炎癥反應(yīng)引起的疾病，在全球的患病率可達(dá)10%～40%，由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，誘發(fā)因素眾多，臨床表現(xiàn)為病程遷延，發(fā)作頻繁，給患者的健康和生活質(zhì)量帶來(lái)影響，已成為全球性的健康問(wèn)題。為此，世界衛(wèi)生組織（WHO）提出針對(duì)過(guò)敏性疾病的規(guī)范治療——“四合一”治療模式，即避免過(guò)敏原接觸、有效對(duì)癥治療、標(biāo)準(zhǔn)化的免疫治療和健康教育，從而大大提高了臨床療效[1]。然而，由于臨床療效及治療的副作用等問(wèn)題，仍有部分患者需要尋求補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)治療（complementary and alternative medicine，CAM）[2]。針灸療法是 CAM的一種，它源于中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)。針灸治療AR的歷史源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，隨著臨床研究方案的不斷完善，采用多中心和大樣本隨機(jī)試驗(yàn)，證實(shí)了其臨床療效。在2015年美國(guó)的AR臨床實(shí)踐指南中推薦應(yīng)用針灸療法[3]?！暗裱ā笔切陆艿疥P(guān)注的治療AR的穴位[4]，它應(yīng)用于臨床只有40年的歷史，近年來(lái)得到重視，并進(jìn)行了較廣泛研究，取得了一些階段性的成果，但其機(jī)制水平的研究仍較缺乏。為此，本文從疾病發(fā)生機(jī)制的角度，著重總結(jié)和分析針刺蝶腭穴治療AR的臨床作用和科學(xué)意義。

1 炎癥反射對(duì)AR發(fā)病的影響

AR是由IgE介導(dǎo)的鼻黏膜慢性炎癥病變，過(guò)敏性炎癥啟動(dòng)（initiate）鼻黏膜反射亢奮機(jī)制，鼻神經(jīng)功能紊亂，在AR發(fā)病過(guò)程中起著不可或缺的作用[5]。當(dāng)過(guò)敏原誘發(fā)免疫反應(yīng)發(fā)生時(shí)，機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)發(fā)生串?dāng)_（crosstalk），它們進(jìn)行“交流和對(duì)話”，一旦“通信”失常，就會(huì)加重黏膜的炎癥反應(yīng)[6]。

炎癥是活體組織對(duì)損傷因子發(fā)生的一種防御反應(yīng)。機(jī)體對(duì)炎癥必須精確地調(diào)控，反應(yīng)過(guò)低或過(guò)高，都會(huì)導(dǎo)致疾病，甚至危及生命。Tracey提出“炎癥反射”的概念[7]，強(qiáng)調(diào)神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)免疫功能的影響，神經(jīng)系統(tǒng)就像控制心率和其它生命體征一樣，實(shí)時(shí)調(diào)控炎癥反應(yīng)。炎癥反射包含了神經(jīng)中樞對(duì)局部炎癥的感知和中樞神經(jīng)傳出纖維對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)或抑制，局部炎癥反應(yīng)釋放的炎性介質(zhì)可由傳入神經(jīng)感知，或通過(guò)體液系統(tǒng)，將炎癥信息傳遞給中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在下丘腦整合，通過(guò)神經(jīng)傳出纖維分泌的神經(jīng)遞質(zhì)，作用于免疫細(xì)胞，影響細(xì)胞因子合成，調(diào)節(jié)局部炎癥反應(yīng)。

抗炎治療可以通過(guò)中樞反射性抑制天然免疫系統(tǒng)來(lái)完成，膽堿能抗炎通路是巨噬細(xì)胞與迷走神經(jīng)雙向調(diào)節(jié)黏膜炎癥反應(yīng)通路，迷走神經(jīng)是功能復(fù)雜、分布廣泛的顱神經(jīng)，巨噬細(xì)胞屬天然免疫一部分。電刺激迷走神經(jīng)能抑制巨噬細(xì)胞活性及減少細(xì)胞因子合成和分泌。細(xì)胞因子合成和分泌減少，可減輕局部炎癥反應(yīng)；巨噬細(xì)胞具有抗原呈遞功能。下調(diào)Th2功能，減少B淋巴細(xì)胞的特異性IgE產(chǎn)生，從而降低過(guò)敏反應(yīng)[8]。

黏膜過(guò)敏性炎癥反應(yīng)在多層面進(jìn)行，在細(xì)胞學(xué)水平，免疫細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞參入其中，Howarth等[9]提出了AR的細(xì)胞反應(yīng)的順序和途徑，免疫細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞活化，組織間炎性細(xì)胞侵潤(rùn)，由此神經(jīng)、血管和腺體間相互作用，產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)和臨床癥狀。在分子水平，炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子和神經(jīng)肽發(fā)生復(fù)雜的串?dāng)_，組胺是重要的炎性介質(zhì)，但不是唯一介質(zhì)[9]，促炎神經(jīng)肽和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素等也起到推波助瀾的作用，如果在抗炎治療中干預(yù)上游促炎因子，改變Th2優(yōu)勢(shì)，下調(diào)促炎神經(jīng)肽和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素等，降低高反應(yīng)狀態(tài)，可以降低過(guò)敏和炎癥反應(yīng)，減少臨床發(fā)病[10]。

2 神經(jīng)功能紊亂對(duì)AR的影響

鼻腔是呼吸道的門戶，它具有自身防御功能。鼻黏膜上皮受三叉神經(jīng)節(jié)和蝶腭神經(jīng)節(jié)發(fā)出的神經(jīng)支配，三叉神經(jīng)管理鼻黏膜的感覺，分布在上皮、血管和腺體周圍；翼管神經(jīng)（自主神經(jīng)）負(fù)責(zé)鼻黏膜的血管和腺體功能的調(diào)節(jié)，副交感神經(jīng)傳出沖動(dòng)引起腺體分泌，而交感神經(jīng)興奮引起血管收縮，自主神經(jīng)節(jié)后纖維副交感數(shù)量多于交感纖維，鼻黏膜常處于副交感優(yōu)勢(shì)狀態(tài)[11]。在常態(tài)下，通過(guò)調(diào)節(jié)鼻黏膜血竇血流量，優(yōu)化鼻腔通氣功能，或通過(guò)黏液分泌、血管擴(kuò)張和打噴嚏等方式，完成鼻黏膜生理功能[12]。當(dāng)外界環(huán)境劇烈變化，或各種內(nèi)源性的體液因素改變，炎性介質(zhì)刺激引起傳入神經(jīng)沖動(dòng)處于高反應(yīng)性狀態(tài)時(shí)，傳出神經(jīng)纖維沖動(dòng)反應(yīng)強(qiáng)烈，出現(xiàn)放大反應(yīng)（exaggeration），臨床出現(xiàn)過(guò)早的和過(guò)強(qiáng)的癥狀，導(dǎo)致發(fā)病[5]。

鼻黏膜受到外界刺激最早出現(xiàn)的反應(yīng)是神經(jīng)軸突反射，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，血漿外滲和炎癥細(xì)胞募集，即神經(jīng)源性炎癥。而持續(xù)性黏膜炎癥，致使臨床反應(yīng)閾值降低，對(duì)低濃度過(guò)敏原刺激，產(chǎn)生激發(fā)效應(yīng)（priming effect），表現(xiàn)出頻繁的和嚴(yán)重的鼻炎癥狀；同時(shí)機(jī)體處于敏感狀態(tài)，對(duì)環(huán)境中的非特異性刺激（如溫差變化或氣味刺激等），表現(xiàn)出過(guò)度反應(yīng)（hyper-reactivity）[13]，成為臨床發(fā)病的重要誘因。

AR是鼻黏膜炎癥性疾病，臨床癥狀來(lái)自于炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子和神經(jīng)肽與鼻黏膜上皮的神經(jīng)、血管和腺體結(jié)構(gòu)之間的相互作用和效應(yīng)，鼻癢、打噴嚏和鼻漏主要是神經(jīng)作用結(jié)果，而鼻塞是血管反應(yīng)引起，血管反應(yīng)也受到神經(jīng)的支配，因此，神經(jīng)因素在AR的發(fā)生及發(fā)展中起到重要作用[9]。

3 蝶腭穴的實(shí)質(zhì)的研究

穴位是人體臟腑經(jīng)絡(luò)之氣血輸注出入的特殊部位，是疾病的反應(yīng)點(diǎn)，也是臨床針灸的刺激點(diǎn)。針灸取穴是根據(jù)經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)進(jìn)行的，所謂“經(jīng)脈所通，主治所及”。鼻位居陽(yáng)中之陽(yáng)，是清陽(yáng)交匯之處，循行鼻部和鼻旁的經(jīng)脈多屬陽(yáng)經(jīng)[14]?，F(xiàn)代理論提出板機(jī)點(diǎn)（trigger point）學(xué)說(shuō)[15]，即體表敏感區(qū)，無(wú)論是傳統(tǒng)的穴位還是板機(jī)點(diǎn)，它們多是神經(jīng)密布區(qū)，神經(jīng)末梢密集或較粗的神經(jīng)纖維經(jīng)過(guò)的區(qū)域[16]，或在筋膜和骨膜層面、筋膜內(nèi)的細(xì)胞，包括成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、漿細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等。神經(jīng)元和巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞都是引起炎癥反應(yīng)的基本構(gòu)件[15]。

翼腭窩是位于上頜骨與蝶骨翼突及腭骨之間的間隙，含有蝶腭神經(jīng)節(jié)[17]，該神經(jīng)節(jié)位于翼腭窩的上部，靠近蝶腭孔，僅在黏膜下約1～2mm，三叉神經(jīng)的上頜神經(jīng)和自主神經(jīng)即翼管神經(jīng)[4]。蝶腭神經(jīng)節(jié)屬副交感神經(jīng)節(jié)，對(duì)鼻黏膜的血管舒縮及腺體分泌產(chǎn)生影響，三叉神經(jīng)管理鼻腔的感覺，是鼻部局部麻醉的進(jìn)針點(diǎn)。1990年李新吾等[18]首次報(bào)道針刺該穴位治療AR，張文光等[17]根據(jù)從穴位進(jìn)針，針具可以到達(dá)蝶骨和腭骨圍成的間隙，命名為“蝶腭穴”，它是治療鼻病的板機(jī)點(diǎn)。

蝶腭穴體表標(biāo)志明確[15]，在顴弓下方，下頜骨的冠突和髁突間，針刺方向?yàn)楹髢?nèi)上，對(duì)應(yīng)穿刺點(diǎn)與水平線的距離為33mm，與目外眥垂直線的距離為42mm，深度為46.9mm，進(jìn)針深度約50mm。張路等[19]行60例人體標(biāo)本解剖發(fā)現(xiàn)，經(jīng)顳下窩入路毫針盲刺蝶腭神經(jīng)節(jié)操作時(shí)，針具可進(jìn)入翼腭窩，但直接觸碰蝶腭神經(jīng)節(jié)的概率不高。我們推測(cè)針刺蝶腭穴治療AR的療效，不單是蝶腭神經(jīng)節(jié)，三叉神經(jīng)也可能起到治療效應(yīng)。

4 針刺蝶腭穴治療機(jī)制的認(rèn)識(shí)

針灸治療是一種體表刺激療法，現(xiàn)代研究證實(shí)針灸治療具有抗炎功效，電針刺激迷走神經(jīng)能抑制巨噬細(xì)胞活性和減少促炎細(xì)胞因子合成和釋放（如TNF-α、IL-1β、IL-6和 IL-18等），起到抑制局部炎癥反應(yīng)作用，而這個(gè)神經(jīng)刺激點(diǎn)就相當(dāng)于穴位[8]。

蝶腭穴含有迷走神經(jīng)成分，盡管針刺時(shí)針具不一定能接觸到蝶腭神經(jīng)節(jié)，但通過(guò)“彌漫性有害抑制區(qū)”（diffuse noxious inhibitory control），仍可發(fā)揮泛化的膽堿能抗炎效應(yīng)。在該穴位的刺激強(qiáng)度與抗炎功效存在一種劑量和效應(yīng)關(guān)系，針灸刺激或熱源刺激在針刺部位產(chǎn)生急性彌漫傷害，產(chǎn)生“對(duì)抗性刺激”或被認(rèn)為是內(nèi)源性嗎啡神經(jīng)肽或單胺類神經(jīng)遞質(zhì)所介導(dǎo)，烯丙酮嗎啡是一種中樞和外周嗎啡受體拮抗劑，具有反向作用[8]。

Wang等[19]報(bào)道對(duì)健康志愿者進(jìn)行針刺蝶腭神經(jīng)節(jié)試驗(yàn)，應(yīng)用客觀檢查如鼻氣道阻力、鼻腔容積、鼻呼出氣一氧化氮，以及神經(jīng)肽類包括鼻分泌物的P物質(zhì)、血管活性腸肽、神經(jīng)肽Y，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了有益的變化，健康志愿者通過(guò)針刺蝶腭神經(jīng)節(jié)，能增加交感神經(jīng)興奮性，有助于鼻腔通氣的改善。

我們對(duì)持續(xù)性AR患者進(jìn)行針刺蝶腭穴治療，并用偽針灸對(duì)照，證實(shí)真針灸組的療效優(yōu)于偽針灸組，認(rèn)為針刺蝶腭穴可影響到翼腭窩內(nèi)的多種神經(jīng)，刺激沖動(dòng)能降低鼻部感覺神經(jīng)敏感性，促使自主神經(jīng)平衡和下調(diào)中樞神經(jīng)敏化等[4]。當(dāng)神經(jīng)受到刺激時(shí)，刺激沖動(dòng)雙相傳導(dǎo)，一方面向周圍神經(jīng)末梢傳導(dǎo)，作用于靶器官的血管和腺體，鼻黏膜上皮的同一效應(yīng)器受到自主神經(jīng)的雙重支配，外周作用與效應(yīng)器當(dāng)時(shí)的功能狀態(tài)有關(guān)；另一方面沖動(dòng)向神經(jīng)中樞傳導(dǎo)，在下丘腦進(jìn)行整合，修正中樞敏化程度，改變神經(jīng)功能狀態(tài)，發(fā)揮神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)AR的調(diào)控作用[20]。

5 小結(jié)

綜上所述，針灸治療AR已廣泛運(yùn)用于臨床，但針灸效應(yīng)的研究要完全融入現(xiàn)代分子醫(yī)學(xué)體系中，還有很長(zhǎng)的路要走[21]。針刺蝶腭穴治療AR在臨床上取得一定療效，其治療機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。針灸治療效果來(lái)自內(nèi)源性抗炎機(jī)制，發(fā)揮抗炎的功效[8]，針刺蝶腭穴影響到蝶腭神經(jīng)節(jié)以及三叉神經(jīng)和翼管神經(jīng)等，它通過(guò)膽堿能抗炎通路以及局部刺激鼻部的感覺神經(jīng)和自主神經(jīng)，通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)功能（modulate or regulation）發(fā)揮作用，而不是去神經(jīng)化（denervation），即神經(jīng)切除術(shù)來(lái)完成。目前，針刺蝶腭穴治療AR的臨床報(bào)道日趨增多，但在療效評(píng)價(jià)方面，應(yīng)重視客觀指標(biāo)評(píng)估，選用合適的生物標(biāo)記物，作為自主神經(jīng)張力變化和炎性因子下降水平的判斷指標(biāo)，是進(jìn)一步完善臨床研究的關(guān)鍵之一。