任麗麗 金發(fā)光 劉小北

肺癌(carcinoma of the lungs)是嚴(yán)重威脅人類生命健康的惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)，肺癌的患病率和病死率都居首位[1-2]。調(diào)查結(jié)果顯示，2015年國內(nèi)肺癌的發(fā)病數(shù)為733 300例，死亡數(shù)為610 200例[3]，2015年，全球新增肺癌患者1 987 909例，因肺癌死亡者多達(dá)1 732 185例[4-5]。從上述兩組數(shù)據(jù)表明，肺癌的患病率和病死率非常接近。盡管醫(yī)學(xué)界對(duì)肺癌進(jìn)行了病因?qū)W研究及腫瘤遺傳學(xué)調(diào)查，而且對(duì)肺癌的診斷及治療等方面進(jìn)行了不少改進(jìn)，但在過去數(shù)十年間，肺癌病死率仍急速攀升，而總體生存率仍然相當(dāng)?shù)?。我國肺?年生存率僅為16.1%[6]，世界范圍內(nèi)肺癌5年生存率也僅為18.1%[7]。造成肺癌患者生存率低與不良預(yù)后的原因，主要是大多數(shù)的肺癌患者在發(fā)現(xiàn)癥狀時(shí)都已經(jīng)到了晚期，腫瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移。研究表明早期肺癌，如中央鱗狀細(xì)胞原位癌(central squamous cell carcinoma in situ)和腺體原位癌(adenocarcinoma in situ)卻預(yù)后良好[7-8]。對(duì)早期肺癌的篩查與檢測是改善肺癌生存率的關(guān)鍵，現(xiàn)就肺癌的早期檢測研究進(jìn)展作一綜述。

一、血清腫瘤標(biāo)志物檢測用于肺癌早期診斷

血清腫瘤標(biāo)志物是廣泛存在于惡性腫瘤細(xì)胞，或由惡性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的物質(zhì)，或是宿主對(duì)腫瘤的刺激反應(yīng)而產(chǎn)生的物質(zhì)，并能反映腫瘤發(fā)生、發(fā)展，監(jiān)測腫瘤對(duì)治療反應(yīng)的一類物質(zhì)。目前較為確定的，在臨床中常用的肺癌標(biāo)志物包括：①癌胚抗原(carcinoembryomic antigen, CEA)，CEA是在肺癌檢測中較為常用的腫瘤標(biāo)志物，大量研究證明CEA升高有助于肺腺癌的診斷，以及CEA升高與腫瘤病理學(xué)類型相關(guān)和臨床分期呈正相關(guān)[5，8]；②神經(jīng)特異性烯化酶(neur-specific enylase, NSE)，又被稱為烯醇酶(enolase)或γ-烯醇酶(γ-enolase)，檢測血清NSE水平可以協(xié)助診斷小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)，同時(shí)血清NSE水平可用于SCLC的分期及預(yù)后判斷[9-10]；③細(xì)胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragments, CYERA 21-1)是由多種上皮細(xì)胞和癌上皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生，在肺癌組織中，CYFRA 21-1含量增高，尤其是在肺鱗癌中有高表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性肺癌化療前的血清樣本，CYFRA 21-1高的患者預(yù)后不良[11]。鱗癌患者的血清CYFRA 21-1水平顯著增高，CYFRA 21-1對(duì)NSCLC的敏感性為59.6%，特異性為90.5%[12]；④表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)是最重要的分子生物腫瘤標(biāo)志物之一，特別是對(duì)基因突變預(yù)測及肺癌靶向治療的療效判斷，早期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)腫瘤組織及淋巴組織存在EGFR高表達(dá)，通過與hTERT結(jié)合，EGFR mRNA即成為診斷與評(píng)估肺癌臨床分期的生物標(biāo)志物[13]。

肺癌腫瘤標(biāo)志物在不同的個(gè)體中差異很大，這主要是肺癌的病理類型對(duì)腫瘤標(biāo)志物的變化具有很大的影響，同時(shí)還受到技術(shù)條件的限制，在肺癌患者中檢測的敏感性和特異性尚有一定的局限性。如何將分子生物學(xué)的技術(shù)用于肺癌早期診斷，提高早期肺癌的檢出率是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一。通過尋找和應(yīng)用有效的篩選方法，有望提高肺癌的早期診斷，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，核內(nèi)不均一核糖核蛋白(heterogenous nuclear ribnucleoprotein, hnRNP)，該物質(zhì)為存在于細(xì)胞核的一種RNA結(jié)合蛋白，被認(rèn)為是有效的標(biāo)志物。研究證實(shí)肺癌細(xì)胞株和手術(shù)切除的肺癌組織均有表達(dá)，而正常的支氣管上皮和肺泡上皮細(xì)胞的細(xì)胞核則沒有hnRNA蛋白表達(dá)，F(xiàn)HIT基因微衛(wèi)星缺失、端粒酶和DNA的甲基化等。聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction, PCR)檢測與新的敏感基因檢測技術(shù)結(jié)合對(duì)痰液、支氣管肺泡灌洗液(broncholveolar lavage fluid, BALF)和血液腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行檢測，也為肺癌早期診斷提供了依據(jù)[14]。

二、影像學(xué)檢查用于肺癌早期診斷

1. 低劑量螺旋CT掃描： 低劑量螺旋CT(low-olose computed tomography, LDCT)具有常規(guī)CT的敏感性，但是射線輻射劑量較常規(guī)CT要低很多。一次常規(guī)胸部掃描輻射量為3～27 mSv，是胸部X線片10～100倍，而LDCT掃描輻射劑量僅為常規(guī)CT的26%，顯著降低了受檢查者的輻射劑量[15-16]，對(duì)肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的檢出率是常規(guī)X線胸片的10倍[2]。研究證明，LDCT在肺癌高危人群進(jìn)行肺癌篩查能降低20%的肺癌死亡，因此，是肺癌的早期診斷和早期治療、提高肺癌患者的生存率，降低病死率的重要措施[3，17]。一組研究對(duì)817例吸煙者進(jìn)行LDCT檢查，發(fā)現(xiàn)了肺癌18例[18]，另一組研究發(fā)現(xiàn)，LDCT篩查組中肺癌年病死率為247/10萬，而X線篩查組中肺癌年病死率高達(dá)309/10萬[17]，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)LDCT較X線胸片有更高的早期癌檢出率，可顯著提高肺癌的生存率[18]。

當(dāng)臨床上進(jìn)行LDCT檢查發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)時(shí)，應(yīng)詳細(xì)描述結(jié)節(jié)所在肺內(nèi)的部位、結(jié)節(jié)大小、密度、鈣化和形態(tài)。既往有影像檢查結(jié)果者需與進(jìn)行比較。如果發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)無法進(jìn)行確診的患者，應(yīng)進(jìn)行觀察隨訪，隨訪頻率和持續(xù)時(shí)間，應(yīng)根據(jù)結(jié)節(jié)大小和其性質(zhì)以及是否肺癌高危人群等因素，對(duì)于沒有肺癌高危因素而有可能手術(shù)的患者，LDCT隨訪的頻率應(yīng)以結(jié)節(jié)大小而定[14]：結(jié)節(jié)直徑≤4.0 mm者，每年進(jìn)行一次LDCT隨訪；結(jié)節(jié)直徑4.0 mm～6.0 mm者，12個(gè)月內(nèi)對(duì)肺結(jié)節(jié)重新評(píng)估，如果結(jié)節(jié)沒有變化，以后每年進(jìn)行一次LDCT隨訪；結(jié)節(jié)直徑6.0 mm～8.0 mm者，6個(gè)月至1年內(nèi)進(jìn)行一次LDCT隨訪，如果結(jié)節(jié)仍然沒有變化，18個(gè)月至2年內(nèi)再進(jìn)一次LDCT檢查，以后每年進(jìn)行一次LDCT檢查；結(jié)節(jié)直徑>8.0 mm者，如果結(jié)節(jié)還沒有變化，則采用傳統(tǒng)的隨訪頻率，即每3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月各進(jìn)行一次隨訪，以后每年根據(jù)結(jié)節(jié)變化情況進(jìn)行隨訪。

2. 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描： 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(positrom emission computed tomography, PET/CT)是核醫(yī)學(xué)發(fā)展的一項(xiàng)新技術(shù)，PET/CT是同機(jī)具有多層螺旋CT和PET的圖像融合設(shè)備。PET/CT是一項(xiàng)醫(yī)學(xué)影像學(xué)的革命技術(shù)，是一項(xiàng)在肺癌篩查及全身其他臟器腫瘤篩查和診斷中常用的重要檢查，其對(duì)癌癥的診斷具有重要作用，尤其在肺癌的診斷、分期以及療效評(píng)價(jià)方面，具有較高的敏感性及特異性[19]。其特點(diǎn)是PET能提供病灶功能與代謝等分子信息和CT能提示病灶解剖定位，以其兩者結(jié)合等優(yōu)點(diǎn)，能夠早期、快速、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)腫瘤，并且能夠確定腫瘤的性質(zhì)，與常規(guī)CT檢查比較，其對(duì)肺結(jié)節(jié)特性檢查的敏感及準(zhǔn)確性均較高。但由于示蹤劑18F-氟代脫氧葡萄糖(fluordeoxyglucose,18F-FDG)的代謝特點(diǎn)，有一定的假陰性和假陽性。近年來，新型示蹤劑18F-氟代胸苷(18F-fluoro thymidylic,18F-FLT)極大地提高了肺癌早期診斷的準(zhǔn)確率[20]。因此，18F-FLT對(duì)肺癌診斷的特異性明顯高于18F-FDG。另外，還有多種特殊示蹤劑單獨(dú)或聯(lián)合使用有望進(jìn)一步提高肺癌早期診斷的準(zhǔn)確性。

3. PET-磁共振成像： PET-磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)是兩者融合一體的新型大型影像診斷設(shè)備，是功能影像與分子影像學(xué)發(fā)展的最前沿技術(shù)之一，并具備PET和MRI的檢查功能，可實(shí)現(xiàn)解剖與功能影像最大程度的優(yōu)勢互補(bǔ)[21]。其中MRI可提供清晰的解剖定位、優(yōu)良的軟組織對(duì)比、清晰的波譜功能信息、更高的對(duì)比分辨率和血流動(dòng)態(tài)圖像，其對(duì)肺部、縱隔、胸壁等部位病變判斷有較大優(yōu)勢[22]。PET-MR是隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和臨床與科研的需要應(yīng)運(yùn)而生，目前PET-MR的臨床應(yīng)用主要是集中在腫瘤、心臟疾病及腦神經(jīng)科學(xué)等領(lǐng)域中[23-24]。PET-MR可用于認(rèn)知損害疾病的早期診斷，并可對(duì)其病因進(jìn)行鑒別診斷，特別是對(duì)腫瘤的診斷與分期、療效的評(píng)價(jià)等具有應(yīng)用價(jià)值。隨著核素快速標(biāo)記技術(shù)、分子生物、核化學(xué)和分子藥理學(xué)的快速發(fā)展，PET-MR顯像劑的研發(fā)將取得長足的進(jìn)步，并將逐漸應(yīng)用到細(xì)胞代謝、細(xì)胞受體、細(xì)胞衰老和細(xì)胞凋亡，以及核酸和基因等領(lǐng)域，可以預(yù)見PET-MR將具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

三、電子支氣管鏡檢查用于肺癌早期診斷

1. 高倍電子支氣管鏡： 高倍電子支氣管鏡技術(shù)(high magnifiction bronchovideoscope, HMB)是將兩個(gè)檢測系統(tǒng)融為一體，視頻觀測系統(tǒng)用于高倍率觀測和纖維觀測系統(tǒng)用于支氣管鏡頂端定位。視頻觀測系統(tǒng)是一種物鏡光學(xué)系統(tǒng)，可實(shí)現(xiàn)高倍率觀測，放大倍數(shù)約比傳統(tǒng)電子支氣管鏡高四倍之多。在電視監(jiān)視器上可隨時(shí)觀察高倍鏡下的支氣管黏膜，并運(yùn)用纖維觀察系統(tǒng)定位。HMB可插入氣管支氣管樹，直至確定其病變區(qū)域，隨后將支氣管鏡頂端靠近支氣管黏膜，在監(jiān)視器上觀察高倍放大的支氣管黏膜[25]。HMB還能夠很方便的檢查支氣管黏膜中的微血管網(wǎng)，可區(qū)分支氣管炎與黏膜異型增生。與支氣管炎相比，支氣管異型增生具有顯著的血管面積比。在螢光氣管鏡異常螢光區(qū)域，HMB比單獨(dú)使用螢光氣管鏡能更準(zhǔn)確地檢測出組織異型增生。

2. 高清支氣管鏡： 高清支氣管鏡檢查(high-definition bronchoscopy, HDB)是一種用于觀察支氣管表面的改良成像技術(shù)，其畫面可達(dá)到高清電視圖像質(zhì)量。目前已有幾種高清支氣管鏡與圖像改良的視頻處理器已應(yīng)用于臨床。BF-H290與LUCERA ELITE視頻系統(tǒng)中心CV-290結(jié)合使用，圖像清晰，可用于對(duì)支氣管表面進(jìn)行詳細(xì)而精確的觀察。與自體熒光成像(autofluorescence imaging, AFI)電子支氣管相比，配有高清支氣管鏡的表面強(qiáng)化技術(shù)的EB1990i及Pki-700對(duì)于氣管內(nèi)血管畸形的檢測效果更佳[26]。

3. 自體螢光氣管鏡： 自體螢光氣管鏡檢查(autofluorescence bronchoscopy, AFB)是一種檢測正常黏膜與惡變黏膜之間的自體熒光區(qū)別技術(shù)。當(dāng)用藍(lán)光(440～480 nm)照射時(shí)，正常的支氣管黏膜熒光表現(xiàn)為紅(>630 nm)綠(520 nm)兩色，病變部位的熒光呈淡棕色，而高級(jí)別異型增生或癌前病變呈紅棕色。異常病灶使綠色自體熒光衰減的原因?yàn)椋孩僦夤莛つぴ錾?；②由于缺氧引起的核黃素增長。紅色自體熒光增強(qiáng)是由于癌組織內(nèi)過度血管化和血流豐富導(dǎo)致卟啉增加所致[27]。AFB能夠檢測到白光支氣管鏡無法發(fā)現(xiàn)的異常病灶。激光誘導(dǎo)熒光內(nèi)鏡加白光支氣管鏡檢測上皮內(nèi)腫瘤病變相對(duì)靈敏度可達(dá)到6.3，檢測浸潤性癌的靈敏度可達(dá)到2.71。自體熒光內(nèi)鏡(SAFE)1000系統(tǒng)使用氙燈(420～480 nm)與感光濾色片。自體熒光內(nèi)鏡(ASFE)3000系統(tǒng)能夠同時(shí)使用氙燈/感光濾色片與單色二極管激光器。D-型熒光反射系統(tǒng)使用氙燈(380～460 nm)AFI電子支氣管鏡系統(tǒng)更是融合了3個(gè)信號(hào)：藍(lán)光(395～445 nm)、激光自體熒光(460～690 nm)，以及兩個(gè)不同波段的反射光：綠光(550 nm)與紅光(610 nm)[28]。

4. 窄帶成像技術(shù)： 窄帶成像技術(shù)(narrow band imaging, NBI)檢查與使用傳統(tǒng)寬帶藍(lán)(400～500 nm)、綠(500～600 nm)、紅(600～700 nm)三色濾波器的白光支氣管鏡相比，窄帶成像技術(shù)使用窄帶濾波器。窄帶成像使用兩個(gè)窄頻帶：藍(lán)(390～445 nm)與綠(530～560 nm)。這兩個(gè)窄頻帶能夠穿越黏膜下層微血管結(jié)構(gòu)，并實(shí)現(xiàn)其可視化。NBI圖像增強(qiáng)技術(shù)可實(shí)現(xiàn)支氣管血管結(jié)構(gòu)的重點(diǎn)與精確觀察。在幾種支氣管血管形態(tài)中，扭曲血管、點(diǎn)狀血管、螺旋狀血管反映了癌變過程中血管生成的發(fā)生[29]。有研究者進(jìn)行Meta分析，窄帶成像技術(shù)顯著提高了診斷癌癥前氣道病變的靈敏性，特異性以及診斷優(yōu)勢比[30]。窄帶成像技術(shù)診斷靈敏性達(dá)80%，特異性達(dá)84%。NBI+AFI提高了診斷正確率，靈敏性為68%，特異性為75%。NBI除檢測癌變前氣管病變外，NBI還能夠區(qū)分病理類型、區(qū)分鱗狀組織結(jié)構(gòu)(鱗狀上皮化生、鱗狀上皮異型增生或鱗狀細(xì)胞癌)與腺瘤。有研究表明，點(diǎn)狀血管形態(tài)多為腺癌組織結(jié)構(gòu)，而扭曲血管或突然中斷血管形態(tài)多為鱗狀組織結(jié)構(gòu)[31]。

5. 共聚焦激光顯微內(nèi)鏡： 共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(confocal laser endomicroscopy, CLE)系統(tǒng)是一種運(yùn)用共焦熒光顯微技術(shù)原理的新型成像技術(shù)，可以提供細(xì)胞水平在體成像[32]。CLE系統(tǒng)可提供對(duì)細(xì)胞與亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的詳細(xì)分析，并高度精準(zhǔn)預(yù)測非腫瘤性病變，其靈敏度為96.0%，特異性為87.1%，準(zhǔn)確性為91.0%[33]。將CLE的顯微內(nèi)鏡圖像與傳統(tǒng)組織病理學(xué)圖像對(duì)照，可發(fā)現(xiàn)不規(guī)則結(jié)締組織結(jié)構(gòu)以及代表細(xì)胞巢下層結(jié)締組織熒光的斑點(diǎn)狀陰影或“黑洞”(black holes)，而這或與惡性腫瘤的診斷關(guān)系密切[34]。

細(xì)胞內(nèi)鏡系統(tǒng)(endocytoscopy system, ECS)是一種無需共焦探頭的綜合顯微內(nèi)鏡技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)超高分辨率細(xì)胞樣式體內(nèi)診斷[35]。顯微內(nèi)鏡(XEC-300)配備有光學(xué)放大透鏡系統(tǒng)、電荷藕合器件以及4.2 mm的活檢通道。ECS在進(jìn)行支氣管鏡檢查時(shí)可實(shí)現(xiàn)放大570倍，視野300×300 μm，穿透深度0～30μm，空間分辨率4.2 μm的功效。在其進(jìn)行檢查觀察過程中，發(fā)現(xiàn)正常支氣管黏膜中含有纖毛柱狀上皮細(xì)胞，鱗狀異型增生黏膜中可見胞漿豐富的表層細(xì)胞，而在鱗狀細(xì)胞癌中可見細(xì)胞密度增加并呈不規(guī)則分層狀的多形性癌細(xì)胞。ECS影像與光鏡檢查常規(guī)組織結(jié)構(gòu)的結(jié)果非常吻合，ECS有助于區(qū)分正常支氣管上皮細(xì)胞，異型增生細(xì)胞與惡性腫瘤細(xì)胞[36]。還有研究結(jié)果表明，ECS(XEC-120-U)在支氣管內(nèi)窺鏡檢查中被用于SCLC患者體內(nèi)診斷。ECS可實(shí)現(xiàn)小圓形和橢圓形藍(lán)色細(xì)胞的病灶區(qū)可視化，從而實(shí)現(xiàn)組織病理學(xué)對(duì)SCLC體內(nèi)診斷。達(dá)到早期肺癌的診斷。

6. 氣管鏡腔內(nèi)超聲： 目前臨床上可用的氣管鏡腔內(nèi)超聲(endobronchial ultrasound, EBUS)有兩種： ①凸探頭EBUS在氣管鏡頂端發(fā)出線性探測超聲波，用于肺門及縱隔淋巴結(jié)以及與支氣管毗鄰的縱隔病變?nèi)』顧z；②圓徑探頭EBUS可為獲取影像插入柔性氣管鏡通道的機(jī)械超聲探頭，臨床上用于肺周邊病灶成像?，F(xiàn)已開發(fā)出幾種圓徑探頭EBUS與導(dǎo)向鞘系統(tǒng)，并配合臨床使用。最常使用的是20-MHz圓徑探頭EBUS(UM-S20-17S)，外徑1.4 mm(1.4- mm探頭)。更大的20-MHz圓徑探頭EBUS(UM-S20-20R)，外徑1.7 mm(1.7- mm探頭)也可用于被認(rèn)為使用更大通道支氣管鏡可以到達(dá)的所有病灶。圓徑探頭EBUS可提供高分辨率360度的支氣管周邊結(jié)構(gòu)以及周圍性肺病灶圖像[37]。最近一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，圓徑探頭EBUS平均診斷率可達(dá)70.6%，優(yōu)于常規(guī)氣管活組織檢查[38]。在不同的臨床研究中，圓徑探頭EBUS診斷率在49.4%至92.3%之間[39]。圓徑探頭EBUS被頻繁使用得益于與幾種導(dǎo)航和引導(dǎo)手段的配合應(yīng)用。超細(xì)支氣管鏡(ultrathin bronchoscopy)與虛擬支氣管鏡(virtual bronchoscopy)檢查導(dǎo)航再加上圓徑探頭EBUS診斷率可在77.0%[40]，而電磁導(dǎo)航支氣管鏡(electromagnetic navigation bronchoscope)與圓徑探頭EBUS配合使用，對(duì)肺癌早期診斷率可高達(dá)88.0%[7]。

四、一些用于肺癌早期診斷的前沿性檢測方法

1. 呼出氣體冷凝液： 呼出氣體冷凝液(exhaled breath condensate, EBC)的收集完全為無創(chuàng)，收集樣本方法簡便。呼出氣體包含了無數(shù)揮發(fā)性化合物，如氧氣、氧化一氧、二氧化氮、乙烷、戊烷以及非揮發(fā)性化合物，如氣道內(nèi)的小型無機(jī)離子、尿素、核酸、有機(jī)酸，氨基酸，多肽，蛋白質(zhì)，表面活性劑以及大分子物質(zhì)[41]。隨著微陳列技術(shù)的發(fā)展、新一代測序技術(shù)，以及生物信息學(xué)檢測的應(yīng)用，現(xiàn)今已能夠從非常小的樣本中(如EBC)識(shí)別基因的改變[42-43]。結(jié)合GATA6與NKX2-1，基于分析基因表達(dá)與特定分子變化為基礎(chǔ)的肺癌診斷實(shí)驗(yàn)，現(xiàn)今已達(dá)到了98.3%的高靈敏度與89.7%的高特異性[44]。對(duì)于進(jìn)行創(chuàng)傷性或微創(chuàng)肺癌診療程度有困難的肺癌患者，EBC生物標(biāo)記診斷法可能更具有特別重要的臨床意義。因?yàn)镋BC收集完全無創(chuàng)，操作簡易，適用于所有患者，無需考慮患者的不良反應(yīng)，而且實(shí)際上并無任何不良反應(yīng)。

2. 支氣管基因分類器： 新近研究發(fā)現(xiàn)，患肺癌的吸煙者支氣管基因表達(dá)發(fā)生了變化[45]。對(duì)于這些與癌癥相關(guān)的基因表達(dá)譜的檢查或有助于肺癌的診斷[46]。有學(xué)者通過使用標(biāo)準(zhǔn)支氣管鏡的細(xì)胞刷從支氣管上皮細(xì)胞中獲得了RNA樣本，并從中獲取RNA微陳列與基因表達(dá)分類器(gene expression classifier, GEC)用于預(yù)測肺癌基本癌癥基因組合的可能性。GEC對(duì)于預(yù)測存在中度肺癌的可靠性約為10%～60%，對(duì)支氣管鏡檢查結(jié)果不確定的病例，支氣管基因分類器(bronchial genomic classifier, BGC)顯示具有高靈敏度(88%～89%)，而對(duì)于肺癌陰性預(yù)測值可達(dá)91.0%[47]。有研究表明，與單獨(dú)使用支氣管鏡靈敏度的74%～76%相比，BGC+支氣管鏡檢查提高了靈敏度，可達(dá)96%～98%[47]。GEC是對(duì)近支氣管上皮細(xì)胞進(jìn)行測量，而非以肺部病灶內(nèi)的細(xì)胞測量。從細(xì)胞學(xué)角度分析，正常的氣道內(nèi)基因表達(dá)的能力，對(duì)于早期肺癌檢測成為了可能。

3. 胸腔鏡手術(shù)/導(dǎo)航手術(shù)： 盡管目前已開發(fā)出一些微創(chuàng)診斷程序，如支氣管鏡檢查，但對(duì)于高度疑似肺癌的低風(fēng)險(xiǎn)患者，當(dāng)患者病灶不適用其他檢查診斷程序時(shí)，采用外科活檢依然是被推薦的選擇[48]。在診斷肺周邊病灶選擇手術(shù)切除的理由是避免微創(chuàng)診斷方法的低陰性預(yù)測值(negative predictive value, NPV)陷阱。而小于1.5 cm的肺部病灶支氣管鏡檢總體靈敏度僅為13.5%[49]。與開胸手術(shù)比較，胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracic surgery)減少了肺部手術(shù)患者術(shù)后住院時(shí)間及并發(fā)癥[50]。胸腔鏡手術(shù)/導(dǎo)航手術(shù)(navigation surgery)同時(shí)能對(duì)肺部目標(biāo)病灶進(jìn)行診斷與治療。胸腔鏡肺部活檢可對(duì)無法觸診的磨玻璃結(jié)節(jié)或不在胸膜附近的不可見病灶進(jìn)行定位?，F(xiàn)已開發(fā)了幾種結(jié)節(jié)定位技術(shù)，如CT引導(dǎo)下的微型線圈插入術(shù)(microcoils)、金屬夾(metallic clip)、定位導(dǎo)絲針(hook-wire)、亞甲藍(lán)(methylene blue)、碘油(lipiodol)，以及超聲波掃描(ultrasonography)等[51-55]，對(duì)于早期肺癌的診斷都具有臨床意義。

五、展望

在過去的十余年間，早期肺癌的檢測取得了很大的進(jìn)步，無疑對(duì)早期肺癌的診斷有顯著提高，而且病死率似乎也有下降趨勢[2]。創(chuàng)新支氣管鏡診斷技術(shù)的發(fā)展提高了肺癌早期檢測的效率。支氣管鏡光活檢(bronchoscopic optical biopsy)可能會(huì)在未來替代傳統(tǒng)的組織診斷活檢。隨著檢測轉(zhuǎn)向周邊小型腺癌(small-sized adenocarcinomas)，導(dǎo)航支氣管活檢(image-guided fransbronchial biopsies)，如圓徑探頭超聲支氣管鏡以及導(dǎo)航支氣管鏡，也已成為早期肺癌診斷的重要手段。此外，支氣管基因分類器與呼出氣體冷凝液技術(shù)或有助于早期肺癌的診斷與篩查。