唐為安 徐興祥 楊俊俊

肺與外界直接接觸，外界刺激如粉塵、氣體、微生物容易導(dǎo)致肺內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)生大量錯(cuò)誤合成蛋白，此時(shí)為保持細(xì)胞內(nèi)蛋白平衡，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress, ERS)促進(jìn)錯(cuò)誤蛋白進(jìn)行正確折疊并降解無(wú)法折疊的蛋白，短暫的ERS有助于細(xì)胞恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，但是長(zhǎng)期和高強(qiáng)度的ERS可以導(dǎo)致肺部許多疾病的發(fā)生。未折疊蛋白反應(yīng)(unfold protein response, UPR)是ERS最主要的反應(yīng)，主要分為三個(gè)途徑：醇需要型跨膜激酶1(inositol needs transmembrane kinase 1, IRE1)、雙鏈RNA激活蛋白激酶樣ER激酶(PKR-like ER kinase, PERK)、激活轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6, ATF6)，三種通路相互補(bǔ)充又相互制衡[1]。研究UPR和肺部疾病的聯(lián)系，有利于更好地了解肺部疾病，本文現(xiàn)就UPR與肺癌、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺纖維化的聯(lián)系進(jìn)行綜述。

一、UPR與肺癌

肺癌是威脅人類的第一大腫瘤，肺癌細(xì)胞常常面對(duì)極端環(huán)境如缺血、缺氧、新陳代謝改變，為了應(yīng)對(duì)這些極端因素細(xì)胞自身也產(chǎn)生相應(yīng)的變化，引起UPR通路激活。細(xì)胞為滿足快速分裂的需要，不斷合成大量新的蛋白，容易導(dǎo)致錯(cuò)誤蛋白大量積蓄引起細(xì)胞UPR，UPR的產(chǎn)生也有助于腫瘤細(xì)胞在極端環(huán)境的存活。

1. 大細(xì)胞癌： 大細(xì)胞肺癌屬于非小細(xì)胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer, NSCLC)的一種，其調(diào)節(jié)機(jī)制與UPR通路的激活有關(guān)。Ahmadi等[2]發(fā)現(xiàn)UPR中的反應(yīng)標(biāo)志物GRP78對(duì)大細(xì)胞肺癌的調(diào)節(jié)十分重要，通過(guò)PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在大細(xì)胞肺癌患者的腫瘤組織中，UPR激活標(biāo)志物GRP78的表達(dá)是陰性對(duì)照的三倍以上，miR-495和miR-199a-5p都能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)變，在細(xì)胞中增高的GRP78能下調(diào)NSCLC中miR-495和miR-199a-5p，過(guò)表達(dá)或者抑制miR-495和miR-199a-5p也能夠顯著改變GRP78的表達(dá)和XBP1水平，可見(jiàn)UPR和microRNA互相影響共同促進(jìn)癌癥的發(fā)生。順鉑是治療肺癌最經(jīng)典的化學(xué)治療藥物之一，然而癌癥耐藥性的存在降低其療效，研究發(fā)現(xiàn)中度UPR能夠加強(qiáng)肺腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，并增加肺腫瘤細(xì)胞的耐藥性。Shi等[3]通過(guò)在鉑類化療藥處理24h后的大細(xì)胞肺癌細(xì)胞H460中，加入ERS抑制劑4-苯基丁酸(4-phenylbutyric acid, 4-PBA)或?；切苋パ跄懰徕c(tauroursodeoxycholate, TUDC)，通過(guò)MTT實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞活力大大下降，細(xì)胞內(nèi)caspase-3基因和胞漿內(nèi)細(xì)胞色素C明顯上調(diào)，并極大的促進(jìn)了細(xì)胞的凋亡，證實(shí)了化療藥物可以導(dǎo)致UPR的激活并增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，其機(jī)制可能是細(xì)胞中PERK和IRE1均發(fā)生了磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)于蛋白處理能力上升有關(guān)。

2. 腺癌： 腺癌大多起源其小支氣管，早期無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，其發(fā)生往往伴隨著UPR通路的激活。Yang等[4]發(fā)現(xiàn)在2D培養(yǎng)和3D培養(yǎng)中肺腺癌細(xì)胞中能誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子X(jué)BP1的高表達(dá)，促進(jìn)體外3D培養(yǎng)中肺腺癌細(xì)胞的增殖，通過(guò)敲除在XBP1表達(dá)可以阻斷Tm/Tg誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖，同時(shí)LOX基因作為是XBP1的關(guān)鍵下游效應(yīng)物，敲低LOX表達(dá)可阻斷XBP1誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖，可見(jiàn)XBP1可以通過(guò)LOX調(diào)節(jié)肺腺癌細(xì)胞的增殖。貝伐珠單抗廣泛應(yīng)用于中晚期腫瘤的臨床一線治療，其機(jī)制主要是抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)來(lái)治療肺癌，有研究顯示貝伐珠單抗能夠通過(guò)利用UPR的凋亡機(jī)制促進(jìn)肺癌細(xì)胞的死亡，提高治療效率。Wang等[5]發(fā)現(xiàn)隨著貝伐珠單抗的濃度增加，其UPR凋亡基因CHOP表達(dá)成正比升高，貝伐珠單抗可能通過(guò)加劇UPR反應(yīng)來(lái)促進(jìn)A549細(xì)胞凋亡。來(lái)自海星的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑海星皂甙1具有多種生物活性，其抗腫瘤的機(jī)制也很可能與UPR激活有關(guān)。Zhao等[6]發(fā)現(xiàn)海星皂甙1增加ER擴(kuò)張和胞質(zhì)Ca2+濃度，并以劑量和時(shí)間依賴的方式增強(qiáng)UPR標(biāo)記物GRP78和GRP94的表達(dá)，增加了CHOP、caspase-4和JNK三種基本的UPR相關(guān)凋亡分子表達(dá)，最終抑制A549細(xì)胞的增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

3. 肺癌免疫監(jiān)控： 研究發(fā)現(xiàn)UPR通路有幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)控。髓系來(lái)源的抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSC)常常在機(jī)體中起到免疫抑制的作用，MDSC能夠直接抑制NK細(xì)胞也能夠抑制CD4+和CD8+細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。研究顯示MDSC活性的激活與其細(xì)胞內(nèi)部UPR通路激活密切相關(guān)。Cubillos等[7]發(fā)現(xiàn)MDSC中UPR的激活可以直接發(fā)生在應(yīng)激的腫瘤微環(huán)境中，也可以從相鄰發(fā)生UPR的癌細(xì)胞傳播，UPR通路激活的MDSC能夠抑制免疫細(xì)胞對(duì)肺癌細(xì)胞的攻擊，通過(guò)抑制MDSC中ER應(yīng)激傳感器和UPR質(zhì)可以將MDSC重編程，促使其成為保護(hù)性抗腫瘤免疫的細(xì)胞。預(yù)防UPR反應(yīng)的抑制劑如TUDCA和4-PBA已經(jīng)在臨床前癌癥模型中顯示出有希望的治療效果，通過(guò)抑制MDSK中UPR通路激活可以成為癌癥免疫療法的新干預(yù)措施。

二、UPR與肺部感染

肺部感染是肺部最常見(jiàn)的一類疾病，UPR信號(hào)在感染導(dǎo)致的炎癥因子分泌中具有重要作用。由于炎癥細(xì)胞往往具有大分泌需求，因此特別依賴于發(fā)育良好且大量的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，感染導(dǎo)致的刺激可能誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)的UPR反應(yīng)。炎癥因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)和IL-6也可以引起纖維肉瘤細(xì)胞中UPR三條通路激活，從而引起肺部炎癥的急性期反應(yīng)，UPR激活與感染互相促進(jìn)又互相拮抗[8]。

1. 急性肺炎： 急性肺炎反應(yīng)的病因有很多種，其中急性肺損傷是其中重要的一個(gè)原因。在急性肺損傷導(dǎo)致的急性肺炎中，UPR通路激活對(duì)細(xì)胞自噬以及凋亡起到了重要的作用。Zeng等[9]為了鑒定脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠模型中肺部炎癥的細(xì)胞機(jī)制，通過(guò)添加經(jīng)典UPR抑制劑4-PBA觀察對(duì)UPR和自噬的影響，在LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠模型和人肺泡上皮細(xì)胞模型中，4-PBA阻止了NF-κB通路的活化，降低了促炎介質(zhì)TNF-α、IL-1β和IL-6的釋放，4-PBA通過(guò)抑制UPR通路減輕了炎癥的激活，其機(jī)制很可能與PERK-eIF2α介導(dǎo)的翻譯減緩促進(jìn)炎癥通路NF-κB的激活有關(guān)，表明UPR是LPS誘導(dǎo)炎癥的關(guān)鍵啟動(dòng)子。4-PBA導(dǎo)致細(xì)胞自噬降低，其通過(guò)經(jīng)典的AKT/mTOR信號(hào)通路在急性肺炎中起保護(hù)作用，通過(guò)細(xì)胞自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-Methyladenine，3-MA)加劇了LPS誘導(dǎo)的A549細(xì)胞毒性，可見(jiàn)4-PBA抑制急性肺炎模型中UPR激活和自噬產(chǎn)生保護(hù)作用。UPR可以刺激NF-κB通路的激活，導(dǎo)致游離NF-κB可轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核中，其機(jī)制可能是IRE1α自磷酸化誘導(dǎo)其細(xì)胞質(zhì)區(qū)域發(fā)生構(gòu)象變化，與銜接蛋白TNF-α受體相關(guān)因子2結(jié)合，IREα-TRAF2復(fù)合物招募IκB激酶并磷酸化IκB，導(dǎo)致IκB發(fā)生降解和NF-κB核轉(zhuǎn)位[10]。

2. ABPA： 煙曲霉(aspergillus fumigatus, AF)的致敏作用與嚴(yán)重過(guò)敏性肺部炎癥有關(guān)，過(guò)敏性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA)就是過(guò)敏性真菌病中最為常見(jiàn)的一種疾病。臨床研究發(fā)現(xiàn)過(guò)敏性支氣管肺曲霉病患者的肺組織中葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白GRP78增加。Lee等[11]發(fā)現(xiàn)UPR與AF患者轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間存在聯(lián)系，使用Af暴露小鼠顯示肺中UPR相關(guān)蛋白GRP78表達(dá)大量升高，線粒體活性氧(mitochondrial reactive oxygen species, mtROS)大量產(chǎn)生，施用UPR抑制劑改善了AF誘導(dǎo)的過(guò)敏性炎癥，可見(jiàn)UPR在AF誘導(dǎo)的過(guò)敏性肺部炎癥中被激活，敲除磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K-δ)也能夠抑制UPR的激活，并且減少mtROS的產(chǎn)生和氣道的高反應(yīng)性，在原代培養(yǎng)的氣管上皮細(xì)胞中，也可以通過(guò)阻斷PI3K-δ抑制AF誘導(dǎo)的UPR反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)表明PI3K-δ通過(guò)UPR調(diào)節(jié)AF誘導(dǎo)的過(guò)敏性支氣管肺曲霉病，可見(jiàn)UPR是ABPA產(chǎn)生的一個(gè)關(guān)鍵步驟。

三、UPR與肺纖維化

肺纖維化是以炎癥損傷、組織結(jié)構(gòu)破壞為特征的一大類肺疾病，是由正常組織修復(fù)過(guò)度導(dǎo)致了成纖維細(xì)胞大量增生，細(xì)胞外基質(zhì)異常堆積造成的。細(xì)胞激活UPR信號(hào)通路以維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，但是UPR同時(shí)也是一把雙刃劍，短時(shí)間UPR雖然有利于維持細(xì)胞蛋白平衡，當(dāng)UPR時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或刺激太強(qiáng)后，能夠?qū)е路尾考?xì)胞功能受損甚至凋亡。

1. IPF： 常見(jiàn)的以肺纖維化病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)形式的疾病類型為特發(fā)性肺纖維化(idiopathic fibrosis of the lung, IPF)，是一種能導(dǎo)致肺功能進(jìn)行性喪失的嚴(yán)重的間質(zhì)性肺疾病，目前病因不明。肺實(shí)質(zhì)中有許多細(xì)胞包括肺泡上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等都在IPF發(fā)展的過(guò)程通過(guò)UPR產(chǎn)生影響。肺泡內(nèi)的細(xì)胞主要分為Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞(alveolar epithelial cellsⅠ, AECⅠ)和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞(alveolar epithelial cellsⅡ, AECⅡ)，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞是維持肺泡完整性所需的祖細(xì)胞群，AECⅡ功能喪失和凋亡被認(rèn)為是IPF初始階段和發(fā)展的重要過(guò)程[12]。KORFEI等[13]從IPF、COPD和正常器官供體三組患者外周移植肺組織取樣分析，通過(guò)蛋白檢測(cè)發(fā)現(xiàn)IPF中的AECⅡ能夠產(chǎn)生大量的ATF-6、ATF-4和CHOP等UPR相關(guān)蛋白，但在COPD和正常器官供體中不存在，可見(jiàn)在IPF患者中UPR激活可以導(dǎo)致處于纖維化部位內(nèi)面的肺泡II型上皮細(xì)胞自我凋亡并被纖維組織取代。Kropski等[14]通過(guò)表達(dá)突變表型活性蛋白C或者衣霉素誘導(dǎo)UPR激活，使得博來(lái)霉素誘導(dǎo)的IPF小鼠模型中AEC死亡和肺纖維化增強(qiáng)，可見(jiàn)UPR激活可能會(huì)使AEC脆弱性增高，導(dǎo)致肺部損傷增強(qiáng)和IPF發(fā)生。UPR雖然不能直接促進(jìn)IPF的發(fā)生，但是可以提高患者IPF發(fā)病的概率。Lawson等[15]通過(guò)在小鼠的AECⅡ表面活性蛋白C上過(guò)表達(dá)L188Q，6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)UPR通路被激活，雖然并沒(méi)有導(dǎo)致肺部纖維化的發(fā)生，但這些小鼠被博萊霉素刺激后，表現(xiàn)出更強(qiáng)的肺纖維化能力和細(xì)胞凋亡能力，證明UPR通路的激活并不足以激活肺部纖維化，但是對(duì)于IPF的發(fā)生具有重要作用。在許多IPF患者中，人們發(fā)現(xiàn)皰疹病毒與IPF的發(fā)生密切相關(guān)。皰疹病毒經(jīng)常在IPF肺中發(fā)現(xiàn)并且可以誘導(dǎo)UPR。Lawson等[16]在23例IPF患者的AEC中發(fā)現(xiàn)皰疹病毒蛋白表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)孢疹病毒蛋白和UPR標(biāo)記共定位，皰疹病毒感染也可以直接促進(jìn)UPR激活，使得患者存在免疫功能下降誘導(dǎo)惡性肺纖維化和IPF發(fā)生。

2. CF： 囊性肺纖維化(cystic fibrosis, CF)患者的氣道表現(xiàn)出持續(xù)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，肺泡巨噬細(xì)胞(alveolar macrophage, AMs)在CF患者的的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，部分AMs細(xì)胞可以分泌大量炎性介質(zhì)如誘導(dǎo)TNF-α和IL-6的產(chǎn)生。UPR中XBP1被IRE1通路信使RNA剪接后影響外周巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥作用。Lubamba等[17]發(fā)現(xiàn)CF患者AMs中UPR通路激活XBP1表達(dá)大量增加，同時(shí)發(fā)現(xiàn)LPS與UPR通路中轉(zhuǎn)錄因子X(jué)BP-1的水平升高相聯(lián)系，在培養(yǎng)的dTHP-1細(xì)胞中敲除XBP-1降低了CF患者的炎癥反應(yīng)，可見(jiàn)CF患者中的炎癥因子可以由UPR中的XBP-1表達(dá)調(diào)控，CF患者中AMs通過(guò)上調(diào)XBP-1介導(dǎo)的細(xì)胞因子促進(jìn)對(duì)CF患者氣道的炎癥的發(fā)生。

四、UPR與慢性阻塞性肺氣腫

雖然UPR導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的功能目前尚不明確，但是研究發(fā)現(xiàn)在COPD患者的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了UPR通路激活的現(xiàn)象[18]。COPD常與吸煙相關(guān)，吸煙暴露會(huì)損害蛋白酶體本身，導(dǎo)致大量不溶解蛋白在氣道上皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中大量積聚，引起細(xì)胞產(chǎn)生UPR。

1. 慢性支氣管炎癥： 慢性支氣管炎患者粘液細(xì)胞增多，常常分泌大量粘液。氣道杯狀細(xì)胞的IRE1β對(duì)于粘液細(xì)胞表型和分泌粘液素5AC(mucin5AC，MUC5AC)和粘液素5B(mucin5B，MUC5B)具有重要作用。研究表明低氧刺激可以激活分子伴侶GRP78的解離，激活UPR修復(fù)細(xì)胞的蛋白酶和自噬功能。Min等[19]發(fā)現(xiàn)磷酸化的eIF2α和chop蛋白在COPD患者的肺組織中表達(dá)升高，然而IRE1和ATF6通路則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的變化，磷酸化的eIF2α和chop蛋白改變對(duì)于氣道的阻塞具有直接關(guān)系。然而并不是每一個(gè)COPD患者都會(huì)出現(xiàn)UPR通路的激活，Tran等?[20]在COPD患者檢查中并未發(fā)現(xiàn)UPR通路信號(hào)分子GRP78、XBP1、CHOP等蛋白表達(dá)升高，意味著僅在一部分COPD人群中，UPR通路被激活。囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)是氯通道和上皮功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，氣道中CFTR功能的喪失會(huì)導(dǎo)致粘液增厚，減少粘膜纖毛清除，慢性感染和呼吸衰竭。UPR在轉(zhuǎn)錄、翻譯和成熟水平能夠降低CFTR表達(dá)，UPR引發(fā)ATF6與CFTR的最小啟動(dòng)子的結(jié)合導(dǎo)致CFTR轉(zhuǎn)錄被抑制，并對(duì)對(duì)組蛋白脫乙酰化和啟動(dòng)子甲基化，降低CFTR的表達(dá)[21]。

2. Nrf2： 抗氧化核因子E2相關(guān)因子2(antioxidant nuclear factor-E2-related factor 2, Nrf2)：Nrf2缺乏和UPR激活常常存在于嚴(yán)重的COPD中，NrF2與UPR互相拮抗。研究報(bào)道PC12細(xì)胞UPR激活時(shí)上調(diào)Nrf2介導(dǎo)的血紅素加氧酶(haem oxygenase, HO)和谷氨酸-半胱氨酸連接酶催化亞基(glutamate cysteine ligase catalytic subunit, GCLC)表達(dá)增加，HO和GCLC又會(huì)導(dǎo)致COPD的病情加重[22]。Nrf2與UPR在COPD患者中的作用相互影響，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抑制Nrf2信號(hào)通路能夠明顯減弱COPD患者和暴露在吸煙環(huán)境中的小鼠UPR激活，并且提高了機(jī)體對(duì)于低氧的抵抗[23]。雖然Nrf2能夠提高UPR的表達(dá)，但是Anna等[24]采集COPD患者和非COPD患者的外周血單核細(xì)胞，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Nrf2的表達(dá)量在COPD患者中大量升高，UPR通路未有明顯變化，這可能與COPD患者的病情程度有關(guān)。

五、UPR與哮喘

支氣管哮喘是一種伴有氣道反應(yīng)性升高的慢性炎癥，長(zhǎng)期的炎癥、低氧等因素的刺激容易導(dǎo)致UPR的激活，并與氣道炎癥反應(yīng)互相協(xié)同[25]。氣道上皮細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度、透明質(zhì)酸、粘蛋白分泌等因素都受到UPR的調(diào)節(jié)作用。

1. 哮喘： 目前認(rèn)為在支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制中，UPR與氣道上皮細(xì)胞的透明質(zhì)酸與黏蛋白的異常分泌、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)、炎癥細(xì)胞趨化等環(huán)節(jié)都密切相關(guān)。Kim等[26]通過(guò)對(duì)哮喘患者的外周血單核細(xì)胞和支氣管肺泡灌洗液檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)UPR標(biāo)識(shí)蛋白GRP78表達(dá)顯著升高，UPR通路很可能通過(guò)激活NF-κB導(dǎo)致哮喘的發(fā)生。UPR除了直接影響肺泡細(xì)胞，還能夠刺激免疫細(xì)胞的活性。Zhang等[27]研究發(fā)現(xiàn)，用姜黃色素處理的T細(xì)胞可誘發(fā)UPR中PERK和IRE1通路激活，引起CD4+淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞中刺激轉(zhuǎn)錄因子X(jué)BP-1和CHOP上調(diào)，最終引起T細(xì)胞的凋亡。在哮喘患者的氣管上皮細(xì)胞中，輔助性T細(xì)胞2型(Helper T cells2，Th2)可以分泌IL-4和IL-13導(dǎo)致ATF6上調(diào)，而ATF6則提升了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣泵活力與SERCA2b基因表達(dá)，最終影響氣管平滑肌細(xì)胞的增殖與重塑，刺激哮喘癥狀加重[28]。

2. ORMDL3： 血清類黏蛋白1樣蛋白質(zhì)3(serum mucin 1 like protein 3, ORMDL3)ORMDL3在哮喘的發(fā)病機(jī)制中屬于關(guān)鍵基因，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度和UPR的激活。Moffatte等[29]證明ORMDL3基因影響UPR并導(dǎo)致哮喘發(fā)生，ORMDL3基因通過(guò)調(diào)控肌漿中鈣離子通道導(dǎo)致磷酸化eIF2α減少，而鈣離子ATP泵的減弱又能夠引起氣道的重塑和高反應(yīng)性，這是哮喘發(fā)病機(jī)制的標(biāo)志之一。Cantero等[30]發(fā)現(xiàn)ORMDL3表達(dá)增加UPR反應(yīng)，UPR的效應(yīng)基因及相關(guān)信號(hào)通路均明顯上調(diào)，如使用敲除ORMDL3基因后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣內(nèi)流的離子減少，UPR作用也相應(yīng)減弱。由于哮喘患者中ORMDL3基因的表達(dá)增高，其機(jī)制很可能是通過(guò)調(diào)劑UPR通路影響鈣離子濃度造成的。

綜上所述，UPR是細(xì)胞對(duì)于自身蛋白控制的一種途徑，能夠針對(duì)外界刺激產(chǎn)生的差錯(cuò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，并影響體內(nèi)細(xì)胞自噬和凋亡途徑。UPR影響肺部疾病的范圍十分廣泛，不僅僅與上述幾種肺部疾病有關(guān)，臨床發(fā)現(xiàn)UPR還影響肺部急性損傷、肺缺血再灌注損傷等疾病。然而目前UPR對(duì)于肺部疾病的發(fā)病機(jī)制并沒(méi)有完全查明，仍然需要大量的研究。了解UPR與肺疾病發(fā)病機(jī)制的聯(lián)系，有助于為未來(lái)的肺部疾病的診斷治療治療提供新思路。