崔國(guó)峰 武軍龍 魏戎 樊立宏 王坤正

基因調(diào)節(jié)研究通常集中于翻譯轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)，研究表明，在癌癥［1］和病毒感染［2］等病理過程中也出現(xiàn)翻譯調(diào)控或翻譯機(jī)制成分的相應(yīng)改變，可通過microRNAs（miRNAs）整個(gè)細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制抑制或改變翻譯過程中的某些信使RNAs（mRNAs）［3］。不同家族的病毒能通過改變真核翻譯起始因子4F（eukaryotic translation initiation factor 4F，eIF4F）翻譯起始復(fù)合體，從而調(diào)節(jié)帽-依賴性翻譯過程，通過起始作用機(jī)制進(jìn)行有效翻譯。大多情況下，病毒與蛋白質(zhì)復(fù)合體中的一種或多種成分相互作用，真核翻譯起始因子4E（eukaryotic translation initiation factor 4E，eIF4E）［4］為其中的主要靶點(diǎn)，因此，針對(duì)eIF4E的靶向治療有望對(duì)以病毒感染為主的惡性腫瘤治療提供新思路。

1 翻譯機(jī)制

在翻譯過程中，多種蛋白質(zhì)作為翻譯因子參與蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換通常分為三個(gè)階段：起始、延伸和終止［5］。在真核細(xì)胞中，起始階段受調(diào)節(jié)最多，主要通過兩種方式：⑴傳統(tǒng)的帽-依賴機(jī)制；⑵內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)（internal ribosome entry site，IRES）的非帽-依賴機(jī)制。

1.1 帽-依賴翻譯起始

大多細(xì)胞的5'-末端以帽狀結(jié)構(gòu)，即5'-cap，m7GpppN（其中m表示甲基，N表示核苷酸）為特征，mRNA的3'-末端包含多聚腺苷酸序列（polyadenylated tract，poly-A），使其結(jié)合poly-A-結(jié)合蛋白（the poly-A-binding protein，PABP）。在帽-結(jié)構(gòu)機(jī)制過程中，mRNAs首先與蛋白質(zhì)復(fù)合體eIF4F結(jié)合，然后依次結(jié)合eIF4E、真核翻譯起始因子4A（eukaryotic translation initiation factor 4A，eIF4A）和真核翻譯起始因子4G（eukaryotic translation initiation factor 4G，eIF4G）［6］。43S核糖體是參與起始階段的另一種復(fù)合體，由40S核糖體小亞基、真核翻譯起始因子3（eukaryotic translation initiation factor 3，eIF3）和三元復(fù)合體組成。其中，三元復(fù)合體包括真核翻譯起始因子2（eukaryotic translation initiation factor 2，eIF2）、三磷酸鳥苷（guanosine triphosphate，GTP）以及蛋氨酸-tRNA-起始因子（methionine-tRNA-initiator，Met-tRNAi）。通過eIF3和eIF4G相互作用，促進(jìn)eIF4F復(fù)合體與43S復(fù)合體結(jié)合［6］。40S核糖體亞基運(yùn)送eIF2-GTP-Met-tRNAi復(fù)合體至起始密碼子，40S和60S核糖體亞基結(jié)合形成80S核糖體［7］，釋放二磷酸鳥苷（guanosine diphosphate，GDP）與eIF2，GDP結(jié)合eIF2形成GTP，使真核翻譯起始因子2B（eukaryotic translation initiation factor 2B，eIF2B）結(jié)合新的起始位點(diǎn)［6］。

1.2 非帽-依賴翻譯起始

當(dāng)帽-依賴翻譯機(jī)制受限時(shí)，存在非帽-依賴翻譯機(jī)制將改變起始過程［7］，因?yàn)?'-非翻譯區(qū)（the 5'untrans-lated region，5'UTR，又稱IRES）復(fù)合體的第二結(jié)構(gòu)對(duì)mRNA翻譯有重要作用。目前已知IRES并非病毒mRNA獨(dú)有，研究發(fā)現(xiàn)，包含IRES的細(xì)胞mRNA編碼蛋白質(zhì)也參與應(yīng)激情況下［8］和細(xì)胞周期過程中［9］的細(xì)胞修復(fù)。在這種起始形式下，一些標(biāo)準(zhǔn)的起始因子存在或不存在mRNA和IRES都可進(jìn)行翻譯［10］，或者利用細(xì)胞蛋白如IRES反式作用因子（IRES trans-acting factors，ITAFs）作為輔助因子促進(jìn)翻譯［11］。

除mRNAs外，也可通過內(nèi)在的核糖體進(jìn)入位點(diǎn)進(jìn)行翻譯。大部分真核生物mRNAs基于帽-依賴方式進(jìn)行翻譯［12］，盡管eIF4E是帽-依賴翻譯的必要組成部分，但仍需與各種mRNAs相互作用，即eIF4E選擇性與mR-NAs亞基結(jié)合才能促進(jìn)翻譯進(jìn)行，稱之為“eIF4E敏感性”［13］。這些mRNAs大多包括增殖相關(guān)的密碼子和存活促進(jìn)蛋白，例如細(xì)胞周期蛋白D1和D3、c-Myc、小鼠雙微基因2（mouse double minute 2，MDM2）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、生存蛋白和B細(xì)胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）等［14］。近期研究表明，eIF4E除具有公認(rèn)的5'-帽結(jié)合蛋白功能外，還能間接激活eIF4A解螺旋酶活性［15］以及哺乳動(dòng)物mRNA 5'-UTRs的其他結(jié)構(gòu)域，包括5'-末端寡嘧啶（5'-terminal oligopyrimidine，5'-TOP）序列和類似TOP的mRNAs，即在mRNA的5'-末端遠(yuǎn)端含有富含嘧啶的序列［16-17］。在其他研究中亦有同樣結(jié)論［18-19］。但eIF4E選擇性上調(diào)TOP mRNAs的翻譯機(jī)制尚未明了。

2 eIF4E的翻譯調(diào)控機(jī)制

多種細(xì)胞蛋白參與翻譯過程，在這個(gè)過程中，盡管這些蛋白都起重要作用，但其中一個(gè)主要的調(diào)節(jié)位點(diǎn)是通過eIF4E作用形成eIF4F復(fù)合體。

2.1 通過絲氨酸209磷酸化、活化蛋白激酶相互作用激酶1（MAPK-interacting kinases 1，Mnk 1）和Mnk2促進(jìn)eIF4E磷酸化

Mnk1和Mnk2與eIF4F復(fù)合體結(jié)合后，通過與eIF4G相互作用，可使eIF4E磷酸化。在哺乳動(dòng)物，生長(zhǎng)因子、營(yíng)養(yǎng)素或血漿導(dǎo)致的翻譯增強(qiáng)與eIF4E磷酸化增加有關(guān)。相反，在心臟休克、營(yíng)養(yǎng)素缺乏或一些病毒感染的情況下，eIF4E磷酸化減少與帽-依賴翻譯受抑制有關(guān)［20］。

2.2 通過eIF4E結(jié)合蛋白（eIF4E-binding proteins，4EBPs）抑制eIF4F復(fù)合體形成

4EBPs的作用機(jī)制是通過與eIF4E相互作用，抑制eIF4E和eIF4G結(jié)合，從而抑制eIF4F復(fù)合體形成。有三種類型的4EBP蛋白，分別為4EBP-1、4EBP-2和4EBP-3，這些蛋白之間作用的差異仍未知。在哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）激酶的作用下，磷酸化的4EBP-1不能結(jié)合eIF4E，從而促進(jìn)eIF4F復(fù)合體形成。相反，去磷酸化的4EBP-1結(jié)合eIF4E，可抑制eIF4E與eIF4G相互作用，從而無法形成eIF4F復(fù)合體［21］。mTOR有兩種獨(dú)立的復(fù)合體形式：mTOR復(fù)合體1（mTORC1）和mTOR復(fù)合體2（mTORC 2）［22-23］。兩種形式的mTOR復(fù)合體含有相同的蛋白質(zhì)亞基：哺乳動(dòng)物酵母同源致命因子sec13蛋白8（mammalian lethal with sec13 protein 8，LST8）/G蛋白β樣蛋白（G-protein beta subunitlike，GβL）［24］。mTORC1包含Raptor亞基，作用相當(dāng)于一個(gè)能與mTORC1底物結(jié)合的結(jié)合體，例如4EBPs、S6激酶、富含脯氨酸的40 kDa Akt作用底物（prolinerich Akt substrate of 40 kDa，PRAS40）和Deptor［22］。mTORC2包含Rictor亞基、應(yīng)激激活蛋白激酶相互作用蛋白（stress activated protein-kinaseinteractingprotein，Sin1）和Protor［22］。

2.3 第三種翻譯調(diào)控機(jī)制與eIF4E含量有關(guān)

eIF4E是含量最多的起始因子，因此，eIF4E是eIF4F復(fù)合體形成過程中的限制因子。研究表明，eIF4E過度表達(dá)可導(dǎo)致人類上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，促進(jìn)轉(zhuǎn)基因小鼠腫瘤形成［25］。研究表明，eIF4E在人類腫瘤中呈高表達(dá)，試圖通過調(diào)節(jié)eIF4E因子找到治療腫瘤的方法［26］。臨床上應(yīng)用雷帕霉素作為腫瘤治療藥物，研究表明，雷帕霉素可抑制mTOR激酶，使4EBPs去磷酸化后結(jié)合eIF4E［21］。Chang等［27］研發(fā)出一種重組腺病毒相關(guān)病毒，通過氣溶膠形式給小鼠注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種病毒可表達(dá)4EBP-1，阻礙eIF4E的致癌作用，抑制癌細(xì)胞增殖［27］。

3 eIF4E在病毒感染過程中的調(diào)控作用

eIF4E被認(rèn)為是一種致癌基因，在人類癌癥中，eIF4E增長(zhǎng)的數(shù)量約高2.5倍［28］。最近一些研究表明，鼠eIF4ES209A突變體同樣對(duì)多瘤病毒中間-T型乳腺腫瘤有抵抗作用［29］。eIF4E的可獲得性和磷酸化可促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移［30-31］。mRNAs亞基的翻譯，編碼多種轉(zhuǎn)移前蛋白，例如基質(zhì)金屬蛋白酶-3（matrix metalloproteinase-3，MMP-3）和MMP-9，可減少鼠eIF4ES209A突變體生成，MMPs分離細(xì)胞外基質(zhì)成分，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移和侵襲［32］。病毒性調(diào)節(jié)作用于起始因子將更有利于促進(jìn)病毒蛋白質(zhì)合成、潛伏期病毒再活化、刺激細(xì)胞增殖，而這些必要的條件有助于病毒復(fù)制周期的完成。

3.1 通過磷酸化絲氨酸209調(diào)節(jié)eIF4E促進(jìn)病毒蛋白質(zhì)編碼

在腺病毒感染過程中，通過eIF4E進(jìn)行病毒性翻譯調(diào)節(jié)，這些病毒利用細(xì)胞mRNAs抑制帽-依賴翻譯并在感染的晚期通過eIF4E去磷酸化作用機(jī)制有效促進(jìn)病毒mRNAs翻譯。深入研究發(fā)現(xiàn)，這種病毒的基因組編碼一種蛋白質(zhì)與eIF4G結(jié)合，從而阻止eIF4G與激酶Mnk1結(jié)合。因此，eIF4E因子在沒有磷酸化的情況下，可抑制細(xì)胞蛋白質(zhì)合成。此外，當(dāng)病毒包含的前導(dǎo)序列位于5'-UTR時(shí)（所有病毒mRNAs晚期的特征），腺病毒的mRNAs將進(jìn)行有效翻譯。研究發(fā)現(xiàn)，在被流感病毒感染的細(xì)胞中，細(xì)胞轉(zhuǎn)錄減少，另外，除eIF4E去磷酸化外，細(xì)胞mRNAs亦進(jìn)行有選擇性降解［33］。結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞蛋白質(zhì)合成受抑制。就病毒mRNAs翻譯而言，在結(jié)構(gòu)上非常類似細(xì)胞mRNAs，其必要的過程是參與eIF4A和eIF4G與病毒聚合酶PB2亞基的結(jié)合［34］。

3.2 通過降解4EBP促進(jìn)病毒復(fù)制

病毒能通過4EBPs調(diào)控eIF4E。在皰疹性口腔炎病毒（the vesicular stomatitis virus，VSV）感染過程中，觀察到eIF4E和4EBP-1去磷酸化與抑制細(xì)胞蛋白質(zhì)合成有關(guān)［35］。病毒通過4EBP-1正向調(diào)節(jié)eIF4F復(fù)合體形成。研究發(fā)現(xiàn)，在單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）感染過程中，病毒基因產(chǎn)物感染性細(xì)胞多肽O（infected cell polypetide O，ICPO）通過蛋白酶體降解4EBP-1，避免其與eIF4E相互作用。此外，eIF4E因子在感染細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行磷酸化。由于Mnk1激酶失活可導(dǎo)致翻譯和病毒復(fù)制減少，所以，這種磷酸化有利于病毒復(fù)制。由此表明，Mnk1的eIF4E磷酸化在病毒復(fù)制過程中起重要作用。在HSV感染過程中，與細(xì)胞蛋白質(zhì)合成相比，eIF4F復(fù)合體的形成更有助于病毒蛋白質(zhì)合成。這種病毒mRNAs被優(yōu)先翻譯的機(jī)制尚未完全清楚。但在HSV感染的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞mRNAs顯著減少，為有效進(jìn)行病毒蛋白質(zhì)合成提供了可能，與細(xì)胞mRNAs相比，病毒mRNA的數(shù)量相對(duì)增多［36］。相反，在神經(jīng)元細(xì)胞中，潛伏期的病毒通過干擾mTOR-4EBP-eIF4E通路，抑制eIF4F形成，表明，病毒基因表達(dá)過程中的起始信號(hào)可直接參與潛伏期HSV病毒的復(fù)活［37］。首次發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)控翻譯通路能在病毒潛伏期和病毒復(fù)活之間轉(zhuǎn)換，在不同階段的病毒復(fù)制周期中，在同一個(gè)通路中存在不同的影響。丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）能刺激eIF4F形成。這種病毒編碼具有激酶功能的非結(jié)構(gòu)蛋白5A，靶向磷酸化4EBP-1，刺激帽-依賴翻譯［38］，從而激活eIF4E的致癌活性，促進(jìn)細(xì)胞增殖并導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)生。HCV RNA的IRES與rRNA 18S之間的基礎(chǔ)配對(duì)在與40S核糖體小亞基結(jié)合過程中起重要作用［39］。類似的情況在腺病毒mRNAs中亦出現(xiàn)。

3.3 通過改變eIF4E表達(dá)的數(shù)量改變病毒產(chǎn)生的數(shù)量

腸病毒71（Enterovirus 71，EV71）通過誘導(dǎo)miRNA（miR-141）合成減少eIF4E表達(dá)，促進(jìn)帽-依賴翻譯［40］。避免激活miR-141的活性以及維持eIF4E水平相對(duì)穩(wěn)定，病毒產(chǎn)生的數(shù)量將減少［41］，表明eIF4E的消耗在合成病毒蛋白質(zhì)以形成新病毒的過程中起重要作用，eIF4E可能干擾病毒的復(fù)制周期。提示EV71可能通過該機(jī)制阻礙eIF4E表達(dá)。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）對(duì)eIF4E的作用類似于EV71，其參與病毒復(fù)制周期但作用過程不同于翻譯調(diào)控。研究證實(shí)，eIF4E參與病毒聚合酶和HBV基因組5'-莖環(huán)結(jié)構(gòu)復(fù)合體的形成［42］，且eIF4E是被引入的病毒顆粒。eIF4E在病毒形態(tài)發(fā)生或逆轉(zhuǎn)錄過程中起重要作用［43］。

EB病毒和EV71不同，其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系［44-45］，能誘導(dǎo)eIF4E過表達(dá)［46］。該病毒的復(fù)制機(jī)制亦與其他病毒不同，其潛伏感染膜蛋白1（latent membrane protein 1，LMP1）為病毒癌基因。LMP1通過c-Myc可顯著增加eIF4E表達(dá)，并促進(jìn)細(xì)胞增殖，從而導(dǎo)致鼻咽癌的發(fā)生和發(fā)展［46］。與觀察到的eIF4E在癌癥發(fā)生發(fā)展過程中所起的作用一致，其作用機(jī)制可能通過病毒促進(jìn)細(xì)胞增殖及病毒擴(kuò)散。

3.4 通過病毒蛋白代替eIF4E的功能

一些病毒通過代替eIF4E的功能促進(jìn)其蛋白質(zhì)合成。如阿根廷出血熱病毒（the Junin virus）通過病毒N蛋白代替eIF4F復(fù)合體中的eIF4E［47］。此外，HIV-1感染促進(jìn)DEAD-盒解旋酶與eIF4G以及多聚腺苷酸結(jié)合蛋白［poly（A）-binding protein，PABP］結(jié)合，從而取代eIF4E，致使病毒基因有效地進(jìn)行翻譯［48］。漢坦病毒（han-tavirus）的病毒蛋白核衣殼蛋白N（nucleocapsid N）不僅能取代eIF4E的功能，而且能取代eIF4F復(fù)合體的功能［49］，通過這些病毒蛋白的多功能作用，其有足夠的病毒蛋白形成新的病毒。

3.5 通過eIF4E與病毒蛋白的結(jié)合調(diào)控eIF4E

在病毒感染期間，eIF4E通過與病毒編碼的不同蛋白質(zhì)之間的相互作用，可有秩序地調(diào)節(jié)eIF4E。淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（the lymphocytic choriomeningitisvirus）編碼的Z蛋白具有與eIF4E結(jié)合的特性，可通過減少eIF4E與帽-結(jié)構(gòu)結(jié)合阻斷eIF4E的功能。eIF4E與Z蛋白的結(jié)合通過RING基因序列作用，與eIF4G和4EBP的不同結(jié)合區(qū)域結(jié)合［50］。沙皮病毒（sapovirus）編碼一種病毒蛋白，稱為VPg，該病毒蛋白結(jié)合eIF4E作為翻譯因子促進(jìn)其功能發(fā)揮。病毒蛋白與病毒基因和eIF4E的結(jié)合有利于病毒蛋白的合成［51］。

4 結(jié)論

eIF4E是一些病毒的共同作用靶點(diǎn)，可通過調(diào)節(jié)eIF4E完成病毒的復(fù)制周期。eIF4E及其細(xì)胞調(diào)節(jié)蛋白在病毒感染過程中起重要的調(diào)節(jié)作用，并參與已感染細(xì)胞的增殖和潛伏期病毒復(fù)活。病毒利用eIF4E及其調(diào)控蛋白進(jìn)行擴(kuò)散，eIF4E的靶向治療有望為以病毒感染為主的惡性腫瘤治療提供新思路。

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