劉申 楊華安

組織細(xì)胞肉瘤（histocytic sarcoma，HS）是一種瘤細(xì)胞形態(tài)接近轉(zhuǎn)化淋巴細(xì)胞和未定型細(xì)胞，但已具有組織細(xì)胞酶化學(xué)、免疫學(xué)和超微結(jié)構(gòu)為特征的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)惡性腫瘤，較罕見(jiàn)。根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)方式可劃分為局限性及播散性?xún)煞N形式，分別稱(chēng)為惡性組織細(xì)胞增多癥及真性組織細(xì)胞淋巴瘤。免疫組織化學(xué)和分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，證實(shí)絕大部分診斷的HS為非霍奇金淋巴瘤，而真正的HS卻極少見(jiàn)。本病發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查缺乏特異性，診斷較困難，現(xiàn)就近年HS的診療研究進(jìn)展作一綜述。

1 HS的流行病學(xué)概述

HS極為罕見(jiàn)，在淋巴造血系統(tǒng)腫瘤中，發(fā)病率不足1%［1］。目前有關(guān)HS的文獻(xiàn)報(bào)道多以個(gè)案形式為主，尚無(wú)大樣本文獻(xiàn)報(bào)道。在所報(bào)道的文獻(xiàn)中，HS在各年齡段均可發(fā)病，但以成年人多見(jiàn)，發(fā)病年齡最小者為7月齡，最大者89歲，中位年齡52歲，男女發(fā)病率大致相等。

HS病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，其發(fā)病可能與病毒感染、化學(xué)致癌劑、免疫失調(diào)等因素有關(guān)［2］。有文獻(xiàn)認(rèn)為，HS為繼發(fā)性腫瘤，由B細(xì)胞淋巴瘤、白血病轉(zhuǎn)化而成［3-5］，但該觀點(diǎn)缺乏遺傳學(xué)及分子生物學(xué)證據(jù)。

2 HS的臨床表現(xiàn)

HS病變部位主要為淋巴結(jié)、皮膚或結(jié)外組織。結(jié)外組織又以胃腸道最為常見(jiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脾臟、肝臟、骨、甲狀腺、乳腺、胸膜、肺、膽管、卵巢等均有報(bào)道。HS的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多為單個(gè)腫物或多個(gè)腫物融合。不同部位的腫瘤臨床表現(xiàn)不一，與系統(tǒng)癥狀相關(guān)。皮膚病變?cè)缙诙啾憩F(xiàn)為無(wú)特異性紅斑，逐漸形成孤立性腫塊，繼而發(fā)展為軀干及四肢多發(fā)性病變。神經(jīng)系統(tǒng)患者以頭痛、發(fā)熱、下肢無(wú)力、步態(tài)障礙多見(jiàn)，部分患者出現(xiàn)視力障礙、記憶力下降等。累及消化系統(tǒng)者常出現(xiàn)腹部脹痛，晚期患者往往出現(xiàn)高熱、消瘦，同時(shí)伴有腹瀉、血便、嘔吐等不適，僅少數(shù)患者伴有腸梗阻表現(xiàn)；累及骨者以疼痛最為常見(jiàn)，部分患者伴有溶骨性表現(xiàn)；累及骨髓、脾臟的患者常以發(fā)熱、無(wú)力為首發(fā)癥狀，多伴有血細(xì)胞減少，因腫瘤進(jìn)展迅速，明確診斷時(shí)常伴有多系統(tǒng)累及。

3 HS的病理及分子生物學(xué)表現(xiàn)

組織病理學(xué)及腫瘤分子生物學(xué)是診斷HS的主要依據(jù)。在細(xì)胞形態(tài)學(xué)方面，HS細(xì)胞較正常細(xì)胞大，呈圓形或卵圓形，細(xì)胞質(zhì)嗜酸性。細(xì)胞核大，呈圓形或卵圓形，常為泡狀核。病理性核分裂相多見(jiàn)，形態(tài)多樣；高倍鏡下可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞噬血現(xiàn)象，即腫瘤細(xì)胞吞噬細(xì)胞碎片、淋巴細(xì)胞或血細(xì)胞等。同時(shí)腫瘤細(xì)胞周?chē)梢?jiàn)多種反應(yīng)細(xì)胞，如小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和良性組織細(xì)胞。腫瘤侵犯淋巴結(jié)時(shí)，淋巴結(jié)失去正常結(jié)構(gòu)，以腫瘤細(xì)胞彌漫性、散在性增生為主。腫瘤累及內(nèi)臟器官時(shí)可表現(xiàn)為竇狀增生。電子顯微鏡下可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞質(zhì)豐富及大量溶酶體，無(wú)birbeck顆粒和細(xì)胞連接［6-7］。在免疫表型方面，組織細(xì)胞標(biāo)志物 CD68、CD163、lysozyme、抗胰蛋白酶、CD4、CD11c、CD14常表達(dá)陽(yáng)性，此外，CD45、CD45RO、S-100和HLA-DR可呈局灶性陽(yáng)性，其中CD68、CD163為組織細(xì)胞特異性標(biāo)志物。然而特異性髓細(xì)胞標(biāo)志物（MPO、CD34、CD15）、樹(shù)突狀細(xì)胞標(biāo)志物（CD1ā、CD21、CD35）、CD30 、ALK、HMB45 及 EMA 常表達(dá)陰性［8-10］。同時(shí)T細(xì)胞標(biāo)志物、B細(xì)胞標(biāo)志物及NK細(xì)胞 標(biāo) 志 物 （CD3、CD5、CD8、CD20、CD43、CD45RA、CD45RO、CD56、CD57，CD79a）表達(dá)陰性。CD4 不僅可作為T(mén)輔助細(xì)胞標(biāo)志物，同時(shí)也是單核細(xì)胞及組織細(xì)胞標(biāo)志物［11］。細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki-67）為10%～90%。在分子生物學(xué)方面，該腫瘤細(xì)胞無(wú)單克隆性免疫球蛋白（Ig）及T細(xì)胞受體(TCR)重排現(xiàn)象［12］。

4 HS的診斷

目前HS診斷主要依靠細(xì)胞形態(tài)學(xué)、超微結(jié)構(gòu)、免疫表型及分子生物學(xué)特征，暫無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要診斷依據(jù)如下：⑴腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為異形巨細(xì)胞，核分裂現(xiàn)象明顯，可伴有嗜血現(xiàn)象；⑵腫瘤細(xì)胞至少表達(dá)一種組織細(xì)胞標(biāo)志物，如CD68、CD163等；⑶腫瘤細(xì)胞質(zhì)豐富，嗜酸性，含大量溶酶體，但無(wú)細(xì)胞連接及birbeck顆粒；⑷無(wú)單克隆性Ig及TCR重排，因此，腫瘤組織的獲取對(duì)HS診斷極為重要，對(duì)于局限性病變患者，如局部腫塊、淋巴結(jié)腫大及皮膚異常者，早期組織活檢或手術(shù)切除對(duì)腫瘤診斷具有重要意義。盡管細(xì)針穿刺對(duì)診斷HS具有挑戰(zhàn)性，但仍可通過(guò)發(fā)現(xiàn)炎性背景下的多核巨細(xì)胞并使用確認(rèn)性組織細(xì)胞譜系標(biāo)記明確HS診斷［13］。對(duì)少數(shù)原因不明，凝血功能異?；蜓?xì)胞減少的患者，骨髓穿刺活檢見(jiàn)異常組織細(xì)胞及多核巨細(xì)胞具有診斷價(jià)值，但部分文獻(xiàn)報(bào)道第一次骨髓穿刺活檢陽(yáng)性率約為50%，多次及多部位骨髓穿刺活檢可提高陽(yáng)性率［14］，此外極少數(shù)患者外周血中見(jiàn)異常巨細(xì)胞。

5 HS的治療

HS惡性程度高，侵襲能力強(qiáng)，預(yù)后差，患者多在確診后2年內(nèi)死亡。HS預(yù)后可能與腫瘤部位、腫瘤大小和腫瘤分期等多種因素有關(guān)。目前治療上尚無(wú)統(tǒng)一的診療指南，多種治療方案療效尚未確切。

5.1 手術(shù)治療

對(duì)于局限性腫瘤，在患者病情允許情況下，手術(shù)切除是最可靠的治療手段。但單純手術(shù)切除，術(shù)后效果不佳。國(guó)內(nèi)3例局限性HS患者行單純腫瘤切除術(shù)，術(shù)后6個(gè)月左右均死亡［15-17］。術(shù)后輔助性放療或化療可能有助于降低腫瘤復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者生存期。1例中樞性HS患者，通過(guò)手術(shù)+化療+放療綜合治療，隨訪(fǎng)2年未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)［18］。提示對(duì)于局限性腫瘤，綜合治療可能較單純手術(shù)治療效果好。因此，推薦腫瘤分期在T1～T2b期的患者早期行以手術(shù)為主的綜合治療，術(shù)后予以輔助性化療或放療。

5.2 化療

化療是HS最常用的治療手段，HS早期淋巴管合并血行轉(zhuǎn)移患者明確診斷時(shí)往往已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，因此多采用全身化療方案。目前臨床已報(bào)道多種HS化療方案，但均無(wú)確切療效，最常用的化療方案為CHOP方案（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿＋潑尼松），該方案亦是非霍奇金淋巴瘤最可靠的治療方案，與其他化療方案相比，費(fèi)用少、療效相似且毒性低，但僅有少數(shù)患者短期內(nèi)有效，長(zhǎng)期隨訪(fǎng)復(fù)發(fā)率高。為防止腫瘤耐藥性、延長(zhǎng)腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間，CHOP可加用依托泊苷（EPOCH）或采用聯(lián)合化療方案。Mori等［19］報(bào)道的1例70歲腰椎HS患者采用單純性EPOCH化療，半年后隨訪(fǎng)未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。1例兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)HS采用聯(lián)合化療方案，即卡鉑、甲基芐肼、依托泊苷、順鉑、長(zhǎng)春新堿和環(huán)磷酰胺聯(lián)合，病情穩(wěn)定16個(gè)月［20］。EPOCH化療方案及聯(lián)合化療方案可能在一定程度上防止腫瘤耐藥性，延長(zhǎng)腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期。對(duì)CHOP方案治療無(wú)效的患者，有學(xué)者采用鹽酸吉西他濱+順鉑+地塞米松的化療方案（GDP方案），隨訪(fǎng)1年以上，病情仍穩(wěn)定［21］。GDP方案為CHOP方案治療無(wú)效的患者帶來(lái)了希望，同時(shí)可能為該類(lèi)患者行自體干細(xì)胞移植或其他治療方案贏得準(zhǔn)備時(shí)間?？傊?，上述病例報(bào)道的治療方案雖取得一定療效，但尚無(wú)明確統(tǒng)一的治療方案，以上方案均缺乏多中心、大樣本研究論證其治療效果。

5.3 放療和其他治療

目前放療尚未成為HS的主要治療手段，極少單用，多用于多發(fā)性HS或腫瘤切除術(shù)后輔助治療，放療方式多樣，其中以適形放療最為常用，但對(duì)于放療劑量及周期亦無(wú)明確、統(tǒng)一方案。

近年來(lái)，一些新型治療方式不斷問(wèn)世。新型靶向藥物如伊馬替尼、索拉非尼和貝伐珠單抗在肺癌、腎癌及消化道腫瘤中得到廣泛應(yīng)用。HS不同程度表達(dá)VEGFR、VEGFC、PDGFR等血管增生相關(guān)因子及其他免疫表型，有研究根據(jù)不同的免疫表型，應(yīng)用索拉非尼、貝伐珠單抗及阿倫珠單抗等靶向藥物治療，有助于抑制腫瘤進(jìn)展［22-23］。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)HS中有BRAFV600E基因突變，這為HS靶向治療提供了新的靶標(biāo)，針對(duì)這一位點(diǎn)的靶向藥物維羅非尼可使患者病情短期內(nèi)明顯改善［24-25］。盡管靶向藥物的療效仍在進(jìn)一步研究和探索中，但已使HS的治療由全細(xì)胞殺死向腫瘤細(xì)胞靶向殺傷轉(zhuǎn)化，開(kāi)啟了HS靶向治療的新時(shí)代。另有文獻(xiàn)報(bào)道，化療后自體造血干細(xì)胞移植對(duì)HS有一定作用。日本報(bào)道1例38歲HS患者，采用CHOP聯(lián)合依托泊苷方案行誘導(dǎo)化療病情緩解后，行自體造血干細(xì)胞移植治療取得較好療效［26］。另1例64歲女性患者采用CHOP聯(lián)合沙立度胺誘導(dǎo)化療后行自體造血干細(xì)胞移植治療，全身腫大的淋巴結(jié)迅速縮小或消失，術(shù)后隨訪(fǎng)半年未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)［27］。自體干細(xì)胞移植應(yīng)用于無(wú)合適供體的白血病及淋巴瘤患者治療，一定程度上延長(zhǎng)了患者生存期，化療緩解后的自體造血干細(xì)胞移植給治愈HS帶來(lái)新希望，但HS患者較少，自體造血干細(xì)胞移植治療的患者更少，其療效仍需大樣本研究支持。近年來(lái)，一種新的腫瘤治療方法溶瘤病毒療法亦被關(guān)注，該療法已在體外犬組織細(xì)胞肉瘤（DH82）細(xì)胞系中得到初步驗(yàn)證，持續(xù)的犬瘟熱病毒感染可使DH82細(xì)胞內(nèi)皮層蛋白分布發(fā)生改變，DH82細(xì)胞侵襲性和轉(zhuǎn)移潛能明顯降低，表明細(xì)胞骨架改變是病毒抑制腫瘤擴(kuò)散的主要途徑之一［28-29］。該療法從分子水平直接改變腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)，影響腫瘤細(xì)胞功能，為直接殺傷腫瘤細(xì)胞提供了分子學(xué)基礎(chǔ)。溶瘤病毒療法為HS的治療提供了新的思路，已有學(xué)者將溶瘤病毒療法用于人HS治療［30］，但療效仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

國(guó)際預(yù)后因子指數(shù)（international prognostic index，IPI）已廣泛應(yīng)用于非霍奇金淋巴瘤預(yù)后評(píng)估，對(duì)個(gè)體化治療有一定指導(dǎo)意義，有助提高生存率［31-33］。因此，建立HS患者IPI資料庫(kù)，可能對(duì)HS預(yù)后評(píng)估及個(gè)體化治療方案制定有重要意義。

6 結(jié)語(yǔ)

HS發(fā)病率低，疾病進(jìn)展快，診斷困難，療效及預(yù)后差。目前對(duì)HS的診斷及治療多沿用淋巴瘤方案，缺乏統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)。新的化療方案及靶向藥物治療效果尚不明確，自體造血干細(xì)胞移植及溶瘤病毒療法仍需進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。

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