王艷霞 蔣社偉 張勝 趙冰冰

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，我國(guó)每年新發(fā)病例約10萬(wàn)例。子宮切除及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)需放療的患者，調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)有助于減少腸管及其他危及器官的受照射劑量。由于髂骨所含骨髓量約占全身骨髓量的22%，骨髓抑制成為盆腔放療的主要并發(fā)癥之一，保護(hù)骨髓（bonemarrow sparing，BMS）功能是實(shí)施精確放療的重要任務(wù)［1］。然而，在設(shè)計(jì)宮頸癌術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療（intensitymodulated radiotherapy，IMRT）計(jì)劃時(shí)均未對(duì)骨髓進(jìn)行單獨(dú)限量［2］。本研究對(duì)13例宮頸癌術(shù)后患者分別設(shè)計(jì)非限定骨髓劑量的IMRT和限定骨髓劑量的IMRT（bonemarrow sparing intensity mod-ulated radiotherapy，BMS-IMRT）治療計(jì)劃，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年3月至2016年11月在焦作煤業(yè)（集團(tuán)）有限責(zé)任公司中央醫(yī)院放療科接受術(shù)后輔助放療的宮頸癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴有復(fù)發(fā)高危因素者（如宮旁受侵、深肌層浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者）；⑵ECOG評(píng)分≤2分；⑶術(shù)后未行化療等其他治療，且無(wú)放療禁忌證者；⑷腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陰性；⑸手術(shù)方式均為廣泛子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者均排除。共13例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟臨床分期Ⅰ期5例、Ⅱ期8例；鱗癌11例，腺癌2例；中位年齡52.5歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署放療知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 模擬定位使用真空負(fù)壓墊為患者制作固定模具，患者取仰臥位，雙手上舉抱肘置于前額，確保患者體位一致性，并標(biāo)記患者信息。飛利浦64排容積CT增強(qiáng)掃描模擬定位，掃描范圍上界至膈頂，下界至坐骨結(jié)節(jié)下緣下5 cm，掃描條件120 Kv，30 mA，層厚3 mm。CT掃描前憋尿，行碘過(guò)敏試驗(yàn)，造影劑用碘海醇100 mL（根據(jù)患者體重決定實(shí)際用量），高壓注射器設(shè)置流速為3mL/s。在激光定位系統(tǒng)下，采用三點(diǎn)定位法在距離腫瘤較近且呼吸動(dòng)度較小的部位標(biāo)記Mark點(diǎn)，連接高壓注射器，確定掃描范圍，平靜呼吸下曝光。掃描的序列圖像通過(guò)DICOM3.0傳至Monaco 5.11治療計(jì)劃系統(tǒng)。

1.2.2 靶區(qū)勾畫(huà)在Focal工作站勾畫(huà)靶區(qū)并由兩名副主任醫(yī)師審核確認(rèn)。靶體積及危及器官的界定：根據(jù)ICRU62號(hào)報(bào)告，宮頸癌術(shù)后盆腔臨床靶區(qū)體積（clinical target volume，CTV）包括宮頸下2 mm（陰道上1/3）及殘端、宮旁軟組織和盆腔淋巴引流區(qū)域，范圍為上界達(dá)第4～5腰椎間、下界達(dá)閉孔下緣水平。在CTV的基礎(chǔ)上從三維方向均勻外放1 cm生成計(jì)劃靶體積（planning target volum，PTV）。同時(shí)勾畫(huà)危及器官（organ at risk，OAR）：直腸、膀胱、小腸、股骨頭、骨髓（包括腰髂骨、骶骨、恥骨、坐骨），因雙側(cè)股骨頭常規(guī)計(jì)劃也進(jìn)行劑量限制，不參與骨盆骨髓劑量評(píng)估。

1.2.3 計(jì)劃設(shè)計(jì)物理師采用Monaco5.11計(jì)劃系統(tǒng)制作固定野動(dòng)態(tài)調(diào)強(qiáng)治療計(jì)劃（計(jì)算網(wǎng)格0.3mm），能量發(fā)送方式：dMLC，設(shè)五野；具體角度：178°、130°、45°、315°、230°，給予6MV X線照射。PTV 50 Gy/25次，2Gy/次；要求V50≥95%，V55＜1%。盆腔內(nèi)OAR劑量限制如下：馬尾最大劑量（Dmax）＜45Gy，直腸V50＜50%，膀胱V50＜50%，小腸V45＜195 cc、Dmax＜51 Gy，股骨頭V35＜50%，骨髓V10＜95%、V20＜80%，V30＜70%，V40＜50%，V10、V20、V30、V35、V40、V45、V50表示接受10、20、30、35、40、45、50 Gy照射體積占整個(gè)體積的百分比。關(guān)于骨髓限量，Mutyala等［3］建議宮頸癌術(shù)后順鉑同步放化療患者骨髓限量為V10＜95%、V20＜80%、V30＜64%，本研究均為單純放療，故盆骨脊髓限量稍放寬。同一患者照射野相同，分別設(shè)計(jì)IMRT和BSM-IMRT兩種治療計(jì)劃，BSM-IMRT治療計(jì)劃在不傷靶區(qū)的前提下骨髓劑量百分體積盡量下壓。

1.2.4 計(jì)劃評(píng)估應(yīng)用劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）和虛擬人體三維劑量分布圖評(píng)價(jià)兩種治療計(jì)劃PTV的劑量分布、均勻指數(shù)（heterogeneity index，HI）與適形指數(shù)（conformity index，CI）、子野數(shù)和機(jī)器跳數(shù)（moitor unit，MU），以及OAR和盆骨骨髓的劑量百分體積。HI值越接近1，說(shuō)明靶區(qū)劑量分布越均勻，HI值越大說(shuō)明超出處方劑量越多，PTV內(nèi)劑量分布越不均勻。CI越接近于1，劑量分布的適形度越好。

1.2.5 劑量驗(yàn)證把兩種治療計(jì)劃移植到驗(yàn)證模體上，機(jī)架角歸零，計(jì)算后導(dǎo)出通量圖。測(cè)量設(shè)備：IBA-MatriXX，固體水，驗(yàn)證軟件OmniPro-I'mRT2.0（使用3 mm/3%原則，γ分析，95%通過(guò)率為合格），醫(yī)科達(dá)precise直線加速器6 MV射線分別對(duì)兩種治療計(jì)劃實(shí)施劑量驗(yàn)證照射。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM SPSS Statistics 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）描述數(shù)據(jù)，對(duì)IMRT和BSM-IMRT兩種治療計(jì)劃的各項(xiàng)參數(shù)進(jìn)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩種治療計(jì)劃靶區(qū)劑量學(xué)指標(biāo)比較

表1 IMRT和BSM-IMRT治療計(jì)劃的靶區(qū)劑量學(xué)指標(biāo)比較（n=13，±s）

表1 IMRT和BSM-IMRT治療計(jì)劃的靶區(qū)劑量學(xué)指標(biāo)比較（n=13，±s）

指標(biāo)IMRT BSM-IMRT tP子野數(shù)144.16±2.04 144.66±0.81-0.522 0.624 MU 716.60±62.82 769.85±35.75-2.552 0.051 CI 0.86±0.04 0.83±0.05-0.307 0.771 HI（%）1.05±0.00 1.09±0.00-3.162 0.025 Dmin（cGy）4489.33±171.30 4371±163.94 1.350 0.235 Dmean（cGy）5173.60±14.69 5192.30±6.28-3.187 0.024 Dmax（cGy）5550.30±32.52 5575.10±39.60-0.954 0.384

2.2 兩種治療計(jì)劃OAR劑量學(xué)指標(biāo)比較

兩種治療計(jì)劃的直腸V40和V50、膀胱V40、小腸V45和V30、右則股骨頭V35、左側(cè)股骨頭V35比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；BSM-IMRT計(jì)劃膀胱V50高于IMRT計(jì)劃，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031）；兩種治療計(jì)劃的骨盆骨髓V10、V20、V30、V40，BSM-IMRT治療計(jì)劃明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 IMRT和BSM-IMRT治療計(jì)劃OAR劑量學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表2 IMRT和BSM-IMRT治療計(jì)劃OAR劑量學(xué)指標(biāo)比較（±s）

指標(biāo)IMRT BSM-IMRT tP直腸V40（%）84.03±12.21 83.53±15.21 0.305 0.773 V50（%）28.91±16.62 30.85±20.70-0.826 0.447膀胱V40（%）69.25±8.91 67.66±9.17 1.403 0.220 V50（%）29.66±6.26 32.08±6.00-2.961 0.031

（續(xù)表）

2.3 兩種治療計(jì)劃?rùn)M斷層面劑量分布圖

BSM-IMRT治療計(jì)劃的骨盆骨髓10 Gy、20 Gy、30Gy、40 Gy等劑量曲線與IMRT治療計(jì)劃相比均向靶區(qū)方向有不同程度內(nèi)收，見(jiàn)圖1。

圖1 IMRT和BSM-IMRT治療計(jì)劃的橫斷層面劑量分布圖

2.4 兩種治療計(jì)劃劑量驗(yàn)證通過(guò)率比較

BSM-IMRT治療計(jì)劃的絕對(duì)劑量通過(guò)率低于IMRT計(jì)劃，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.576，P=0.016））；但兩種治療計(jì)劃相對(duì)劑量通過(guò)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.372，P=0.242），見(jiàn)表3。

表3 IMRT和BSM-IMRT治療計(jì)劃的劑量驗(yàn)證通過(guò)率比較［n=13，（±s）%］

表3 IMRT和BSM-IMRT治療計(jì)劃的劑量驗(yàn)證通過(guò)率比較［n=13，（±s）%］

通過(guò)率IMRT BSM-IMRT tP絕對(duì)劑量99.750±0.176 99.466±0.150 3.576 0.016相對(duì)劑量99.150±0.622 95.150±7.337 1.372 0.242

兩種治療計(jì)劃的子野數(shù)、MU、CI、PTV的最小劑量（Dmin）、Dmax比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；BSM-IMRT治療計(jì)劃PTV的HI和平均劑量（Dmean）高于IMRT治療計(jì)劃，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

3 討論

宮頸癌盆腔放療中，膀胱、小腸及直腸等危及器官放療并發(fā)癥是影響患者生活質(zhì)量甚至預(yù)后的重要因素，受照射劑量亦是主要因素［4］。研究顯示，OAR放療并發(fā)癥的發(fā)生率隨受照劑量降低呈明顯下降趨勢(shì)。骨髓功能因受到照射而產(chǎn)生抑制，與照射劑量有關(guān)，在受照射50 Gy以上時(shí)，可出現(xiàn)完全性的骨髓增生不良［5］，對(duì)盆骨骨髓的保護(hù)有利于減少骨髓抑制反應(yīng)，降低患者骨髓抑制的發(fā)生率［6］。張麗霞等［7］研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌盆腔IMRT中，盆骨的V30和V40與血液毒性的發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性，V10大小是預(yù)測(cè)血液毒性的主要因素，當(dāng)V10＞90%時(shí)，Ⅱ級(jí)以上血液毒性的發(fā)生率顯著增加。Albuquerque等［8］研究顯示，盆骨V20＞80%時(shí)，Ⅱ級(jí)以上血液毒性的發(fā)生率將增加4.5倍。Rose等［9］認(rèn)為，盆骨骨髓V10＜95%且V20＜76%時(shí)，可明顯減少血液毒性的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，在保證PTV的V50≥95%，V55＜1%的前提下可盡量下壓骨盆骨髓的劑量百分體積。BSMIMRT治療計(jì)劃與IMRT相比，靶區(qū)各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均勻性指數(shù)HI稍高，靶區(qū)平均劑量提高0.36%，與張富利等［2］的研究結(jié)果一致。兩種治療計(jì)劃直腸、膀胱V40、小腸、股骨頭等各劑量的體積百分比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，只有膀胱V50平均增加2%，可能原因是限制骨盆骨髓致使高劑量區(qū)向膀胱后壁推移。兩種治療計(jì)劃的劑量驗(yàn)證對(duì)比，BSM-IMRT治療計(jì)劃通過(guò)率下降，主要原因可能是優(yōu)化的目標(biāo)函數(shù)增多，本研究中BSM-IMRT治療計(jì)劃平均MU數(shù)增加了53，計(jì)劃更加復(fù)雜，形成更多小野，但通過(guò)率均在95%以上，符合臨床要求。BSM-IMRT骨盆骨髓V10、V20、V30、V40分別比IMRT降低1.99%、10.30%、13.79%、26.46%。表明BSM-IMRT治療計(jì)劃在減少骨髓受照劑量百分體積的同時(shí)并未傷及治療靶區(qū)，未明顯增加其他正常組織器官的百分體積受量，與多項(xiàng)研究［10-11］結(jié)果一致。張芹等［12］對(duì)骨髓單獨(dú)限量后，靶區(qū)的適形度提高，危及器官的受照射劑量沒(méi)有顯著影響，降低了血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率，骨髓受照劑量>30 Gy時(shí)出現(xiàn)完全的增生不良，骨髓功能長(zhǎng)期不能恢復(fù)。

綜上所述，BSM-IMRT和IMRT治療計(jì)劃劑量總體差別不大，BSM-IMRT治療計(jì)劃可明顯降低骨髓受照劑量百分體積，可能有助于降低患者急性骨髓抑制的發(fā)生率，提高生活質(zhì)量，值得在臨床推廣和應(yīng)用。但由于本研究樣本量較少，缺乏更多臨床回訪，有待進(jìn)一步研究。

［1］ 李斌，安菊生，吳令英，等.子宮頸癌術(shù)后盆腔不同體外照射方法的劑量學(xué)研究［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2008，17（3）：211-215.

［2］ 張富利，陳靜，陳建平，等.宮頸癌術(shù)后盆腔調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃方法的劑量學(xué)比較研究［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2010，19（1）：37-39.

［3］ Mutyala S，Thawani N，Vainshtein JM，et a1.Dose constraint recommendations and a predictive nomogram of incidence of hematological toxicity for cervix cancer patients treated with concurrent cisplatin and IMRT［J］.Int JRadiat Oncol Biol Phys，2008，72（1）：359-360．

［4］ Huscher A，Bignardi M，Magri E，et al.Determinants of small bowel toxicity in postoperative pelvic irradiation for gynaecologicalmalignancies［J］.Anticancer Res，2009，29（11）：4821-4826.

［5］ Fajardo LF，Berthrong M，Anderson RE，et al.Radiation pathology［M］.Oxford：Oxford University，2001：379-388.

［6］ 顧科，胡群超，翟小明，等.局部晚期宮頸癌調(diào)強(qiáng)放療及骨髓限量照射計(jì)劃設(shè)計(jì)的劑量學(xué)研究［J］.華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2016，45（4）：432-436，453.

［7］ 張麗霞，胡有長(zhǎng)，施橋發(fā)，等.HIF-2α、VEGF在子宮頸鱗癌組織中的表達(dá)及其臨床意義［J］.中國(guó)組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志，2014，23（4）：313-319.

［8］ Albuquerque K，Giangreco D，Morrison C，et al.Radiation-related predictors of hematologic toxicity after concurrent chemoradiation for cervical cancer and implications for bonemarrow-sparing pelvic IMRT［J］.Int JRadiatOncol Biol Phys，2011，79（4）：1043-1047.

［9］ Rose BS，Aydogan B，Liang Y，et al.Normal tissue complication probabilitymodeling of acute hematologic toxicity in cervical cancer patients treated with chemoradiotherapy［J］.Int JRadiat Oncol Biol Phys，2011，79（3）：800-807.

［10］ Platta CS，Bayliss A，Mchaffie D，et al.A dosimetric analysis of tomotherapy based intensity modulated radiation therapy with and without bone marrow sparing in gynecologic malignancies［J］.Technol Cancer Res Treat，2013，12（1）：19-29.

［11］ 肖鋒，李云海，王洪林，等.宮頸癌術(shù)后保護(hù)骨髓的調(diào)強(qiáng)放療劑量學(xué)研究［J］.中國(guó)癌癥雜志，2013，23（3）：200-206.

［12］ 張芹，王晗.宮頸癌術(shù)后限定骨髓劑量盆腔調(diào)強(qiáng)放療的臨床研究［J］.中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志，2015，35（6）：441-444.