李華蘭 廖小莉 李永強(qiáng)

近年，全球結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率均持續(xù)上升，我國(guó)每年約有37 630例新發(fā)病例和11 110例死亡病例［1］。針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的西妥昔單抗和帕尼單抗以及針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的貝伐珠單抗，給晚期結(jié)直腸癌患者帶來(lái)了明顯生存獲益［2-3］。貝伐珠單抗聯(lián)合化療可顯著改善晚期結(jié)直腸癌患者總生存期（OS）及無(wú)疾病進(jìn)展生存期（PFS）［3-5］，且具有良好的有效性與安全性，近年亦被用于晚期結(jié)直腸癌的維持治療。但在晚期結(jié)直腸癌治療中，以貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的維持治療方案尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。本研究對(duì)以貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的不同聯(lián)合方案治療晚期結(jié)直腸癌的療效與安全性進(jìn)行Meta分析，為誘導(dǎo)化療臨床獲益的晚期結(jié)直腸癌患者在維持階段選擇最佳治療方案提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

在 PubMed、EMbase、Web of Science 和 Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫(kù)中，以“bevacizumab”“avastin，maintenance therapy”“intermittent therapy”“advanced colon cancer”“advanced rectal cancer”“advanced colorec-tal cancer”“controlled clinical trials”“randomized controlled trial”“controlled clinical trials”為關(guān)鍵詞檢索截至2017年7月31日發(fā)表的有關(guān)貝伐珠單抗維持治療晚期結(jié)直腸癌的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡≥18周歲；⑵經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的晚期或轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌；⑶所有貝伐珠單抗維持治療對(duì)比停止治療或含貝伐珠單抗持續(xù)治療晚期結(jié)直腸癌療效與安全性的研究；⑷隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）；⑸研究文獻(xiàn)為全文文獻(xiàn)；⑹有足夠數(shù)據(jù)提供風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及95%可信區(qū)間（CI）或可轉(zhuǎn)化HR及95%CI；⑺相同研究重復(fù)發(fā)表的僅納入有效數(shù)據(jù)質(zhì)量高的研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴無(wú)對(duì)照人群；⑵動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；⑶合并其他嚴(yán)重疾?。虎榷匕?。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

結(jié)局指標(biāo)包括無(wú)疾病進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）和相關(guān)不良事件。

1.4 資料提取

由2名研究人員分別獨(dú)立完成資料復(fù)審和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取，不一致部分經(jīng)討論解決，如無(wú)法達(dá)成一致，則由第3位研究者最終做出決定。資料主要包括第一作者姓名、發(fā)表年份、研究機(jī)構(gòu)、研究所在地區(qū)或國(guó)家、研究對(duì)象、樣本量、研究組和對(duì)照組的治療方案、PFS及OS的HR和95%CI、中位PFS和OS及3～4級(jí)臨床不良反應(yīng)等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

參照改良版Jadad質(zhì)量計(jì)分法進(jìn)行評(píng)價(jià)。1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。由2名研究員根據(jù)統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立評(píng)估，提取文獻(xiàn)資料，然后交叉核對(duì)，如遇分歧討論解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，OR或HR及其95%CI為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量。通過(guò)I2值和P值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P≥0.05和I2≤50% 時(shí)，表示各獨(dú)立研究結(jié)果具有同質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，表示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與質(zhì)量評(píng)價(jià)

共檢索到2 154篇相關(guān)文獻(xiàn)，全部為英文文獻(xiàn)，去除重復(fù)及不符主題文獻(xiàn)后剩余113篇；閱讀題目及摘要，排除后剩余25篇；細(xì)讀全文文獻(xiàn)，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)后，最終納入8篇文獻(xiàn)［6-13］。經(jīng)改良版Jadad質(zhì)量計(jì)分法評(píng)價(jià)，8篇文獻(xiàn)均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 療效分析

2.2.1 貝伐珠單抗維持治療與持續(xù)治療 3項(xiàng)研究［6-8］提供PFS，研究間具有異質(zhì)性（P=0.005，I2=81%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，貝伐珠單抗維持治療組與持續(xù)治療組PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.05，95%CI：0.56～1.71，P=0.830），見(jiàn)圖 1A。2 項(xiàng)研究［6-7］提供OS，研究間具有同質(zhì)性（P=0.200，I2=40%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯，示兩組OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.11，95%CI：0.92～1.35，P=0.270），見(jiàn)圖 1B。

圖1 晚期結(jié)直腸癌貝伐珠單抗維持治療與持續(xù)治療療效的Meta分析

2.2.2 貝伐珠單抗維持治療與無(wú)治療 3項(xiàng)研究［9-11］提供PFS，研究間具有異質(zhì)性（P=0.050，I2=62%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，貝伐珠單抗維持治療組與無(wú)治療組的PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.65，95%CI：0.53～0.78，P<0.001），見(jiàn)圖 2A。2 項(xiàng)研究［9-10］提供 OS，研究間具有同質(zhì)性（P=1.000，I2=0），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，貝伐珠單抗維持治療組OS較無(wú)治療組長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.83，95%CI：0.71～0.98，P=0.020），見(jiàn)圖 2B。

圖2 晚期結(jié)直腸癌貝伐珠單抗維持治療與無(wú)治療療效的Meta分析

2.2.3 貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼與單藥貝伐珠單抗治療

2項(xiàng)研究［12-13］均提供PFS及OS，研究間具有同質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，與單藥貝伐珠單抗相比，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼雙靶向治療可明顯改善晚期結(jié)直腸癌患者PFS（HR=0.81，95%CI：0.67～0.96，P=0.020）及 OS（HR=0.81，95%CI：0.67～0.99，P=0.040），見(jiàn)圖 3。

圖3 晚期結(jié)直腸癌貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼與單藥貝伐珠單抗治療療效的Meta分析

2.3 安全性分析

2.3.1 貝伐珠單抗維持治療與持續(xù)治療 3項(xiàng)研究［6-8］主要3～4級(jí)不良反應(yīng)為感覺(jué)神經(jīng)障礙、疲乏及手足綜合征，研究間具有同質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，貝伐珠單抗維持治療組3～4級(jí)感覺(jué)神經(jīng)障礙、疲乏及手足綜合征的發(fā)生率明顯低于持續(xù)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖4。

圖4 晚期結(jié)直腸癌貝伐珠單抗維持治療與持續(xù)治療3～4級(jí)不良反應(yīng)的Meta分析

2.3.2 貝伐珠單抗維持治療與無(wú)治療 3項(xiàng)研究［9-11］提供了3～4級(jí)臨床不良反應(yīng)相關(guān)數(shù)據(jù)。針對(duì)主要不良反應(yīng)感覺(jué)神經(jīng)障礙、高血壓相關(guān)數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間存在同質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，貝伐珠單抗維持治療組發(fā)生3～4級(jí)感覺(jué)神經(jīng)障礙、高血壓的風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖5A～B。針對(duì)手足綜合征，研究間具有異質(zhì)性（P=0.006，I2=81%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組手足綜合征發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.210），見(jiàn)圖5C。

圖5 晚期結(jié)直腸癌貝伐珠單抗維持治療與無(wú)治療3～4級(jí)不良反應(yīng)的Meta分析

2.3.3 貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼與單藥貝伐珠單抗2項(xiàng)研究［12-13］的主要不良反應(yīng)為皮疹，研究間具有同質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼組3～4級(jí)皮疹發(fā)生率明顯高于單藥貝伐珠單抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見(jiàn)圖 6。2.4 發(fā)表偏倚分析

圖6 晚期結(jié)直腸癌貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼與單藥貝伐珠單抗治療3～4級(jí)不良反應(yīng)的Meta分析

8項(xiàng)研究均提供PFS相關(guān)數(shù)據(jù)，1項(xiàng)研究未提供OS數(shù)據(jù)，故本研究選擇PFS的HR及其95%CI繪制漏斗圖。結(jié)果顯示，散點(diǎn)左右分布不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，但仍在可接受的范圍，見(jiàn)圖7。

圖7 PFS發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

晚期結(jié)直腸癌姑息化療的目的是延長(zhǎng)患者生存期，改善生活質(zhì)量?；熓侵委熗砥诮Y(jié)直腸癌最重要的手段，但多數(shù)抗腫瘤藥物屬非選擇性藥物，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，亦對(duì)正常細(xì)胞有殺傷作用。持續(xù)治療會(huì)增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率［14-15］，且長(zhǎng)期化療可誘導(dǎo)患者對(duì)化療藥物耐藥，導(dǎo)致化療方案失敗，但MRC COINⅢ期臨床研究［16］表明維持階段完全停止治療不利于晚期結(jié)直腸癌患者生存。同時(shí)有研究［17］表明，僅用低毒藥物作為維持治療可降低嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率，改善患者生活質(zhì)量，且不影響療效。因此，使用低毒藥物維持治療晚期結(jié)直腸癌被提上了議程。

貝伐珠單抗是一種針對(duì)VEGF重組人源化、人鼠嵌合的單克隆抗體，通過(guò)與VEGF-A亞型結(jié)合，阻斷其與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）結(jié)合，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞和新血管形成，使腫瘤組織無(wú)法獲得所需的血液、氧和其他養(yǎng)分，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的目的［18］。Hurwitz等［3］研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合 5-FU為基礎(chǔ)的化療可明顯延長(zhǎng)患者的PFS和OS，且不增加化療不良反應(yīng)。基于此，美國(guó)FDA批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于晚期結(jié)直腸癌一線治療。

本研究共納入8篇文獻(xiàn)，均為高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。其中3項(xiàng)研究比較貝伐珠單抗維持治療與持續(xù)治療的Ⅲ期RCT，MACRO TTD研究［6］顯示兩組PFS和OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Stop and Go［7］及CONcePT［8］兩項(xiàng)研究顯示PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Stop andGo研究顯示，相比貝伐珠單抗維持治療，持續(xù)治療OS無(wú)明顯延長(zhǎng)，將數(shù)據(jù)合并后分析發(fā)現(xiàn)，PFS、OS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與MACRO TTD研究的樣本量遠(yuǎn)大于其他2項(xiàng)研究有關(guān)。在安全性分析中，3項(xiàng)獨(dú)立性研究的結(jié)果與合并分析的結(jié)果均顯示持續(xù)治療的3～4不良反應(yīng)發(fā)生率高于維持治療，且持續(xù)治療組因不良反應(yīng)較大無(wú)法耐受而退出研究的比例較維持組高。綜上，相比維持治療，持續(xù)治療并未延長(zhǎng)PFS和OS，且明顯增加不良反應(yīng)，因此目前的試驗(yàn)不推薦持續(xù)治療。

本研究對(duì)3項(xiàng)比較貝伐珠單抗維持治療與無(wú)治療的療效和安全性的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗維持治療較無(wú)治療更有優(yōu)勢(shì)。在安全性方面，貝伐珠單抗維持組雖3～4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率高于無(wú)治療組，主要不良反應(yīng)為感覺(jué)神經(jīng)障礙和高血壓，但均可耐受，對(duì)患者生活質(zhì)量亦無(wú)明顯影響。

此外，本研究亦納入2項(xiàng)關(guān)于貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼維持治療晚期結(jié)直腸癌的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，主要研究終點(diǎn)均為PFS，OPTIMOX3研究［13］結(jié)果顯示PFS及OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Nordic ACT研究［12］結(jié)果則顯示PFS及OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將2項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，兩種靶向藥物較單藥貝伐珠單抗生存獲益更大。在安全性上，雖然貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼組增加3～4級(jí)皮疹發(fā)生率，但大部分患者可耐受。因此，相比單藥貝伐珠單抗，靶向藥物聯(lián)合可能對(duì)改善晚期結(jié)直腸癌患者PFS及OS更具優(yōu)勢(shì)，且不影響患者生活質(zhì)量［13］。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合化療藥物或聯(lián)合其他靶向藥物對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者的PFS及OS具有潛在優(yōu)勢(shì)，盡管增加了不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但大多數(shù)患者耐受性良好，能保持較好的生活質(zhì)量，可為治療晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療或優(yōu)先治療選擇提供一定參考價(jià)值。本研究納入的研究均為Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，證據(jù)質(zhì)量較高，但納入文獻(xiàn)較少，均為英文文獻(xiàn)，可能存在潛在發(fā)表偏倚。此外，8項(xiàng)研究來(lái)自不同國(guó)家，各研究的主要終點(diǎn)、樣本量不同，維持治療前腫瘤體積、轉(zhuǎn)移部位及一線治療方案等不同，可能為本文異質(zhì)性的原因。因此，有待更多大樣本多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

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